KR102105217B1 - 다이메틸 푸마레이트를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, 특정 약동학적 파라미터를 가지면서, 모노메틸 푸마레이트로 대사되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물, 및 대상에게 이러한 조성물을 사용하여 다발성 경화증을 비롯한 신경퇴행성 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공하되, 상기 조성물이 다이메틸 푸마레이트를 함유하면, 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 총량이 약 43중량% 내지 약 95중량%의 범위이다.

Description

다이메틸 푸마레이트를 함유하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE}
본 발명은 모노메틸 푸마레이트(MMF)로 대사되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은 중추신경계(CNS) 항체에 대한 자기면역 활성을 동반한 자기면역 질환이다. 상기 질환은, 신경 축색 돌기 주변의 미엘린 싸개의 손실(탈수초), 신경돌기의 손실, 및 신경, 희돌기교세포(oligodenrocyte) 및 신경교 세포의 궁극적인 죽음을 유도하는, CNS의 일부에서의 염증으로 특징화된다. MS 및 현재 치료에 대한 포괄적인 검토를 위해, 예를 들어 문헌[McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006]을 참고한다.
DMF는 MS의 경구 치료를 위해 연구되어 왔다. 2가지의 최근의 완료된 III 상 연구에서, 유일한 활성 성분으로서 DMF를 함유하는 BG-12는, 하루에 2회(BID) 240mg의 DMF를 투여받거나, 하루에 3회 240mg의 DMF를 투여받는 경우, 플라시보에 비해, 임상학적 및 신경 방사선학적 말단점을 상당히 개선한다. III 상 연구 둘다에서의 환자들은 120mg의 DMF를 함유하는 캡슐을 투여받았다. 이것은 환자가 하루에 4개 또는 6개의 캡슐을 섭취해야만 함을 의미하며, 이는 환자에서 부담이 되고 환자 순응도에 대한 도전이다. 치료 고수(treatment adherence)를 촉진하기 위해서, 투여 형태(예를 들어, 캡슐)의 약물 담지량을 증가시킴으로써 하루에 환자가 섭취해야만 하는 캡슐의 갯수를 줄이는 것이 바람직하다.
총량이 약 43중량% 내지 약 95중량%(예를 들어, 약 50중량% 내지 약 80중량% 또는 약 60중량% 내지 약 70중량%)인 DMF 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물은, 약 160mg의 DMF 내지 약 500mg의 DMF(예를 들어, 약 240mg 내지 약 480mg DMF)가, 예를 들어 하루에 한번(QD), 하루 2번, 또는 하루 3번 투여될 수 있는 단일 투여량에 포함될 수 있도록 하는 방식으로 제형화되었음이 발견되었다. 예를 들어, 캡슐(예를 들어, 사이즈 0)은 약 240mg의 DMF를 함유할 수 있다. 또다른 예에서, 캡슐은 약 480mg의 DMF를 함유할 수 있다.
일반적으로, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 정제 또는 미세정제)의 약물 담지량(또는 활성 성분의 중량%)이 상당히 증가되는 경우, 부형제의 중량%는, (특히, 고체 경구 투여 형태의 크기를 동일하게 유지하도록) 감소되어야만 한다. 고체 경구 투여 형태는, 부형제의 양, 예를 들어, 화합하는 믹스에서 함께하는 모든 성분들을 고정하는 작용을 하는 결합제의 양의 감소로 인하여 불안정해진다. 고체 경구 투여 형태의 크기(예를 들어, 캡슐의 크기)는 동일하게 유지하면서, DMF의 양을 증가시키고(예를 들어, 120mg으로부터 240mg), 결합제의 양을 감소시키는 것이, 고체 투여 형태의 강도 또는 일체성을 악화시키지 않는다는 점은 예상되지 않았다.
부가적으로, MMF로 대사되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물로서, 상기 조성물을 투여하면, (a) 약 1.5시간 내지 약 3.5시간의 평균 혈장 MMF T최대; (b) 약 1.03mg/L 내지 약 3.4mg/L의 평균 혈장 MMF C최대의 범위; (c) 약 4.81시간·mg/L 내지 약 11.2시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC총; (d) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.5시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC0 -12의 범위; 및 (e) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.6시간·mg/L의 평균 AUC0 -무한 범위 중 하나 이상의 약동학적 파라미터를 제공하며, 상기 조성물은 다발성 경화증을 치료, 예방 또는 개선하기 위해서 이것이 필요한 대상에게 투여될 수 있음이 발견되었다.
본원에서는, MMF로 대사되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물, 및 대상에 이러한 조성물을 사용하여 다발성 경화증을 비롯한, 신경퇴행성 질환을, 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 다이메틸 푸마레이트(DMF)이다.
또다른 실시양태는, 다발성 경화증을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료, 예방 또는 개선의 방법으로서, 상기 방법은 이것이 필요한 대상에게, MMF로 대사되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하며, 상기 조성물을 투여하는 것이 하기 약동학적 파라미터들 중 하나 이상을 제공한다: (a) 약 1.5시간 내지 약 3.5시간의 평균 혈장 MMF T최대; (b) 약 1.03mg/L 내지 약 3.4mg/L의 평균 혈장 MMF C최대의 범위; (c) 약 4.81시간·mg/L 내지 약 11.2시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC총; (d) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.5시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC0 -12의 범위; 및 (e) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.6시간·mg/L의 평균 AUC0 -무한 범위.
하나의 실시양태는, DMF 및 부형제를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물 내 DMF의 총량은 약 43중량% 내지 약 95중량%인 조성물이다.
또다른 실시양태는, 조성물을 형성하기 위해서, 약 43중량% 내지 약 95중량%의 DMF, 약 3.5중량% 내지 약 55중량%의 하나 이상의 충전제, 약 0.2중량% 내지 약 20중량%의 하나 이상의 붕해제, 약 0.1중량% 내지 약 9.0중량%의 하나 이상의 활주제, 및 약 0.1중량% 내지 약 3.0중량%의 하나 이상의 윤활제를 조합함을 포함하는 조성물의 제조 방법이다.
추가의 양태는 DMF 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물로서, 약 80%(예를 들어, 97%) 이상의 DMF의 입자 크기가 250㎛ 이하인 조성물이다.
또다른 실시양태는 DMF를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 코팅된 미세정제의 형태이다. 각각의 미코팅된 미세정제(microtablet)는, DMF의 총량이 약 43중량% 내지 약 95중량%(예를 들어, 약 50중량% 내지 약 80중량%)이다. 조성물을 투여받는 환자의 평균 혈장 MMF T최대는 약 1.5시간 내지 약 3.5시간이다.
하나의 실시양태는, DMF를 포함하는 미세정제의 형태의 조성물을 포함하는 캡슐로서, 여기서 각각의 미코팅된 미세정제내 DMF의 총량은 약 43중량% 내지 약 95중량%의 범위이고 미세정제의 인장 강도는 약 25MPa 내지 약 200MPa의 적용 압력에서 약 0.5MPa 내지 약 5MPa이다. 미세정제와 동일 성분으로 제조된 콤팩트(예를 들어, 10mm 원통형 콤팩트)(즉, 미세정제와 콤팩트의 유일한 차이는 형태이다)는, 약 100MPa의 적용 압력에서 1.5MPa 이상(예를 들어, 2.0 내지 5.0MPa)의 인장 강도를 나타낸다. 이러한 상응하는 콤팩트의 인장강도는, 42중량% 이하의 양의 DMF로 제조된 콤팩트보다 유사하거나 높은 인장 강도를 가진다.
또다른 양태는,
약 43중량% 내지 약 95중량%의 범위의 DMF,
총량이 약 3.5중량% 내지 약 55중량%의 범위인 충전제,
총량이 약 0.2중량% 내지 약 20중량%의 범위인 붕해제,
총량이 약 0.1중량% 내지 약 9.0중량%의 범위인 활주제; 및
총량이 약 0.1중량% 내지 약 3.0중량%의 범위인 윤활제
를 포함하는 미세정제로서, 상기 미세정제의 인장 강도는 약 25MPa 내지 약 200MPa의 범위의 적용 압력에서 약 0.5MPa 내지 약 5MPa의 범위이고, 상응하는 콤팩트의 인장 강도는 약 100MPa의 적용 압력에서 1.5MPa 이상(예를 들어, 2.0 내지 5.0MPa)의 범위이다.
추가의 실시양태는, DMF를 포함하는 미세정제의 제조 방법으로서, 상기 미코팅된 미세정제 내 DMF의 양이 약 43중량% 내지 약 95중량%이고 상응하는 콤팩트의 인장 강도가 약 100MPa의 적용 압력에서 2.0MPa 이상(예를 들어, 2.0 내지 5.0MPa)이다.
또다른 실시양태는, 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린)와 함께, 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 사용하는, 다발성 경화증을 비롯한 신경퇴행성 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이다.
도 1은, 상이한 적용 또는 압축 압력(MPa)에서 형성된 42중량% 및 65중량%의 DMF를 함유하는 콤팩트의 인장 강도(MPa)의 비교를 도시한다.
도 2는, 상이한 적용 또는 압축 압력(MPa)에서 형성된, 42중량%, 60중량%, 65중량%, 및 70중량%의 DMF를 함유하는 콤팩트의 인장 강도(MPa)의 비교를 도시한다.
도 3은, 상이한 적용 또는 압축 압력(MPa)에서 형성된, 65중량%, 95중량%, 및 99.5중량%의 DMF를 함유하는 콤팩트의 인장 강도(MPa)의 비교를 도시한다.
본원에 사용시, 단수형은, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상을 의미한다.
개방형 용어, 예를 들어 "동반한다", "동반하는", "함유한다" 및 "함유하는" 등은 "포함함"을 의미한다.
"치료한다"라는 용어는, 질환과 관련된 증상, 징후 또는 파라미터를 개선시키기에 효과적인 양, 방식 또는 모드로 치료제를 투여함을 지칭한다.
"예방" 또는 "개선"이라는 용어는, 당업계의 숙련자들에게 검출가능한 정도로 또는 통계학적으로 유의한 정도로, 질환을 예방 또는 질환의 진행을 예방함을 지칭한다.
"또는"이라는 용어는, 결합된 형태나 분리된 형태를 포함할 수 있다.
"플라시보"라는 용어는, 활성 성분(예를 들어, DMF)이 없는 조성물을 지칭한다. 플라시보 조성물은, 본원에서 기술된 것을 비롯한, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"콤팩트"라는 용어는, DMF 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 압축 조성물을 의미한다. DMF 및 부형제는 콤팩트 내에서 균질하게 또는 불균질하게 혼합될 수 있다.
"미세정제"라는 용어는, DMF 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것으로, 직경이 약 1mm 내지 약 3mm인 작은(마이크로) 정제의 형태의 콤팩트를 의미한다. DMF 및 부형제는 미세정제에서 균질하게 또는 불균질하게 혼합될 수 있다.
"코팅된 미세정제"라는 용어는, 하나 이상의 코팅에 의해 완전히 또는 부분적으로 코팅된 미세정제를 의미한다.
다르게 명시되지 않는 한(예를 들어, 하기 표 2에서), "중량%"라는 용어는, 미세정제를 완전히 또는 부분적으로 코팅하는 임의의 코팅 성분(예를 들어, 장 코팅을 형성하는 공중합체)의 중량을 제외한, 조성물 내 성분(예를 들어, 미세정제)의 %이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 수치 범위를 고려한다. 수치 범위는 범위의 말단점을 포함한다. 부가적으로, 범위가 제공되는 경우, 모든 본원의 하부 및 개별적인 값들은, 명백하게 명시된 바와 같이 존재한다.
그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 24개 이하의 탄소의 직쇄 및 분지쇄 둘다를 지칭한다. 알킬 기는, 직쇄 및 분지쇄 C1 -24 알킬 기, 예를 들어, C1 -10 알킬 기를 포함한다. C1 -10 알킬 기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-에틸헥실, 1,4-다이메틸펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 기술된 모든 알킬 기는 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기를 포함한다. 추가로, 각각의 알킬 기는 그의 중수소화 대응부를 포함할 수 있다.
그 자체로 본원에 사용되거나 다른 기의 일부로서 사용되는 "아릴"이라는 용어는, 고리부의 탄소수 5 내지 50의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는, C5 -15 아릴, 예를 들어, 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(3급-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2,4-다이메틸-3-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 1-나프틸, 3-아미노-나프틸, 2-메틸-3-아미노-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4,6-다이메톡시-2-나프틸, 인단일, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴, 및 아세나프틸을 포함한다. 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 기술된 모든 아릴 기들은 비치환되거나 치환된 아릴 기 둘다를 포함한다.
알킬 기 위의 선택적인 치환체는 할로겐, 하이드록실, 카복실, 아미노, 니트로, 또는 시아노로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.
아릴 기 상의 선택적인 치환체는, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.
할로겐 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 광학 이성질체를 비롯한 입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함하고 이러한 입체이성질체의 라세믹 혼합물 둘다 뿐만 아니라 당업계의 숙련자들에게 잘-알려진 방법에 따라 분리할 수도 있는 개별적인 거울상이성질체를 포함한다.
본원에서 개시된 모든 다양한 양태, 실시양태, 및 선택사항은 임의의 및 모든 변형으로 조합될 수 있다. 제공되는 조성물 및 방법은 예시적이고 주장되는 실시양태의 범주를 제한하지 않는다.
논의
하나의 실시양태에서, MMF로 대사되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 이것이 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 다발성 경화증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법으로서, 상기 조성물을 투여하면, (a) 약 1.5시간 내지 약 3.5시간의 평균 혈장 MMF T최대; (b) 약 1.03mg/L 내지 약 3.4mg/L의 평균 혈장 MMF C최대의 범위; (c) 약 4.81시간·mg/L 내지 약 11.2시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC총; (d) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.5시간·mg/L의 평균 혈장 MMF AUC0 -12의 범위; 및 (e) 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.6시간·mg/L의 평균 AUC0 -무한 범위 중 하나 이상의 약동학적 파라미터를 제공하는, 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 상기 조성물은 이것이 필요한 대상에게 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 DMF이다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure 112014084642430-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, C1 -6 알킬, 및 치환된 C1 -6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C4 -12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4 -12 사이클로알킬알킬, C7 -12 아릴알킬, 및 치환된 C7 -12 아릴알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, C5 -10 헤테로아릴, 치환된 C5 -10 헤테로아릴, C5 -10 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C5 -10 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 고리를 형성하고;
R5는 메틸, 에틸, 및 C3 -6 알킬 중에서 선택되고;
여기서 각각의 치환체 기는 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, 벤질, -C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 독립적으로 선택되되, 각각의 R11이 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
단 R5가 에틸이면; R3 및 R4는 수소, C1 -6 알킬, 및 치환된 C1 -6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 치환체 기는, 할로겐, -OH, -CN, -CF3 , -R11, -OR11 및 -NR11 2 중에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 수소 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환체 기는 -OH, 및 -COOH 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 치환체 기는 =O, C1 -4 알킬, 및 -COOR11 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 각각은 수소이고; 특정 실시양태에서, R3 및 R4 각각은 메틸이고; 특정 실시양태에서, R3 및 R4 각각은 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 수소이고; R4는 C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬 중에서 선택되고, 여기서 치환체 기는 =O, -OR11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 선택되고, 각각의 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 수소이고; R4는 C1 -4 알킬, 벤질, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 카복시프로필, 1,2,4-티아독솔릴, 메톡시, 2-메톡시카보닐, 2-옥소(1,3-옥사졸리딘일), 2-(메틸에톡시)에틸, 2-에톡시에틸, (3급-부틸옥시카보닐)메틸, (에톡시카보닐)메틸, 카복시메틸, (메틸에틸)옥시카보닐메틸, 및 에톡시 카보닐 메틸 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로사이클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리 중에서 선택된 고리를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5 헤테로사이클로알킬, C5 헤테로아릴, 및 치환된 C5 헤테로아릴 고리 중에서 선택된 고리를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6 헤테로사이클로알킬, C6 헤테로아릴, 및 치환된 C6 헤테로아릴 중에서 선택된 고리를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페라진, 1,3-옥사졸리딘일, 피롤리딘, 및 모폴린 고리 중에서 선택된 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -10 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 C3 -6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 메틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 및 3급-부틸 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 및 3급-부틸 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 C1 -6 알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소, C1 -6 알킬, 및 벤질 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 C1 -6 알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소, C1 -6 알킬, 및 벤질 중에서 선택되고; R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 선택되고; R3 및 R4 각각은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 선택되고; R3 및 R4 각각은 C1 -6 알킬이고; R5는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 수소이고; R3 및 R4 각각은 C1 -6 알킬이고; R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고; R3은 수소이고; R4는 C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬 중에서 선택되되, 여기서 치환체 기는 =O, -OR11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, R5는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 메틸이고; R3은 수소이고; R4는 C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬 중에서 선택되고, 여기서 치환체 기는 =O, -OR11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 선택되괴, 각각의 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R5는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 수소이고; R3은 수소이고; R4는 C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬 중에서 선택되되, 여기서 상기 치환체 기는 =O, -OR11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 선택되고, 각각의 R11은 수소 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -10 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 선택되고; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로사이클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리 중에서 선택된 고리를 형성하고; R5는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 메틸이고; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로사이클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리 중에서 선택된 고리를 형성하고; R5는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 수소이고; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리 중에서 선택된 고리를 형성하고; R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 선택되고; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모폴린, 피페라진, 및 N-치환된 피페라진 중에서 선택된 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 및 C1 -6 알킬 중에서 선택되고; R3 및 R4 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모폴린, 피페라진, 및 N-치환된 피페라진 중에서 선택된 고리를 형성하고; R5는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이 아니다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 수소이고, 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은, (N,N-다이에틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸[N-벤질카바모일]메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-모폴린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N-부틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N-(2-메톡시에틸)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-{2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노} 아세트산; 4-{2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부탄산; 메틸(N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일)메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N,N-다이메틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N-메톡시-N-메틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 비스-(2-메톡시에틸아미노)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N-(메톡시카보닐)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 4-(2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부탄산, 나트륨 염; 메틸 2-옥소-2-피페라진일에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-옥소-2-(2-옥소(1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4 다이오에이트; 메틸 2-(4-메틸피페라진일)-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 {N-[(프로필아미노)카보닐]카바모일}메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-(4-아세틸피페라진일)-2-옥소에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N,N-비스[2-(메틸에톡시)에틸]카바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-(4-벤질피페라진일)-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N,N-비스(2-에톡시에틸)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-{(2S)-2-[(3급-부틸)옥시카보닐]피롤리딘일}-2-옥소에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 1-{2-{(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸}(2S)피롤리딘-2-카복실산; (N-{[3급-부틸)옥시카보닐]메틸}-N-메틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸카바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 1-메틸-2-모폴린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N,N-비스(2-메톡시에틸)카바모일] 에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N,N-다이메틸카바모일)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-{2-[(2E)-3-(메톡시 카보닐)프로프-2-엔오일옥실]-N-메틸아세틸아미노} 아세트산; (N-{[(3급-부틸)옥시카보닐]메틸} 카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (2E)부트-메틸-N-{[(메틸에틸)옥시카보닐]메틸}카바모일)메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-벤질카바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-벤질카바모일} 에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸카바모일} 에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (1S)-1-메틸-2-모폴린-4-일-2-옥소 에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (1S)-1-[N,N-비스(2-메톡시에틸)카바모일]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (1R)-1-(N,N-다이에틸카바모일)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 및 임의의 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 (N,N-다이에틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸[N-벤질카바모일]메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-모폴린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N-부틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N-(2-메톡시에틸)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-{2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노} 아세트산; {2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부탄산; 메틸(N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일)메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N,N-다이메틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N-메톡시-N-메틸카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 비스-(2-메톡시에틸아미노)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [N-(메톡시카보닐)카바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-옥소-피페라진일에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-옥소-2-(2-옥소(1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; {N-[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (N-[(메톡시카보닐)에틸]카바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 2-{2-[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]아세틸아미노}프로판산; 및 임의의 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴, C4 -12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4 -12 사이클로알킬알킬, C7 -12 아릴알킬, 치환된 C7 -12 아릴알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C6 -10 헤테로아릴, 치환된 C6 -10 헤테로아릴, C4 -12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4 -12 헤테로사이클로알킬알킬, C7 -12 헤테로아릴알킬, 치환된 C7 -12 헤테로아릴알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C5 -10 헤테로아릴, 치환된 C5 -10 헤테로아릴, C5 -10 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C5 -10 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure 112014084642430-pct00002
상기 식에서,
R6은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 C3 -8 사이클로알킬, C6 -8 아릴, 치환된 C6 -8 아릴, 및 -OR10 중에서 선택되고, R10은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 치환된 C3 -10 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 및 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택되고;
R7 및 R8은 수소, C1 -6 알킬, 및 치환된 C1 -6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R9는 C1 -6 알킬 및 치환된 C1 -6 알킬 중에서 선택되고;
여기서 각각의 치환체 기는 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -N02, 벤질, -C(O)NR11 2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11, 및 -NR11 2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 치환체 기는 할로겐, -OH, -CN, -CF3 , -R11, -OR11, 및 -NR11 2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 치환체 기는 =O, C1 -4 알킬, 및 -COOR11 중에서 독립적으로 선택되고, R11은 수소 및 C1 -4 알킬 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 C1 -6 알킬이다. 화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 아이소프로필 중에서 선택된다. 화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 각각은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 치환된 C1 -6 알킬 및 -OR11 중에서 선택되고, 여기서 R11은 독립적으로 C1 -4 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 C1 -6 알킬이고, 특정 실시양태에서, R9는 C1 -3 알킬이고; 특정 실시양태에서, R9는 메틸 및 에틸 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 메틸이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 및 3급-부틸 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 및 3급-부틸 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 C1 -6 알킬이고; R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 C1 -6 알킬이고; R9는 C1 -6 알킬 및 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 -OR10이다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R10은 C1 -4 알킬, 사이클로헥실, 및 페닐 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 및 아이소프로필 중에서 선택되고; R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 아이소프로필 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 치환된 C1 -2 알킬이고, 하나 이상의 치환체 기 중 각각이 -COOH, -NHC(O)CH2NH2, 및 -NH2 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 에톡시, 메틸에톡시, 아이소프로필, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥실옥시, -CH(NH2CH2COOH, -CH2CH(NH2)COOH, -CH(NHC(O)CH2NH2)-CH2COOH, 및 -CH2CH(NHC(O)CH2NH2)-COOH 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; R7 및 R8 중 하나는 수소이고 R7 및 R8 중 다른 하나는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 아이소프로필 중에서 선택되고; R6은 C1 -3 알킬, 치환된 C1 -2 알킬 중에서 선택되되, 여기서 하나 이상의 치환체 기 각각은 -COOH, -NHC(O)CH2NH2, -NH2 , 및 -OR10 중에서 선택되고, 여기서 R10은 C1 -3 알킬과 사이클로헥실, 페닐, 및 사이클로헥실 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은, 에톡시카보닐옥시에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸(메틸에톡시카보닐옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 및 임의의 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은, 메틸(2-메틸프로판오일옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 페닐카보닐옥시에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 사이클로헥실카보닐옥시부틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-메틸-1-페닐카보닐옥시프로필(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 임의의 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물이, 에톡시카보닐옥시에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸(메틸에톡시카보닐옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸(2-메틸프로판오일옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 페닐카보닐옥시에틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 사이클로헥실카보닐옥시부틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; [(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; (사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 메틸 2-메틸-1-페닐카보닐옥시프로필(2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트; 3-({[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]메틸}옥시카보닐)(3S)-3-아미노프로판산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산; 3-({[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]메틸}옥시카보닐)(2S)-2-아미노프로판산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산; 3-({[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]메틸}옥시카보닐)(3S)-3-(2-아미노아세틸아미노)프로판산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산; 3-({[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2-엔오일옥시]메틸}옥시카보닐)(2S)-2-아미노프로판산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산; 3-{[(2E)-3-(메톡시카보닐)프로프-2엔오일옥시]에톡시카보닐옥시}(2S)-2-아미노프로판산, 클로라이드; 임의의 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법 또는 미국특허 제 8,148,414 B2 호에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.
다른 실시양태에서, DMF와 같은 규소-함유 화합물이 제공되며, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 투여시 MMF로 대사될 수도 있다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure 112014084642430-pct00003
상기 식에서,
R2는 C1 -10 알킬, C5 -15 아릴, 하이드록실, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C5 -15 아릴이고; R3, R4, 및 R5 각각은 독립적으로 C1 -10 알킬, C5 -15 아릴, 하이드록실, -O-C1 -10 알킬, -O-C5 -15 아릴, 또는
Figure 112014084642430-pct00004
(여기서, R1은 C1 -24 알킬 또는 C5 -50 아릴이고; 이들 각각은 선택적으로 치환될 수도 있다)이고;
m, n, 및 r 각각은 독립적으로 0 내지 4이되;
R3, R4, 및 R5 중 하나 이상은
Figure 112018012846453-pct00005
이다.
화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -24 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5-50 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은 R1이 선택적으로 치환된 C5 -10 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R2가 C1 -10 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 C5-15 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 C5 -10 아릴인 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure 112014084642430-pct00006
상기 식에서,
R2는 C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, 하이드록실, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C6-10 아릴이고;
R3, R4, 및 R5 각각은 독립적으로 C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, 하이드록실, -O-C1 -10 알킬, -O-C6 -10 아릴, 또는
Figure 112014084642430-pct00007
(여기서 R1은 C1 -24 알킬 또는 C6 -10 아릴이고; 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다)이고;
m, n, 및 r 각각은 독립적으로 0 내지 4이고;
단 R3, R4, 및 R5 중 하나 이상은
Figure 112014084642430-pct00008
이다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은, (다이메틸실란다이일)다이메틸 다이푸마레이트; 메틸 ((트라이메톡시실릴)메틸) 푸마레이트; 메틸 ((트라이하이드록시실릴)메틸) 푸마레이트; 트라이메틸 (메틸실란트라이일) 트라이푸마레이트; 임의의 전술한 것들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure 112014084642430-pct00009
상기 식에서,
R2 및 R3 각각은 C1 -10 알킬 또는 C5 -15 아릴이다. R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 선택적으로 치환될 수 있고, C1 -10 알킬 또는 C5-15 아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -24 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5 -50 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5 -10 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R2 및 R3 각각이 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은 R2 및 R3 각각이 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R2 및 R3 각각이 독립적으로, 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R2 및 R3 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C5 -15 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 또다른 군은, R2 및 R3 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C5-10 아릴인 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IV]
Figure 112014084642430-pct00010
상기 식에서,
R1은 C1 -24 알킬 또는 C6 -10 아릴이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C6-10 아릴이다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure 112014084642430-pct00011
상기 식에서,
R1은 C1 -24 알킬 또는 C5 -50 아릴이고;
R2, R3, 및 R5 각각은 독립적으로, 하이드록실, C1 -10 알킬, C5 -15 아릴, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C5 -15 아릴이고;
n은 1 또는 2이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은, R1이 선택적으로 치환된 C1-24 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5 -50 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5-10 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3, 및 R5 각각이, 독립적으로 하이드록실인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3, 및 R5 각각이, 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3, 및 R5 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3 및 R5 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3, 및 R5 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C5 -15 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 또다른 군은, R2, R3, 및 R5 각각이, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C5 -10 아릴인 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 V]
Figure 112014084642430-pct00012
상기 식에서,
R1은 C1 -24 알킬 또는 C6 -10 아릴이고;
R2, R3, 및 R5 각각은, 독립적으로 하이드록실, C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C6 -10 아릴이고;
n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 VI]
Figure 112014084642430-pct00013
상기 식에서,
R1은 C1 -24 알킬 또는 C5 -50 아릴이고;
R2는 C1-10 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -24 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5 -50 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R1이 선택적으로 치환된 C5 -10 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 군은, R2가 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필인 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VI]
Figure 112014084642430-pct00014
상기 식에서,
R1은 C1 -24 알킬 또는 C6 -10 아릴이고;
R2는 C1-10 알킬이다.
화학식 III 내지 화학식 VI의 화합물은, 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법 또는 본 발명에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수도 있다
구체적으로, 화학식 IV의 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 제조될 수도 있다.
[반응식 1]
Figure 112014084642430-pct00015
상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 화학식 VI에 대해 정의한 바와 같다.
다이에틸 에터, 톨루엔 또는 헥산과 같은 환류 유기 용매에서 푸마르산 에스터(화합물 1)과 실란 다이아세테이트 중간체(화합물 2)를 반응시켜 목적하는 실록산(화합물 3)을 제공한다.
일부 푸마르산 에스터(화합물 1)는 시판중이다. 푸마르산 에스터(화합물 1)는 또한, 예를 들어 당업계의 숙련자들에 의해 공지된 합성 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 예를 들어, 푸마르산은, 하기 반응식 2에서 도시한 바와 같이 몇시간 동안 내지 밤새도록 실온에서 촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 알콜(R1-OH)을 반응시켜, 전환될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014084642430-pct00016
상기 식에서, R1은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
대안으로, 푸마르산 에스터(화합물 1)는, 하기 반응식 3에서 도시한 바와 같이, 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDCI), 및 다이아이소프로필 아민(DIPEA)의 커플링 조건하에서 알콜(R1-OH)과 반응함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014084642430-pct00017
상기 식에서, R1은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명에 사용될 수 있는 일부 실란은 시판중이다. 시판중인 실릴 할라이드는, 트라이메틸실릴 클로라이드, 다이클로로-메틸페닐실란, 다이메틸다이클로로실란, 메틸트라이클로로실란, (4-아미노부틸)다이에톡시메틸실란, 트라이클로로(클로로메틸)실란, 트라이클로로(다이클로로페닐)실란, 트라이클로로에틸실란, 트라이클로로페닐실란, 및 트라이메틸클로로실란을 포함한다. 실릴 할라이드의 상업적인 공급원은 시그마 알드리흐(Sigma Aldrich) 및 아크로스 유가닉(Acros Organics)을 포함한다.
본 발명에 사용된 실란은, 예를 들어 당업계의 숙련자들에 의해 공지된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 트라이클로로실란은 하기 화학식 4의 예시적인 반응에 의해 제조될 수도 있다.
[반응식 4]
Figure 112014084642430-pct00018
백금에 의해 촉매작용된 스티렌 유도체의 실릴화는 문헌[Zhang, F. and Fan, Q.-H., Organic & Biomolecular Chemistry 7 1Q-1 (2009)] 및 문헌[Bell, J.R., et al, Tetrahedron 65:9368-9372 (2009)]에서 기술된다.
다이아세테이트 중간체(화합물 2)는, 하기 반응식 5에서 도시한 바와 같이 환류하에서 다이에틸 에터에서 나트륨 아세테이트와 다이클로로치환된 규소 화합물(4)을 처리함으로써 제조될 수도 있다.
[반응식 5]
Figure 112014084642430-pct00019
상기 식에서, R2 및 R3은 각각 하기 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
구체적으로, 화학식 V의 본 발명의 화합물은 반응식 6의 예시적인 반응에 의해 제조될 수도 있다.
[반응식 6]
Figure 112014084642430-pct00020
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R5는 화학식 V에 대해 전술한 바와 같다.
푸마르산 에스터(화합물 1)는, 예를 들어 실온에서 메탄올 내 나트륨 메톡사이드를 사용하여 그의 나트륨 염(화합물 5)로 전환될 수도 있다. 용매의 제거는 나트륨 염(화합물 5)을 제공한다. 환류하에서 다이메틸폼아마이드와 같은 유기 용매 내에 나트륨 염(화합물 5)을 실란(화합물 6)으로 처리하면 에스터(화합물 7)이 발생한다. 구조적으로 관련된 (트라이메톡시실릴)-메틸 에스터의 합성은 문헌[Voronkov, M.G., et al., Zhurnal Obshchei Khimii 52:2052-2055 (1982)]에 개시되어 있다.
대안으로, 화학식 V의 본 발명의 화합물은 반응식 7의 예시적인 반응에 의해 제조될 수도 있다.
[반응식 7]
Figure 112014084642430-pct00021
상기 식에서, R1, R4, R5, R6, 및 n은 화학식 V에 대해 전술한 바와 같다.
산 소거제의 존재 또는 부재하에서, 다이메틸폼아마이드와 같은 유기 용매에서 나트륨 염(화합물 5)을 실란(6)으로 처리하면 에스터(화합물 7)가 발생될 것이다.
[반응식 8]
Figure 112014084642430-pct00022
상기 식에서, R1, R4, R5, R6, 및 n은 화학식 V에 대해 정의한 바와 같다.
실온에서 트리아에틸 아민 및 4-N,N-다이메틸 아미노 피리딘(DMAP)과 같은 약한 염기와 함께 메틸렌 클로라이드 내 트라이-치환된 실란 알콜(화합물 8)과 푸마르산 에스터(화합물 1)를 반응하면 푸마레이트(화학물 7)가 발생한다(문헌[ Coelho, P.J., et al., Eur. J. Org. Chem. 3039-3046 (2000)] 참조).
구체적으로, 화학식 VI의 이러한 발명의 화합물은 반응식 9의 예시적인 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112014084642430-pct00023
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 V에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
트라이에틸아민과 같은 촉매량의 염기를 사용하여, 헥산 또는 톨루엔과 같은 환류하는 유기 용매에서 푸마르산(화합물 1)을 트라이클로로실란(9)과 반응하면, 트라이푸마레이트 실란(화합물 10)이 발생한다. 아세트산과 메타크릴산의 1-실릴아다만탄과의 반응은 문헌[Fedotov, N.S., et al., Zhurnal Obshchei Khimii 52: 1837-1842 (1982)]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은, 그의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 달성될 수도 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로로 투여될 수도 있다. 대안으로, 또는 동시에, 경구 경로로 투여될 수도 있다. 투여되는 투여량은, 수용자의 나이, 건강, 및 체중, 공존하는 치료의 종류, 존재하는 경우, 치료 빈도, 및 요구되는 효과의 특성에 좌우될 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해서 캐리어 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료받는 호스트, 및 투여의 구체적인 모드에 따라 변할 것이다. 그러나, 임의의 구체적인 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 식이 요법은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단과 치료될 구체적인 질환의 경중도에 좌우될 것이다. 활성 성분의 양은, 존재하는 경우, 성분과 함께 투여되는 치료제 또는 예방제에 좌우될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg(예를 들어, 약 2.5mg/kg 내지 약 20mg/kg, 또는 약 2.5mg/kg 내지 약 15mg/kg)의 양으로 투여할 수 있다. 투여될 본 발명의 화합물 및 약학 조성물의 양은, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료제의 사용을 동반하는 다른 치료제 치료와의 공동-사용의 가능성에 따라, 당업계의 숙련자들에 의해 인식되는 바와 같이, 변할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 예를 들어 경구로, 대상에게, 매일 약 0.1g 내지 약 1g의 양으로, 또는 매일 약 100mg 내지 약 800mg의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물의 양은 하루에 한번 또는 매일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회의 나누어진 투여로 투여될 수도 있다.
원료 화합물과 같은 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은, 약학적으로 사용될 수도 있는 제제로 상기 화합물을 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용가능한 캐리어를 함유하는 약학 제제의 일부분으로서 투여될 수도 있다. 예를 들어, 제제, 구체적으로 경구로 투여될 수도 있고 바람직한 투여 타입, 예를 들어 정제, 드라제, 및 캡슐용으로 사용될 수도 있는 제제, 및 좌제와 같이 항문으로 투여될 수도 있는 제제, 뿐만 아니라, 주사 또는 경구에 의해 투여하기에 적합한 용매은, 부형제와 함께, 약 0.01 내지 99%, 바람직하게 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물을 함유한다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 본 발명의 화합물의 비-독성 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 산 부가염은, MMF로 대사되는 화합물의 용액을, 약학적으로 허용가능한 비-독성 산, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트의 용액을 혼합함으로써 형성된다. 허용가능한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 다이에탄올아민 염을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물의 이로운 영향을 경험할 수도 있는 임의의 동물에게 투여될 수도 있다. 이러한 동물들 중에서는 무엇보다도 포유류, 예를 들어 인간 및 동물(veterinary animal)이지만, 본 발명은 이렇게 제한하지는 않는다.
본 발명의 약학 제제는, 그 자체로 공지된 방식에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 드라제-제조, 용해 또는 동결건조에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약학 제제는, 활성 화합물과 고체 부형제를 조합함으로써, 선택적으로는 생성된 혼합물을 분쇄하고 요구되거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득함으로써 수득될 수도 있다.
적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들어 당류, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트라이칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 뿐만 아니라 결합제, 예를 들어 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 필요에 따라, 붕해제, 예를 들어 전술한 전분 및 또는 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트가 첨가될 수도 있다. 보조제는, 무엇보다, 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 드라제 코어에는, 요구되는 경우, 위액에 내성인 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서, 선택적으로 아라비아 고무, 활성, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수도 있다. 위액에 내성인 코팅을 생성하기 위해서, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로스, 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 염료 스터프 또는 안료는, 예를 들어 활성 화합물 투여량의 조합을 특징화 또는 식별하기 위해서 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 약학 제제는 장-코팅된 미세정제의 형태로 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 함유하는 캡슐을 포함한다. 상기 미세정제의 코팅은 상이한 층으로 구성될 수도 있다. 제 1 층은 메티아크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체/아이소프로필 용액일 수도 있는데, 이는 그다음 도포되는 수-현탁액으로부터 잠재적인 가수분해로부터 정제 코어를 분리한다. 정제의 장 코팅은, 그다음 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체의 수성 현탁액에 의해 수여될 수도 있다.
MMF로 대사되는 화합물이 인간에게 투여되는 경우, 상기 화합물은 빠르게 MMF로 대사된다. 따라서, 약동학적 특성(예를 들어, C최대 및 AUC)은 투여 이후에 혈장 내 MMF의 농도에 기초하여 측정된다. 약동학적 특성은 단일 투여 후에 또는 정류 상태에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 경구 투여한 환자들은, 예를 들어 약 1.5시간 내지 약 3.5시간, 약 1.75시간 내지 약 3.25시간, 또는 약 2시간 내지 약 2.5시간의, 최대 혈장 MMF 농도까지의 시간(T최대)을 나타냈다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 경구 투여한 환자들은 약 2.36시간·mg/L 내지 약 5.50시간·mg/L, 약 2.75시간·mg/L 내지 약 5.10시간·mg/L, 또는 약 3.14시간·mg/L 내지 약 4.91시간·mg/L의 곡선 0-12 하에서의 평균 MMF 혈장 면적(AUC0 -12)을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 환자들은 약 3.93시간·mg/L의 평균 AUC0 -12를 나타낸다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 경구 투여한 환자들은, 약 2.4시간·mg/L 내지 약 5.6시간·mg/L, 약 2.75시간·mg/L 내지 약 5.10시간·mg/L, 또는 약 3.14시간·mg/L 내지 약 4.91시간·mg/L의 곡선 0-무한 하에서의 평균 MMF 혈장 면적(AUC0-무한)을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 환자들은 약 3.93시간·mg/L의 평균 AUC0 -무한을 나타낸다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 하루에 2번 경구 투여한 환자들은 약 4.81시간·mg/mL 내지 약 11.2시간·mg/mL, 또는 약 6.40시간·mg/L 내지 약 10.1시간·mg/L의 곡선 밑 평균 MMF 혈장 총 면적을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 환자들은 하루에 2번 투여 형태를 경구 투여하는 경우 약 8.02시간·mg/L의 평균 AUC총을 나타낸다.
일부 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 경구 투여한 환자들은, 약 1.45mg/L 내지 약 3.39mg/L, 약 1.69mg/L 내지 약 3.15mg/L, 또는 약 1.93mg/L 내지 약 3.03mg/L의 평균 MMF 혈장 농도(C최대)를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 환자들은 약 2.42mg/L의 평균 C최대를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, MMF로 대사되는 화합물을 함유하는 전술한 투여 형태를 하루에 2번 경구 투여한 환자들은 약 1.02mg/L 내지 약 2.41mg/L, 또는 약 1.37mg/L 내지 약 2.15mg/L의 평균 C최대를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 하루에 2번 투여 형태를 경구 투여하는 경우, 환자들은 약 1.72mg/L의 평균 C최대를 나타낸다.
또다른 실시양태에서 다이메틸 푸마레이트 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물이 제공되되, 여기서 상기 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 총량은, 예를 들어, 임의의 코팅 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로 약 43중량% 내지 약 95중량%의 범위이다.
상기 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 총량은, 예를 들어 임의의 코팅 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로 약 43중량% 내지 약 95중량%, 약 50중량% 내지 약 95중량%, 약 50중량% 내지 약 85중량%, 약 55중량% 내지 약 80중량%, 약 60중량% 내지 약 75중량%, 약 60중량% 내지 약 70중량%, 또는 약 65중량% 내지 약 70중량%의 범위일 수 있다.
상기 조성물은, 다이메틸 푸마레이트를, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 43중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 또는 약 95중량%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 65% 내지 약 95중량%(예를 들어, 65중량%)의 DMF를 포함할 수 있다.
상기 조성물의 다이메틸 푸마레이트 중 일부 또는 전부의 입자 크기는 250㎛ 이하일 수 있다. 예를 들어, 제한하지 않으면, 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 99% 이상의 입자 크기는 250㎛ 이하일 수 있다. 입자 크기는, 예를 들어 분자체 분석법, 공기 세정 분석법, 광분석법, 전기 계수법, 전기저항 계수법, 침강 기법, 레이저 회절법, 광음향 분석법, 또는 초음파 감쇠 분광광도법에 의해 측정될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 입자 크기는 레이저 회절법을 사용하여 측정된다.
상기 조성물은, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 5.0중량% 내지 약 57중량%의 총량으로 부형제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 57중량%, 약 15중량% 내지 약 57중량%, 약 20중량% 내지 약 57중량%, 약 25중량% 내지 약 57중량%, 약 30중량% 내지 약 57중량%, 약 35중량% 내지 약 57중량%, 약 40% 내지 약 57중량%, 약 45중량% 내지 약 57중량%, 약 50중량% 내지 약 57중량%, 약 55중량% 내지 약 57중량%, 약 5중량% 내지 약 55중량%, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 5중량% 내지 약 45중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 약 35중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 15중량% 내지 약 55중량%, 약 20중량% 내지 약 50중량%, 약 25중량% 내지 약 45중량%, 약 30중량% 내지 약 40중량%, 약 35% 내지 약 40중량%의 총량으로 부형제를 포함할 수 있다.
부형제는, 예를 들어 충전제(또는 결합제), 활주제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
조성물에 포함될 수 있는 부형제의 갯수는 제한되지 않는다.
충전제 또는 결합제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 암모늄 알기네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 당, 컨펙셔너스 슈거, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프루토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물유 타입 I, 아이소멀트, 카올린, 락티놀, 락토스, 만니톨, 마그세늄 카보네이트, 마그세늄 옥사이드, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중간쇄 트라이글리세라이드, 미정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 나트륨 알기네이트, 나트륨 클로라이드, 소르비톨, 전분, 수크로스, 구형 백당, 설포부틸에터 베타-사이클로덱스트린, 활석, 트래거캔쓰, 트레할수, 폴리소르베이트 80, 및 자일리톨을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로스이다. 미정질 셀룰로스는, 예를 들어 프로솔브(PROSOLV) SMCC(등록상표) 50, 프로솔브 SMCC(등록상표) 90, 프로솔브 SMCC(등록상표) HD90, 프로솔브 SMCC(등록상표) 90 LM, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
붕해제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 전분, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말화된 셀룰로스, 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 도큐세이트 나트륨, 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 및 예비젤라틴화된 전분을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
활주에의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 이산화규소, 활석 및 콜로이드성 실리카, 및 콜로이드성 실리카 무수물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 활주제는 콜로이드성 실리카 무수물, 활석 또는 이들의 조합이다.
윤활제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 카놀라유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 라우르산, 류신, 광유, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 활석, 옥틸도데카놀, 나트륨 하이아루로네이트, 살균성 옥수수 전분, 트라이에탄올아민, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 카스톨유, 수소화 식물성 오일 타입 I, 저급 광유, 마그네슘 라우릴 설페이트, 중간쇄 트라이글리세라이드, 광유, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산, 활석, 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
상기 조성물은, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 조성물의 약 3.5중량% 내지 약 55중량%의 범위의 총량으로 충전제를 포함할 수 있다.
충전제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 55중량%, 약 10중량% 내지 약 55중량%, 약 15중량% 내지 약 55중량%, 약 20중량% 내지 약 55중량%, 약 25 중량% 내지 약 55중량%, 약 30중량% 내지 약 55중량%, 약 35중량% 내지 약 55중량%, 약 40중량% 내지 약 55중량%, 약 3.5중량% 내지 약 55중량%, 약 3.5중량% 내지 약 50중량%, 약 3.5중량% 내지 약 40중량%, 약 3.5중량% 내지 약 30중량%, 약 3.5중량% 내지 약 25중량%, 약 3.5중량% 내지 약 20중량%, 약 3.5중량% 내지 약 15중량%, 약 15중량% 내지 약 40중량%, 약 20중량% 내지 약 35중량%, 또는 약 25 중량% 내지 약 30중량%의 범위의 총량으로 조성물에 포함될 수 있다.
충전제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 5중량%, 약 7중량%, 약 10중량%, 약 12중량%, 약 14중량%, 약 16중량%, 약 18중량%, 약 20중량%, 약 22중량%, 약 24중량%, 약 26중량%, 약 28중량%, 약 30중량%, 약 32중량%, 약 34중량%, 약 36중량%, 약 38중량%, 약 40중량%, 약 42중량%, 약 44중량%, 약 46중량%, 약 48중량%, 약 50중량%, 약 52중량%, 약 54중량%, 또는 약 55중량%의 총량으로 조성물에 포함될 수 있다.
상기 조성물은, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.2중량% 내지 약 20중량%의 범위의 총량으로 붕해제를 포함할 수 있다.
붕해제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.2중량% 내지 약 19중량%, 약 0.2중량% 내지 약 15중량%, 약 0.2중량% 내지 약 12중량%, 약 0.2중량% 내지 약 6중량%, 약 0.2중량% 내지 약 5중량%, 약 0.2중량% 내지 약 4중량%, 약 0.2중량% 내지 약 3중량%, 약 0.2중량% 내지 약 2중량%, 약 0.2중량% 내지 약 20중량%, 약 3중량% 내지 약 20중량%, 약 4중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 6중량% 내지 약 20중량%, 약 7중량% 내지 약 20중량%, 약 8중량% 내지 약 20중량%, 약 9중량% 내지 약 20중량%, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 또는 약 3중량% 내지 약 20중량%의 범위의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
붕해제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 12중량%, 약 14중량%, 약 16중량%, 약 18중량%, 또는 약 19중량%의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
활주제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 0.1중량% 내지 약 9.0중량%의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
활주제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 0.1중량% 내지 약 9.0중량%, 약 0.1중량% 내지 약 8중량%, 약 0.1중량% 내지 약 6중량%, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2.8중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2.6중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2.4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2.2중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2.0중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1.8중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1.6중량%, 약 0.1% 내지 약 1.4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1.2중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1.0중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.8중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.4중량%, 약 0.2중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.4중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.6중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.8중량% 내지 약 3.0중량%, 약 1.0중량% 내지 약 3.0중량%, 약 1.2중량% 내지 약 9.0중량%, 약 1.4중량% 내지 약 9.0중량%, 약 1.6중량% 내지 약 9.0%, 약 1.8중량% 내지 약 9.0중량%, 약 2.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 2.2중량% 내지 약 9.0중량%, 약 2.4중량% 내지 약 9.0중량%, 약 2.6중량% 내지 약 9.0중량%, 약 2.8중량% 내지 약 9.0중량%, 약 3.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 4.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 5.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 6.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 7.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 8.0중량% 내지 약 9.0중량%, 약 0.5중량% 내지 약 2.5중량%, 또는 약 1.0중량% 내지 약 2.0중량%의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
활주제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 0.1중량%, 약 0.2중량%, 약 0.3중량%, 약 0.4중량%, 약 0.5중량%, 약 0.6중량%, 약 0.7중량%, 약 0.8중량%, 약 0.9중량%, 약 1.0중량%, 약 1.2중량%, 약 1.4중량%, 약 1.6중량%, 약 1.8중량%, 약 2.0중량%, 약 2.2중량%, 약 2.4중량%, 약 2.6중량%, 약 2.8중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 또는 약 9중량%의 총량으로, 조성물에 함유될 수 있다.
윤활제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 0.1중량% 내지 약 3.0중량%의 총량으로, 조성물에 함유될 수 있다.
윤활제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 0.1중량% 내지 약 2중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.7중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.6중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.3중량%, 약 0.1중량% 내지 약 0.2중량%, 약 0.2중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.3중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.4중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.5중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.6중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.7중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.8중량% 내지 약 3.0중량%, 약 0.9중량% 내지 약 3.0중량%, 약 1중량% 내지 약 3.0중량%, 약 2중량% 내지 약 3중량%, 약 0.2중량% 내지 약 0.7중량%, 약 0.3중량% 내지 약 0.6중량%, 또는 약 0.4중량% 내지 약 0.5중량% 범위의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
윤활제는, 임의의 코팅의 중량을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 0.1중량%, 약 0.2중량%, 약 0.3중량%, 약 0.4중량%, 약 0.5중량%, 약 0.6중량%, 약 0.7중량%, 약 0.8중량%, 약 0.9중량%, 약 1.0중량%, 약 2.0중량%, 또는 약 3.0중량%의 총량으로 조성물에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 조성물은, 하나 이상의 충전제를 약 3.5중량% 내지 약 55중량% 범위의 총량으로, 하나 이상의 붕해제를 약 0.2중량% 내지 약 20중량% 범위의 총량으로, 하나 이상의 활주제를 약 0.1중량% 내지 약 9.0중량% 범위의 총량으로, 하나 이상의 윤활제를 약 0.1중량% 내지 약 3.0중량%의 총량으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 조성물은 충전제, 붕해제, 활주제, 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로스이고, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이고, 활주제는 콜로이드성 실리카 무수물이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 또다른 실시양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로스이고, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 활주제는 콜로이드성 실리카 무수물과 활석의 조합이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
조성물 내 성분들은, 예를 들어 균질하게 또는 불균질하게 혼합될 수 있다. 조성물의 성분은, 예를 들어, 진탕, 교반, 가압 공기에 의한 혼합, 스피닝 용기 내에서의 혼합 등을 비롯한 임의의 공지된 방법에 의해 혼합될 수 있다. 조성물 성분은, 예를 들어 모두-함께 또는 하나 이상의 성분들을 점차적으로 첨가하면서 혼합될 수 있다. 조성물 성분은, 임의의 순서로, 예를 들어 개별적으로, 군으로, 또는 모든 성분의 블렌드로서 혼합될 수 있다. 예를 들어, 활주제는 임의의 또는 모든 충전제 및/또는 윤활제와의 혼합 이전에, DMF 및/또는 붕해제와 혼합될 수 있다. 상기 블렌드는 또한, DMF, 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨) 및 일부의 결합제(예를 들어, 미정질 셀룰로스)를 혼합하고, 그다음 스트린 또는 분자체를 통과시킴으로써 제조될 수 있다. 나머지 결합제는 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)와 혼합되고, 그 다음에 스크린 또는 분자체를 통과할 수 있다. 그다음, 이러한 2개의 혼합물을 조합하고 혼합한 후, 활주제(예를 들어, 실리카 콜로이드성 무수물)를 첨가한다. 활주제는 또한, 이들이 조합되고 혼합되어 최종 블렌드를 만들기 이전에, 전술한 혼합물 중 하나 또는 둘다에 첨가된다.
조성물의 유동성 지수는, 예를 들어, 약 8mm 내지 약 24mm의 범위이다. 예를 들어, 유동성 지수의 범위는 약 12mm 내지 약 22mm, 약 12mm 내지 약 20mm, 약 12mm 내지 약 18mm, 약 12mm 내지 약 16mm, 약 12mm 내지 약 14mm, 약 14mm 내지 약 24mm, 약 16mm 내지 약 24mm, 약 18mm 내지 약 24mm, 약 20mm 내지 약 24mm, 약 22mm 내지 약 24mm, 약 14mm 내지 약 22mm, 또는 약 16mm 내지 약 20mm일 수 있다.
유동성 지수는, 약 0.1중량% 내지 약 2.0중량%(예를 들어, 1.0중량%)의 범위의 양의 활주제를 사용할 때, 18mm 미만(예를 들어, 약 8mm, 약 12mm, 약 14mm, 약 16mm)일 수 있다.
유동성 지수는, 예를 들어, 플로덱스(FLODEX) 장치(한슨 리서치(Hanson Research)에서 제조) 위에서 측정될 수 있다. 하기 프로토콜을 예를 들어 사용할 수 있다: 분말이 실린더의 상부로부터 약 1cm 이내가 되도록, 분말 샘플(예를 들어, 50g)을 플로덱스 장치 위의 실린더에 담지하였다. 시험의 시작 이전에 최소 30초가 흐르도록 한다. 16mm 유동 디스크를 사용하여 시작하고, 진동 없이 폐쇄 드랍(closure drop)이 개방될 때까지 방출 레버(release level)를 서서히 돌린다. 상부로부터 바닥을 봤을 때 바닥의 개방 홀이 보이면, 시험은 양성이다. 양성 결과가 수득되면, 시험이 음성일 때까지 보다 작은 디스크 홀을 사용하여 시험을 반복한다. 음성 결과의 경우, 시험이 양성이 될 때까지 유동 디스크 홀의 크기를 증가시킨다. 유동성 지수는, 3개의 성공적인 세트를 샘플이 통과하는 가장 작은 홀의 직경이다.
조성물의, 예를 들어 압축 지수의 범위는 약 15% 내지 약 28%일 수 있다. 압축 지수의 범위는, 예를 들어, 17% 내지 약 28%, 약 19% 내지 약 28%, 약 21% 내지 약 28%, 약 23% 내지 약 28%, 약 25% 내지 약 28%, 약 15% 내지 약 26%, 약 15% 내지 약 24%, 약 15% 내지 약 22%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 18%, 약 17% 내지 약 26%, 약 19% 내지 약 24%, 또는 약 20% 내지 약 22%일 수 있다.
조성물의, 압축 지수는, 예를 들어, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 또는 약 27%일 수 있다.
압축 지수는, 예를 들어, 하기 수학식 1로 정의될 수 있다:
[수학식 1]
((V0-Vf)/V0) x 100%
여기서, V0은 입자의 비침강 겉보기 체적(unsettled apparent volume)이고, Vf는 분말의 최종 두드림(tapped) 체적이다. 압축 지수는 예를 들어 하기와 같이 측정될 수 있다: 분말을 용기에 놓고 분말의 비침강 겉보기 체적(V0)을 적는다. 그다음, 어떠한 추가의 체적 변화 없이 분말을 두드린다. 이 시점에서, 분말의 최종 두드림 체적을 측정한다(Vf). 그다음, 전술한 수학식을 사용하여 압축 지수를 계산한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 분말(압축되지 않음)이거나 콤팩트(압축됨)의 형태일 수 있다. 콤팩트의 형태는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어, 정육면체, 구 또는 원통(예를 들어, 디스크형)일 수 있다.
콤팩트는, 예를 들어 정제, 캐플렛 또는 미세정제의 형태일 수 있다. 콤팩트는, 당업계에 공지된 임의의 수단으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 콤팩트가 미세정제의 형태인 경우, 미세정제는, 임의의 공지된 방법, 예를 들어, 다중-팁 공구가 장착되고 오목한 팁을 갖는 회전식 정제 프레스를 사용하여 전술한 바와 같이 조성물을 타정함으로써 제조될 수 있다.
다중 팁 타정 공구가 예를 들어 사용될 수 있다. 예를 들어, 다중 팁 공구는 예를 들어 약 2mm 직경 탑을 사용하는 약 16개 내지 약 40개의 팁을 갖는다. 이러한 상황에서, 적용되는 압축력은 평균 kN/팁으로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 16개의 다중-팁 공구를 사용한 2kN의 적용되는 압축력은 약 0.125 kN/팁의 적용되는 압축력을 수득한다. 유사하게, 16개의 다중-팁 도구를 사용한 약 15kN의 적용되는 압축력은, 팁 당 약 0.94kN의 적용되는 압축력을 수득한다.
미세정제의 평균 직경(임의의 코팅을 제외함)은, 예를 들어 약 1mm 내지 약 3mm의 범위일 수 있다. 예를 들어, 미세정제의 평균 직경은 약 1mm 내지 약 2.5mm일 수 있다. 미세정제의 평균 직경은 약 1.0mm, 약 2.0mm, 또는 약 3.0mm일 수 있다.
콤팩트의 인장 강도는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 하기 프로토콜이 사용될 수 있다. 먼저, 콤팩트를, 약 10mm의 직경의 둥근 편평한 공구(tooling)를 사용하여 압축력을 측정하기 위해서, 장착된 계기 회전식 정제 프레스를 사용하여 약 360mg으로 압축하였다. 그다음, 적합한 정제 경도 시험기를 사용하여 지름 파쇄(crushing) 강도를 측정하고 그다음 뉴톤에 의해 보고된 절차에 의해 인장 강도를 계산한다(문헌[Newton, J. M., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26: 215-216 (1974)] 참조). 또한, 문헌[Pandeya and Puri, KONA Powder and Particle Journal, 30: 211-220 (2013)], 문헌[Jarosz and Parrott, J. Pharm. Sci. 72(5):530-535 (1983)], 및 문헌[Podczeck, Intl. J. Pharm. 436:214-232 (2012)]을 참조한다.
콤팩트 형태의 조성물의 인장 강도는, 약 100MPa의 적용된 압력 또는 압축 압력에서, 1.5MPa 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 인장 강도는, 약 100MPa의 적용된 압력 또는 압축 압력에서, 약 2.0 내지 약 5.0MPa(예를 들어, 약 2.5 내지 약 4.5MPa, 약 3.0 내지 약 4.5MPa 또는 약 3.5 내지 약 4.5MPa)의 범위일 수 있다. 예를 들어, 상기 인장 강도는, 약 100MPa의 적용된 압력 또는 압축 압력에서, 약 4.0MPa일 수 있다.
미세정제가 2 kN 내지 약 15 kN의 범위의 압축력에 의해 형성되고 미세정제가 2mm의 직경, 2mm의 두께, 및 볼록면의 1.8mm 반경을 갖는 경우, 16개의 다중-팁 공구를 사용하여 제조된 하나 이상의 미세정제 형태의 콤팩트의 경도 또는 파괴 강도 또는 파쇄 강도의 범위는, 약 8 N 내지 약 35 N의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 2mm의 직경, 2mm의 두께, 및 볼록면의 1.8mm 반경을 갖는 미세정제의 경구는, 약 4 kN 내지 약 7 kN의 압축력의 경우, 약 17 N 내지 약 24 N이다. 경도는, 약 10 kN 내지 약 15 kN의 압축력의 경우, 예를 들어, 약 23 N 내지 약 27 N(예를 들어, 약 24 N, 약 25 N, 또는 약 26 N)일 수 있다. 경도 또는 파괴 강도 또는 파쇄 강도는, 예를 들어 문헌[Lachman, L. et al., The Theory & Practice of Industiral Pharmacology (3rd ed. 1986), p. 298]에 기술된 바와 같은 에르웨카(Erweka) 시험기 또는 슈뢰니거(Schleuniger) 시험기를 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 선택적으로 하나 이상의 코팅에 의해 코팅되거나 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅들은 pH 독립적이거나 pH 의존성일 수 있다. 코팅은, 예를 들어, 장 코팅, 밀봉 코팅, 또는 장 코팅과 밀봉 코팅의 조합일 수 있다.
밀봉 코팅은 예를 들어, 하나 이상의 가소화제, 하나 이상의 공중합체, 하나 이상의 중합체 또는 그의 조합을 함유할 수 있다.
가소화제는, 예를 들어, 아세틸트라이부틸 시트레이트, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 클로로부탄올, 덱스트린, 다이부틸 프탈레이트, 다이부틸 세카케이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이메틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 만니톨, 광유, 라놀린 알콜, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 소르비톨, 스테아르산, 트라이아세틴, 트라이부틸 시트레이트, 트라이에탄올아민, 및 트라이에틸 시트레이트 중 하나 이상일 수 있다.
공중합체는, 예를 들어 메타크릴산-메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체일 수 있다.
부가적으로, 밀봉 코팅은 하나 이상의 중합체, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 및 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸 셀룰로스, 및 에틸 셀룰로스 수성 분산액(아쿠아코트(AQUACOAT)(등록상표), 수릴리스(SURELEASE)(등록상표)), 유드라쥐트(EUDRAGIT)(등록상표) RL 30 D, 오파드리(OPADRY)(등록상표), 유드라쥐트(등록상표) S, 유드라쥐트(등록상표) L, 등을 함유할 수 있다.
밀봉 코팅 내에 존재하는 경우, 밀봉 코팅 내의 하나 이상의 공중합체 및/또는 하나 이상의 중합체의 총량은, 예를 들어, 밀봉 코팅의 중량을 기준으로, 0중량% 초과의 양수의 양 내지 약 100중량%의 범위일 수 있다. 밀봉 코팅 내 하나 이상의 공중합체 및/또는 하나 이상의 중합체의 양은, 밀봉 코팅의 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 10중량% 내지 약 100중량%, 약 20중량% 내지 약 100중량%, 약 30중량% 내지 약 100중량%, 약 40중량% 내지 약 100중량%, 약 50중량% 내지 약 100중량%, 약 60중량% 내지 약 100중량%, 약 70중량% 내지 약 100중량%, 약 80중량% 내지 약 100중량%, 또는 약 90중량% 내지 약 100중량%의 범위일 수 있다.
밀봉 코팅의 하나 이상의 공중합체 및/또는 하나 이상의 중합체의 양은, 밀봉 코팅의 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 10중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 85중량%, 약 90중량%, 또는 약 95중량%의 범위일 수 있다.
밀봉 코팅에 존재하는 경우, 밀봉 코팅 내 가소화제의 평균 양의 범위는, 밀봉 코팅의 중량을 기준으로, 예를 들어 0중량% 초과의 양수의 양 내지 약 70중량%의 범위일 수 있다.
장 코팅은, 예를 들어, 하나 이상의 가소화제, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 공중합체, 하나 이상의 중합체, 및 이들의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
장 코팅 내 가소화제가 존재하는 경우, 밀봉 코팅 내 임의의 가소화제와 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 열거된 가소화제들 중 하나 이상일 수 있다.
장 코팅 내 충전제는 조성물 내 임의의 충전제와는 동일하거나 상이할 수도 있다. 추가로, 장 코팅 내 충전제는, 존재하는 경우, 밀봉 코팅 내 임의의 충전제와 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 열거된 충전제의 하나 이상일 수 있다.
장 코팅 내 윤활제는 조성물내 임의의 윤활제와 동일하거나 상이할 수 있다. 추가로, 장 코팅 내 윤활제는 존재하는 경우 밀봉 코팅 내 공중합체와 동일하거나 상이할 수 있고, 앞에서 열거된 하나 이상의 윤활제일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 윤활제는 선택적으로 미분화된 활석이다.
장 코팅 내 공중합체는, 존재하는 경우, 밀봉 코팅 내 공중합체와 동일하거나 상이할 수 있고, 앞에서 열거된 공중합체 중 하나 이상일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 장 코팅은, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체(유드라쥐트(등록상표) FS 30 D), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산-에틸 아세테이트 공중합체 중 하나 이상을 함유한다.
본 발명에 사용된 장 중합체는, pH 민감성이지 않는 다른 공지된 코팅 제품과 혼합하거나 적층함으로써 개조될 수 있다. 이러한 코팅 제품의 예는 에틸 셀룰로스, 하이드록실프로필 셀룰로스, 소량의 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드-동반 중성 메타크릴산 에스터(현재 상품명 유드라쥐트(등록상표) RS 및 유드라쥐트(등록상표) RL로 시판됨); 임의의 작용기 없는 중성 에스터 분산액(상품명 유드라쥐트(등록상표) NE 30 D로 시판됨); 및 다른 pH 독립성 코팅 제품을 포함한다.
장 코팅 내 공중합체 및/또는 중합체의 총량의 범위는, 장 코팅의 중량을 기준으로, 예를 들어, 약 25중량% 내지 약 100중량%일 수 있다.
장 코팅에 존재하는 경우, 장 코팅 내 윤활제의 총량은, 예를 들어, 장 코팅의 중량을 기준으로, 0중량% 초과의 양수의 양 내지 약 58중량%의 범위일 수 있다.
장 코팅 내에 존재하는 경우, 장 코팅 내 충전제의 총량은, 장 코팅의 중량을 기준으로, 0중량% 초과의 양수의 양 내지 약 5.0중량%의 범위일 수 있다.
코팅 물질을 적용하기 위한 용매는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 물, 아세톤, 헥산, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, 아이소부탄올, 2급-부탄올, 3급-부탄올, 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 클로로폼 등일 수 있다.
코팅은, 분사를 비롯한 임의의 공지된 수단에 의해 도포될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 밀봉 코팅, 예를 들어 하나, 2개, 3개 또는 그 이상의 밀봉 코팅으로 코팅되거나 부분적으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 하나 이상의 장 코팅, 예를 들어 하나, 2개, 3개 또는 그 이상의 장 코팅으로 코팅되거나 부분적으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 밀봉 코팅 및 하나 이상의 장 코팅으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나의 밀봉 코팅 및 하나의 장 코팅으로 코팅된다.
하나의 실시양태에서, 조성물은, 하나의 조성물이 전체 DMF 투여량을 제공하도록 하는 투여 형태이다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는, 전체 DMF 투여량을 제공하기 위해서 복수의 조성물을 함유한다. 예를 들어, 투여 형태는, 목적하는 전체 DMF 투여량을 제공하기 위해서, 복수의 콤팩트, 예를 들어 미세정제들을 함유할 수도 있다.
요구되는 전체 DMF 투여량을 제공하기 위해서, 투여 형태가 복수의 콤팩트들, 예를 들어 복수의 미세정제를 함유하는 경우, 투여 형태의 콤팩트는 서로 상이할 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 2개 이상의 상이한 미세정제 타입을 함유할 수 있다(예를 들어, 캡슐이 단지 장 코팅으로 코팅된 미세정제의 하나의 군 및 단지 밀봉 코팅으로 코팅된 미세정제의 제 2 군을 함유할 수 있거나, 낮은 pH 방출을 갖는 장 코팅으로 코팅된 하나의 군 및 높은 pH 방출을 갖는 장 코팅으로 코팅된 다른 군을 함유할 수 있다).
일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 미세정제 형태의 조성물은 캡슐 내에 배치된다. 캡슐은, 예를 들어, 약 30개의 미세정제 내지 약 60개의 미세정제, 약 35개의 미세정제 내지 약 55개의 미세정제, 또는 약 40개의 미세정제 내지 약 50개의 미세정제(예를 들어, 약 44개, 약 45개, 약 46개, 약 47개, 또는 약 48개의 미세정제)를 함유할 수 있다.
투여 형태는, 포유동물에게, 또는 이것이 요구되는 포유동물에게 투여될 수 있다. 투여 형태는, 예를 들어, 인간에게 또는 이것이 요구되는 인간에게 투여될 수 있다.
투여 형태는 매일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는, 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는 예를 들어 1주 동안, 2주 동안, 3주 동안 또는 4주 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는, 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달, 12달 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는, 환자, 대상, 포유동물, 이것이 필요한 포유동물, 인간 또는 이것이 필요한 인간이, 예를 들어 신경퇴행성 질환의 치료, 예방 또는 개선을 요구하지 않을 때까지, 투여될 수 있다. 신경퇴행성 질환은, 예를 들어 MS(이는 재발성 감퇴 다발성 경화증(RRMS), 2차 점진적 다발성 경화증(SPMS), 1차 점진적 다발성 경화증(PPMS), 점진적 재발성 다발성 경화증(PPvMS)), 근위축성 측색 경화(ALS), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은, 총량이 약 60mg 내지 약 1000mg인 다이메틸 푸마레이트를 제공하는 투여 형태를 경구 투여함을 포함한다. 투여 형태는, 예를 들어 다발성 경화증을 치료, 예방 또는 개선하기에 효과적인 DMF의 총량을 함유할 수 있다. 효과적인 양의 범위는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 약 60mg 내지 약 800mg DMF, 약 60mg 내지 약 720mg DMF, 60mg 내지 약 500mg DMF, 약 60mg 내지 약 480mg DMF, 약 60mg 내지 약 420mg DMF, 약 60mg 내지 약 360mg DMF, 약 60mg 내지 약 240mg DMF, 약 60mg 내지 약 220mg DMF, 약 60mg 내지 약 200mg DMF, 약 60mg 내지 약 180mg DMF, 약 60mg 내지 약 160mg DMF, 약 60mg 내지 약 140mg DMF, 약 60mg 내지 약 120mg DMF, 약 60mg 내지 약 100mg DMF, 약 60mg 내지 약 80mg DMF, 약 80mg 내지 약 480mg DMF, 약 100mg 내지 약 480mg DMF, 약 120mg 내지 약 480mg DMF, 약 140mg 내지 약 480mg DMF, 약 160mg 내지 약 480mg DMF, 약 180mg 내지 약 480mg DMF, 약 200mg 내지 약 480mg DMF, 약 220mg 내지 약 480mg DMF, 약 240mg 내지 약 480mg DMF, 약 300mg 내지 약 480mg DMF, 약 360mg 내지 약 480mg DMF, 약 400mg 내지 약 480mg DMF, 약 450mg 내지 약 500mg DMF, 약 480mg 내지 약 500mg DMF, 약 80 내지 약 400mg DMF, 약 100 내지 약 300mg DMF, 약 120 내지 약 180mg DMF, 또는 약 140mg 내지 약 160mg DMF의 총량을 함유할 수 있다.
투여 형태는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 약 60mg DMF, 약 80mg DMF, 약 100mg DMF, 약 120mg DMF, 약 140mg DMF, 약 160mg DMF, 약 180mg DMF, 약 200mg DMF, 약 220mg DMF, 약 240mg DMF, 약 260mg DMF, 약 280mg DMF, 약 300mg DMF, 약 320mg DMF, 약 340mg DMF, 약 360mg DMF, 약 380mg DMF, 약 400mg DMF, 약 420mg DMF, 약 450mg DMF, 약 480mg DMF, 또는 약 500mg DMF의 DMF의 총량을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, DMF는 조성물 내의 유일한 활성 성분이다.
MS(예를 들어, RPMS와 같은 MS의 재발성 형태)의 치료를 위해서, 환자 또는 이것이 필요한 환자에게 투여되는 투여 형태는, 유일한 활성 성분으로서 DMF를 함유하는 미세정제를 포함한 캡슐일 수 있고, 여기서 효과적인 양은 매일 약 480mg DMF이고, 환자들은 경구 섭취되는, 매일 2개의 캡슐 형태로, 효과적인 양, 즉 240mg DMF 하루 2번를 수용할 수 있다.
DMF는 특정 환자에게 홍조 및 위장관(GI) 부작용을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로 환자가 치료를 시작한 직후에 부작용이 가라앉으면, 처음 7일 동안 개시 투여량은 하루 2번 경구로 120mg DMF이다. 상기 투여량은 240mg DMF 하루 2번(즉, 매일 480mg DMF)의 효과적인 양까지 증가될 수 있다. GI 또는 홍조 부작용을 경험하는 환자들을 위해, 식품과 함께 DMF를 섭취하는 것이, 참을 수 있음을 개선할 수 있다.
건강한 지원자 연구에서, DMF 투여 이전 30분 전에, 325mg의 비-장 코팅된 아스피린을 투여하면, 참여하는 대상에서의 홍조의 발생 및 경중도가 감소하는 것으로 발견된다. 위장관 부작용과 함께 홍조를 경험하는 일부 환자는 일시적으로 하루 2번 120mg DMF까지 투여량을 줄일 수도 있다. 한달 이내에, 240mg DMF 하루 2번의 유효 투여량이 재개되어야만 한다.
하나의 실시양태에서, 전술한 투여 형태를 투여받은 환자는, 전술한 투여 형태를 섭취하기 이전에(예를 들어, 그 전 10분 내지 1시간, 예를 들어 30분) 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린)를 섭취할 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 투여 형태를 투여받은 환자는, 홍조를 줄이기 위해서 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린)를 섭취한다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제는, 아스피린, 이부프로펜, 나프로센, 케토프로펜, 셀레콕시브, 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택된다. 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제는, 전술한 투여 형태를 섭취하기 이전에, 약 50mg 내지 약 500mg의 양으로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 환자는, 전술한 각각의 투여 형태를 섭취하기 이전에, 325mg 아스피린을 섭취한다.
일부 실시양태에서, 전술한 투여 형태를 섭취하기 이전에, 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린)를 경구 투여하는 환자는, 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린)를 투여하지 않은 채 전술한 투여 형태를 경구 투여하는 환자와 동일한 약동학적 특성들(예를 들어, C최대 및 AUC)을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 다발성 경화증을 갖는 환자에게는, 총 1일 투여량이 480mg이도록 240mg DMF를 함유하는 캡슐을 하루에 2번 투여하며, 여기서 상기 캡슐은 임의의 코팅 없이 미세 정제의 중량을 기준으로, 약 43중량% 내지 약 95중량% (예를 들어, 약 50% 초과 내지 약 80중량%) DMF를 포함하는 복수의 미세정제를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 미세정제는 먼저 밀봉 코팅으로 코팅하고, 그다음 장 코팅으로 코팅한다. 하나의 실시양태에서, 캡슐 투여를 투여받는 환자는 전술한 약동학적 파라미터 중 하나 이상을 나타낸다.
하기 실시예는 예시적이며, 주장하는 실시양태의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예
실시예 1: 42중량% 및 65중량%의 다이메틸 푸마레이트를 함유하는 조성물
다이메틸 푸마레이트(DMF), 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 및 실리카 콜로이드성 무수물을 함께 혼합하여 하기 표 1에서 기술한 바와 같은 양에 따라 블렌드를 형성하였다. 그다음, 상기 블렌드를 스크린(예를 들어, 800㎛ 천공을 갖는 스크린)을 통과시키고 미정질 셀룰로스(프로솔브 SMCC(등록상표) HD90)를 상기 블렌드에 첨가하고 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드에 첨가하고 상기 블렌드를 재혼합하였다. 그다음, 생성된 블렌드를 2mm 둥근 오목한 팁을 갖는 16개의 다중-팁 공구가 장착되어 있는 적합한 회전식 정제 프레스 위에서 타정하였다.
하기 표 1은, 전술한 방법을 사용하여 제조된 2개의 타입의 미세정제에 존재하는 성분의 중량%를 제공한다. 블렌드 A로 제조된 미세정제를 함유하는 사이즈 0 캠슐은 약 120mg의 DMF를 함유하는 반면, 블렌드 B로 제조된 미세정제를 함유하는 동일한 크기의 캡슐은 약 240mg의 DMF를 함유한다.
[표 1]
Figure 112014084642430-pct00024
미세정제의 오목한 형태 때문에, 블렌드 A 및 B로 제조된 미세정제의 인장 강도는, 상응하는 10mm 둥근 원통 형태를 갖는 콤팩트의 인장 강도를 측정함으로써 평가되었다. 상응하는 콤팩트는, 약 10mm 직경의 둥글고 편평한 공구를 사용하여 압출력을 측정하도록 장착된 계측장비 회전식 정제 프레스를 사용하여 블렌드 A 및 B의 360mg를 압축함으로써 제조되었다. 그다음, 블렌드 A 및 B로 제조된 콤팩트의 직경 파쇄 강도를 적합한 정제 경도 시험기(예를 들어, 키 인터내셔날 경도 시험기 HT500)를 사용하여 측정하고, 그다음 인장 강도는 뉴튼(문헌[Newton, J. M., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26: 215-216 (1974)])에 의해 보고된 절차에 따라 계산하였다.
도 1은 블렌드 A 및 블렌드 B로 제조된 콤팩트의 인장 강도를 나타낸다. 미정질 셀룰로스(결합제)와 같은 부형제를 덜 갖는 것을 제외하고는, 블렌드 B로 제조된 콤팩트의 인장 강도는 블렌드 A로 제조된 것과 예상치 못하게 유사함을 나타냈다(심지어 일부 개선을 나타냈다). 블렌드 A 및 B로 제조된 미세정제의 인장 강도는 동일한 경향을 반영한다.
실시예 2: 미세정제를 함유하는 캡슐의 형성
다이메틸 푸마레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 및 콜로이드성 규소 무수물을 서로 혼합하여 하기 표 2에서 기술된 양에 따른 블렌드를 형성하였다. 상기 블렌드는 스크린을 통과한다. 적합한 등급의 미정질 셀룰로스, 예를 들어, 프로솔브 SMCC(등록상표) 90 또는 프로솔브 SMCC(등록상표) HD90을 상기 블렌드에 첨가하고 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드에 첨가하고 상기 블렌드를 재혼합한다.
그다음, 상기 블렌드를, 2mm 둥글고 오목한 팁을 갖는 복수의 팁 공구(예를 들어, 16개의 다중-팁 공구)가 장착된 적합한 회전식 정제 프레스 위에서 타정한다. 생성된 2mm 크기의 미세정제를, 아이소프로판올 내 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 트라이에틸 시트레이트의 용액으로 코팅한다(하기 표 2의 양을 참조). 그다음, 코팅된 미세정제를, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 트라이에틸 시트레이트, 시메티콘, 및 물에 현탁된 미분화된 활석으로 구성된 코팅의 제 2 층으로 코팅한다(양은 하기 표 2를 참조한다).
목적하는 양의 코팅된 미세정제를 캡슐 기기를 사용하여 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 안에 넣는다. 예를 들어, 1개의 캡슐 당 다이메틸 푸마레이트의 양이 약 240mg이 되도록, 코팅된 미세캡슐을 캡슐 안에 넣는다.
하기 표 2에서, 중량%는 코팅된 미세정제의 총 중량을 기준으로 한다(예를 들어, 이 표에서, 중량%는 코팅의 중량 기여를 포함한다).
[표 2]
Figure 112014084642430-pct00025
실시예 3: 미세정제의 형성
다이메틸 푸마레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 및 콜로이드성 규소 무수물을 서로 혼합하여, 하기 표 3에 기술된 양에 따른 블렌드 1, 2, 4, 5, 및 6을 형성하였다. 각각의 블렌드를 스크린을 통과시켰다. 미정질 셀룰로스(프로솔브 SMCC(등록상표) HD90)를 표 3의 양에 따라 블렌드에 첨가하고 혼합하였다. 그다음, 마그네슘 스테아레이트를 각각의 블렌드에 첨가하고, 상기 블렌드를 재혼합하였다. 그다음, 각각의 블렌드를 2mm의 둥글고 오목한 팁을 갖는 16개 다중-팁 공구가 장착되어 있는 적합한 회전식 정제 프레스 위에서 타정하였다.
블렌드 3, 7, 8, 및 9는 전술한 바와 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[표 3]
Figure 112014084642430-pct00026
실시예 4: 42중량%, 60중량%, 및 70중량% 다이메틸 푸마레이트를 함유하는 콤팩트, 및 대조 콤팩트
다이메틸 푸마레이트, 크로스마켈로스 나트륨, 및 실리카 콜로이드성 무수물을 서로 혼합하여 블렌드를 형성하였다. 상기 블렌드를 스크린으로 통과시켰다. 적합한 등급의 미정질 셀룰로스를 스크린된 블렌드에 첨가하고 상기 블렌드를 혼합하였다. 적합한 등급의 미정질 셀룰로스는, 예를 들어, 약 60㎛의 레이저 회절에 의한 평균 입자 크기 및 약 0.38 내지 약 0.50 g/cm3의 범위의 벌크 밀도를 갖는 프로솔브 SMCC(등록상표) 90이다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합된 블렌드에 첨가하고 재혼합하였다.
개별적인 혼합된 물질들은 적합한 회전식 프레스 위(예를 들어, 회전식 정제 프레스)에서 타정하여 콤팩트(10mm 원통형 콤팩트)를 형성하였다.
하기 표는, 이러한 공정에 의해 제조된 대표적인 콤팩트에 대한 %를 제공한다. DMF-함유 콤팩트(즉, 42중량%, 60중량% 및 70중량%의 DMF를 함유하는 콤팩트)는, 전술한 실시예 1에 따른 방법에 따라 측정되고 도 2에 나타낸다. 실시예 1 내 블렌드 B(65중량%의 DMF를 함유함)의 인장 강도는 도 2에 도시하였다.
[표 4]
Figure 112014084642430-pct00027
실시예 5: 65중량%, 95중량%, 및 99.5중량%의 다이메틸 푸마레이트를 함유하는 조성물
하기 표 5에서 기술한 바와 같은 양으로 앞의 실시예 4에서 기술한 것과 같은 방법에 따라 4개의 DMF-함유 블렌드를 제조하였다. 또한, 블렌드의 인장 강도는 전술한 바와 같이 측정하고 도 3에 도시하였다. 유동성은 하기 실시예 6에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
[표 5]
Figure 112014084642430-pct00028
실시예 6: 분말 블렌드의 유동성 측정
분말 샘플(예를 들어, 50g)을 플로덱스 장치 위의 실린더에, 분말이 실린더의 상부로부터 약 1cm 이내가 되도록 담지하였다. 시험 시작 이전에, 최소 30초가 흐르도록 하였다. 16mm 유동 디스크를 사용하여 시작하면, 진동 없이 폐쇄 드랍이 개방될 때까지 방출 레버를 서서히 돌린다. 상부로부터 바닥을 봤을 때 바닥의 개방 홀이 보이면, 시험은 양성이다. 양성 결과가 수득되면, 시험이 음성일 때까지 보다 작은 디스크 홀을 사용하여 시험을 반복한다. 음성 결과의 경우, 시험이 양성이 될 때까지 유동 디스크 홀의 크기를 증가시킨다. 유동성 지수는, 3개의 성공적인 세트를 샘플이 통과하는 가장 작은 홀의 직경이다. 결과는 하기에서 나타낸다.
압축 지수는, 예를 들어 하기와 같이 도달되었다: 분말을 용기에 놓고, 분말의 비침강 겉보기 체적(V0)에 주목하였다. 그다음, 어떠한 추가의 체적 변화도 발생하지 않을 때까지 분말을 톡톡 두드렸다. 이 시점에서, 분말의 최종 두드림 체적을 측정하였다(Vf). 압축 지수는 하기 수학식 1을 사용하여 계산하였다:
[수학식 1]
((V0-Vf)/V0) x 100%
압축 지수(예를 들어, 카르 지수(Carr Indexes))는 하기 표 6에 제공된다:
[표 6]
Figure 112014084642430-pct00029
실시예 7: 미세정제를 함유하는 캡슐 내에 120mg DMF 및 240mg DMF를 함유하는 약학 조성물의 PK 파라미터의 측정 및 생물학적 동등성 평가
81명의 대상이 등록되고 치료 순서(sequence)에 대해서는 임의 추출하였다.
순서 1은, 41명의 대상으로 구성되고, 여기서 기준 제품이 120mg DMF를 함유하는 2개 캡슐(42중량%)로서 경구 투여되고(약품 주입 기간 1), 그다음 DMF 240mg의 시험 제품(65중량%)이 단일 캡슐로서 경구 투여되고(약품 주입 기간 2); 또는
순서 2는, 40명의 대상으로 구성되고, 여기서 DMF 240mg의 시험 제품이 단일 캡슐로서 경구로 제공되고(약품 주입 기간 1), 그다음 각각 120mg DMF를 함유하는 2개의 캡슐로서 기준 제품이 경구 투여된다(약품 주입 기간 2).
치료 순서 둘다에서의 모든 대상들이 약품 주입 기간 2를 마쳤고, 77명의 대상이 약품 주입 기간 2를 마쳤다. 77명의 대상은 이 연구를 마쳤다. 순서 1의 모든 대상(41)은 이 연구를 마쳤다. 순서 2의 36명의 대상이 이 연구를 마쳤다.
순서 2의 4명의 대상은, 약품 주입 기간 2 이전의 워쉬아웃 간격 동안 이 연구에서 철수하였는데, 2명은 부작용 때문에 철수했고, 1명은 집안 형편으로 인한 동의로 철수하였고, 1명은 연구자의 판단으로 철수하였다.
연구 모집단은 남성(57%)과 여성(43%) 대상자로 균형을 이룬, 젊은이로 구성되었다. 대부분의 대상은 백인(85%)이었다. 모든 대상자를 통들어, 중간 연령은 28살이며, 그 범위는 19 내지 56살이었다. 중간 중량은 73.6kg이었고, 그 범위는 48.8 내지 96.5 kg이었다.
2개의 치료들 중 하나 이상을 받고 하나 이상의 측정가능한 MMF 농도를 갖는 모든 대상들로 정의되는 PK 모집단은, 기준 제품을 투여받는 77명의 대상 및 시험 제품을 투여받은 81명의 대상을 포함하였다.
PK 샘플들은 하기 스케줄 각각의 치료 순서에 대해 약물 주입 기간 1 및 2 동안 뽑았다: -15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 10시간, 및 12시간
혈장 농도-시간 프로파일은, WinNonLn, 버젼 5.2.를 사용하여 비-의존형 분석(NCA)을 통해 분석하였다.
AUC0 →무한 및 C최대는 생물학적 동등성(BE)을 규명하기 위해서 사용되는 1차 말단점이었다. a = 0.05 수준에서의 2개의 편파적인 가설은, 기준 제품(120mg DMF의 2개의 캡슐)에 대한 시험 제품(DMF 240mg의 단일 캡슐)의 기하 평균의 양에 대해 90% 신뢰 구간을 구성함으로써 시험되었다. 표준 80% 내지 125% 등가 기준이 사용되었다.
시험 및 기준 제품을 경구 투여한 후, MMF 농도(모노메틸 푸마레이트 농도)-시간 프로파일은, 0.5 시간 미만의 평균 값을 갖는 짧은 지체 시간을 나타냈다. 농도 최대치(C최대)는 기준 제품 및 시험 제품 둘다의 경우 약 2.5시간을 사용하여 시간(T최대)을 구하였다. C최대 값은 매우 유사하였다(이는 기준 제품의 경우에는 2.34mg/L인 반면, 시험 제품의 경우에는 2.42mg/L이었다). 외삽한 AUC0 →무한 값과 같이(이는, 기준 제품의 경우에는 3.87시간·mg/1인 반면, 시험 제품의 경우에는 3.98시간·mg/1임을 의미한다), 계산된 AUC0 -12 값도 매우 유사하였다(이는 기준 제품의 경우에는 3.85시간·mg/L인 반면, 시험 제품의 경우에는 3.93시간·mg/L이었음을 의미한다).
이러한 실시예는, 240mg DMF의 단일 캡슐이, 2개의 캡슐(각각 120mg DMF)로서 투여되는 동등한 투여에 대해 생물학적 등가성임을 나타냈다.
실시예 8: DMF 및 아스피린의 조합
건강한 성인 지원자에 대한 무작위적, 이중-맹검, 플라시보-제어된 연구가 수행되었으며, 여기서 총 56명의 대상은, 각각 DMF 또는 DMF 플라시보 투여 30분 전에 아스피린 325mg 또는 매칭하는 아스피린 플라시보를 투여받은 상태로, DMF 240mg 하루 2번, DMF 240mg 하루 3번, DMF 360mg 하루 2번 또는 플라시보에 의한 4일 동안의 치료를 무작위적으로 받았다. 추가로 8명의 환자들은, 매일 DMF 120mg 또는 플라시보를 6회 받는(아침에 1시간 간격으로 3회 투여 및 저녁에 1시간 간격으로 추가로 3회 투여) 변형된 약품 주입 군으로 배정되었다. 변형된 약품 주입 요법 이외에, 추가로 2명의 대상이 플라시보를 배정받는, 한 군 당 6명의 대상이 있었다.
DMF의 약동학적 프로파일은, 제 1 일 및 제 4 일에서 14개의 시점(0시간, 0.5 시간, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간)에서 대상의 혈장 내에서 일차 대사산물, MMF를 측정함으로써 분석하였다. MMF의 농도는, 내부 표준 물질로서 푸마르산 모노메틸 에스터를 사용하여, 탬뎀 질량 분석기와 함께 고압 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 추가로, 약동학적 파라미터들은 비-의존형 분석에 의해 유도되었다.
홍조 경중도는, 문헌[Norquist JM, et al. Curr Med Res Opin 23: 1547-1560 (2007)]에 기술된 홍조 스케일로부터 변형된, 홍조 경중도 스케일(FSS) 및 국제 홍조 경중도 스케일(GFSS)인 2개의 허가된 과제-보고 측정법에 의해 평가하였다. 이들 둘다는 0 내지 10의 스케일의 홍조 경중도를 등급화하되, 여기서 0 = 홍조가 없음, 1 내지 3 = 약하게 홍조, 4 내지 6 = 중간 홍조, 7 내지 9 = 심각한 홍조, 및 10 = 매우 심한 홍조를 나타낸다. GFSS는 이전의 24시간 동안 경험하는 피부의 적열 상태, 온기, 얼얼함 및 가려움을 측정하는 가시적-아날로그 스케일이다. 대상들은 제 1 내지 제 4 일째에는 연구 약물의 제 1 투여 직전(0시간), 제 5 일째의 0시간, 및 제 11 째의 추적 기간(follow up)에서 추가로 1회에 GFSS를 완료하였다. FSS에서, 대상은 그의 전체 홍조, 및 설문지을 부여시, 구체적인 홍조 증상을 기술하는 4개의 항목(적열 상태, 온기, 얼얼함 및 가려움)을 등급화하였다. FSS 스케일은 제 1 내지 4일째는 12시간 동안 16개의 시점에서(0시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간), 제 5 일째(먼저 제 4 일 투여 이후에 24시간)에는 한번 더 투여하여 실시간으로 과제-보고 홍조 징후의 품질 및 강도를 평가하였다. 대상은, 연구 약물을 받고/받거나 설문지에 마지막으로 대답한 이후에, 단지 일정 기간만 관련된 5개의 항목을 등급화하였다.
GI 징후의 경중도는 2개의 과제-보고 수단인 총 GI 징후 스케일(OGISS) 및 급성 GI 징후 스케일(AGIS)에 의해 평가되었다. OGISS 및 AGIS는 유사한 10점 점수를 사용하며, 여기서 0 = GI 징후가 없음, 1 내지 3 = 약한 징후, 4 내지 6 = 중간 징후, 7 내지 9 = 심각한 징후 및 10 = 매우 심각한 징후이다. OGISS는 이전의 24시간 동안 경험한 총 GI 징후들(설사, 구토, 메스꺼움, 복부팽창/가스 및 위장 동통)의 등급을 매기는 가시적 아날로그 스케일이다. 대상들은, 제 1 일 내지 제 4 일에서는 연구 약물을 받은 직후, 제 5 일에서는 0시간, 및 제 11 일에서는 추적 기간에 한번 더, GFSS에 따라 OGISS를 완료하였다. AGIS는, 마지막으로 설문지에 답하고/답하거나 연구 약물을 수용한 이후에, 전체 소화 징후, 메스꺼움, 위통, 복부팽창/가스 및 구토의 대상들의 의견을 측정하는 5개 항목의 설문지이다. FSS에 따라, 제 1 내지 제 4 일 동안 12시간 동안 16개의 시점 및 제 5 일에는 1회에서 투여받았다.
홍조 동안 안면 피부 관류의 탐구의 정량적인 척도로서 레이저 도플러 관류를 사용하였다. 이러한 기법은 계면 조직의 혈관 관류의 비-외과적인 영상화를 사용하고 상대적인 단위 스케일로 혈관 관류 유닛으로 기록되었다. 레이저 도플러 관류는 FSS와 동일한 16개의 시점에서 측정되었다.
홍조 반응에서 PGD2의 잠재적인 중요성은, 혈장 및 뇨 내의 PGD2 내 대사산물을 측정함으로써 평가되었다. PGF2 α, 9α는 제 1 일 및 제 4 일에서 약품 주입 직전 및 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 12시간에서 취한 혈장 샘플에서 측정하였다. PGF2 α, 9α의 농도는, 내부 표준 물질로서 d4-8-아이소-PGF2 α를 사용하여 가스 크로마토그래피-질량 분광광도법(GC-MS)에 의해 측정하였다. PGD2의 주요 뇨 대사산물은 프로스타글란딘 D-M(PGD-M)이다. 뇨 내 PGD-M의 수준은, 제 1 일에서 8시간, 및 제 1 일 및 제 4 일에서의 0시간 내지 8시간에서 수집한 담긴 뇨 샘플의 GC-MS에 의해 평가되었다. 18O-라벨링된 PGD-M이 내부 표준 물질로서 사용되었다.
홍조 반응에서의 히스타민의 잠재적인 역할도 평가되었다; 혈장 히스타민 농도는, 내부 표준 물질로서 d4-히스타민을 사용하여, 제 1 일 및 제 4 일에서 수집된 샘플로부터의 액체 크로마토그래피-질량 분광광도법에 의해 측정되었다.
결과
MMF 혈장 농도-시간 관계(제 1 일 및 제 4 일)는 불규칙하고 모든 처리 군에 대해 높은 개인 간의 가변성을 조건으로 하였다. 아스피린에 의한 예비처리는, 임의의 군의 농도-시간 프로파일에 대한 어떠한 명백한 영향도 없었다. 높은 개인 간의 가변성에 의해 특징화되지만, 중간 파라미터는 각각의 치료 군 내에서 제 1 일 및 제 4 일에서와 유사하였다. T최대의 값은, 하루 2번 약품 주입과 비교하여, 하루 3번 약품 주입시 점차적으로 높아졌는데, 이는 4시간 이후에 투여되는 제 2 투여시, 제 1 투여로부터의 노출의 케리오버로 예상되는 것과 같다. 0 내지 10시간의 AUC에 대한 값(AUC0 -10시간)은 투여량-비례하고 t1 / 2값은 매우 짧았다(농도-시간 프로파일의 불규칙 형태가 이러한 파라미터들이 특히 설명하기 어렵게 하지만).
제 4 일째에 측정된 예비-투여 혈장 MMF 농도는, 매우 낮은 값을 수득한, 치료 군 당 1명 또는 2명의 개개인을 제외하고는 정량 하한치((LLOQ)) 밑에 있었다. 이전의 투여로부터의 노출의 예비-투여 케리오버는 이후의 최대치의 2%를 넘지 않았다. 즉, 어떠한 요법으로도 어떠한 노출의 축적도 없었다. 이것은, 아스피린의 존재 및 부재하에서, 각각의 약품 주입 암(arm)에 대해 제 1 일 및 제 4 일에서의 C최대 및 AUC0 -10시간을 비교함으로써 확인되었다. 4일 동안 이러한 파라미터에 대한 어떠한 체계적인 증가도 없었다. 4일 동안, 시간-의존적인 파라미터, 예를 들어 T1 /2, T최대 및 체류 시간에서의 임의의 체계적인 변화도 없었으며, 이는 노출의 형태 및 정도가 어떠한 약품 주입 요법을 사용하여도 변하지 않음을 나타낸다.
[표 7]
중간 약동학적 파라미터의 요약
Figure 112014084642430-pct00030
지난 24시간에서의 홍조의 경중도를 측정하는 평균 GFSS 점수는, DMF 단독으로 치료된 대상에서보다는, DMF + 325mg 아스피린으로 치료된 대상에서 일반적으로 낮았다. 아스피린 치료 지정에도 불구하고, GFSS 점수는 낮았고(약한 징후를 제안함), 유사한 방식으로 시간 경과에 따라 감소하고, 제 11 일째에서의 추적 시간 동안 기준선으로 되돌아갔다(DMF를 마지막으로 투여한 후 제 7일). 홍조 경중도는 제 2 일째에 가장 높은 등급이었고(약품 주입 첫일), 이때 DMF 단독 군에서의 평균 GFSS 점수의 범위는 1.5 내지 3.5(약함)였다. 아스피린으로 예비치료하면, DMF를 섭취한 대상에서의 홍조의 발생 및 세기가 감소하였고, 최대 경중도인 날(제 2 일)의 등급이 0.3 내지 1.0이었다. (아스피린의 존재 또는 부재) 플라시보 군의 점수는, 치료 시간 동안 매우 낮게 유지되었다.
GFSS에 의한 발견과 유사하게, 홍조의 실시간 경중도를 측정하는 평균 FSS 점수는, DMF 단독으로 치료된 대상보다는, DMF + 325mg 아스피린으로 치료된 대상에서 일반적으로 보다 낮았다. FSS는 기기의 투여 시간에서의 홍조 경중도를 측정하기 때문에, 홍조의 경중도는 모든 군에서 제 1 일에서 일반적으로 가장 높았다. 다시, 아스피린 325mg로 예비처리하면, DMF로 치료된 대상에서의 홍조 이벤트의 세기가 감소하는 것으로 보였다. 전체적으로, DMF만으로 치료된 대상은, FSS에 대한 홍조의 경중도의 등급을 제 1 일째에 약한 내지 중간으로 받았고, 시간 경과에 따라 경중도는 감소하였다. DMF + 아스피린 군에서의 대상은, 홍조 경중도 등급을 제 1 일째에도 약함으로 받았고, 시간 경과에 따라 경중도가 감소하였다. GFSS에 대해서도 마찬가지로, 플라시보 군(아스피린의 존재 또는 부재)에 대한 평균 총 FSS 점수는 연구 전반에 걸쳐서 매우 낮게 유지되었다.
도플러 관류 프로파일은, 기준선으로부터 중앙 백분율 변화에서 높은 정도의 개인 간의 가변성을 나타냈지만, 반응의 크기는 아스피린 예비처리에 의해 감소되었다. DMF 단독으로 치료된 대상에 대한 평균 도플러 관류 프로파일의 시각적 관찰은, 피크가 최대 혈장 MMF 노출과 관련된 시간에 상응하는 것으로 보임이 나타났다.
지난 24시간에 대한 GI 징후를 측정하는 평균 OGISS 점수는, 모든 치료 군에 대한 연구 전반에 걸쳐서 낮았고(≤1.0) 이는 약한 징후를 반영한 것이었다. GI 징후 측면에서 어떠한 명백한 치료- 또는 투여량-관련 차이도 없었고, 아스피린은 이러한 스케일 상에서 징후의 발생 또는 세기를 변형시키는 것으로 보이지 않았다.
OGISS에서와 같이, 마지막 평가 또는 연구 약물 투여 이후의 총 GI 징후를 측정한 평균 AGIS 점수는 모든 치료 군에 대해 낮았고(≤0.2) 약한 징후를 반영하였다. GI 징후에 대한 어떠한 명백한 처리-또는 투여량-관련 차이도 없었고, 아스피린으로의 예비처리는 이러한 스케일 상에서의 급격한 GI 징후의 보고를 변형시키는 것으로 보이지 않았다.
9α, 11β-PGF2 α(PGD2a의 주요 대사산물)의 혈장 농도는, DMF 단독으로 치료된 대상에서 제 1 일째에 약 2시간 내지 4시간에서 평가하였다. 제 4 일째에, 혈장 내 이러한 대사산물의 어떠한 주된 증가도 명백하지 않았다. DMF + 아스피린으로 치료된 대상은, 평가일 중 어느 날에도 9α, 11β-PGF2 α의 혈장 농도의 어떠한 증가도 나타내지 않았다.
DMF 단독으로 치료된 일부 대상에게서, 기준선으로부터 제 1 일까지의 뇨 PGD-M(PGD2a의 주요 대사산물)가 증가되었으며, 이는 모든 대상에게서 제 4 일째에 거의 기준선으로 되돌아갔다. 이러한 평가는 플라시보 군이나, DMF + 아스피린으로 치료된 대상에게서는 관찰되지 않았다.
실시예 9: (E)-0,0'-(다이메틸실란다이일)다이메틸 다이푸마레이트(화합물 11)의 합성
Figure 112014084642430-pct00031
단계 1: 다이메틸실란다이일 다이아세테이트(반응식 11B)의 제조
Figure 112014084642430-pct00032
무수 다이에틸 에터(40mL) 내 나트륨 아세테이트(8.2g, 100mmol, 2.0 당량) 슬러리에, 무수 다이에틸 에터(10mL) 내 다이메틸 다이클로로 실란(화합물 11A)(6.45g, 50mmol, 1.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였고, 그다음 N2 하에서 여과하였다. 여과액을 40℃ 진공에서 농축하여, 무색 오일인 다이아세테이트(화합물 11B)(6.1g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.08 (s, 6H), 0.48 (s, 6H).
단계 2: (E)-O,0 '-(다이메틸실란다이일)다이메틸 다이푸마레이트(화합물 11)의 제조
Figure 112014084642430-pct00033
밀봉된 튜브 내 화합물 11B(2.0mL, 12mmol, 1.5 당량) 및 화합물 11C(1.04g, 8.0mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 1시간 동안 초단파(microwave) 조건하에서 교반하면서 170℃로 가열하였다. 50℃로 냉각한 후, 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 과량의 실리카 반응물(화합물 11B)을 100℃에서 진공하에서 제거하여 화합물 11을 갈색 오일로서 제공하였다(1.47g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.82-6.80 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 0.57 (s, 6H).
실시예 10: 메틸((트라이메톡시실릴) 메틸) 푸마레이트(화합물 12)의 합성
Figure 112014084642430-pct00034
실온에서 무수 THF(35mL) 내 모노메틸 푸마레이트(3.5g, 27mmol, 1.0 당량) 내 교반된 용액에 소량의 나트륨 하이드라이드(1.08g, 27mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 첨가한 이후에, 혼합물을 3시간 동안 환류할 때까지 가열하고, 그다음 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 모으고 다이에틸 에터로 2회 세척하고, 추가로 진공하에서 건조시켜 3.8g의 화합물 12B(93%)을 수득하였다.
질소 하에서 100℃에서 건조 DMA(5mL)내 화합물 12B의 현탁액(760mg, 5.0mmol, 1.0 당량)에, 무수 DMA(1mL) 내 화합물 12A의 용액(1.03g, 6.0mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 160℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 그다음 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 감압하에서 여과액을 증발시켜 적색 점성 액체로서 표지 화합물(화합물 12), 513mg(37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.90-6.86 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s,3H), 3.62 (s, 9H).
실시예 11: 메틸 ((트라이하이드록시실릴) 메틸 푸마레이트(화합물 13)의 합성
Figure 112014084642430-pct00035
실온에서 MeOH(10mL) 내 화합물 12의 용액(1.0g, 3.8mmol, 1.0 당량, 실시예 2에서 제조됨)에, 물(341mg, 19.0mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 첨가한 이후에, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하자, 백색 고체가 침전되었다. 여과하여 고체를 수집하고, 메탄올로 3회 세척하고, 진공하에서 60℃에서 건조시켜, 표제 화합물(화합물 13), 500mg(59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.79-6.74 (m, 2H), 3.91-3.58 (m, 6H), 3.18-3.15 (m, 2H).
실시예 12: 트라이메틸 (메틸실란트라이일) 트라이푸마레이트(화합물 14)의 합성
Figure 112014084642430-pct00036
반응식 9에 기술된 절차에 따라, 촉매량의 트라이에틸아민과 함께 환류하는 톨루엔 또는 헥산에서 모노메틸 푸마레이트(화합물 14A)를 트라이클로로메탄-실란(화합물 14B)과 반응시켜 (2'E, 2"E)-트라이메틸 0,0',0"-(메틸실란트라이일) 트라이푸마레이트(화합물 14C)를 제공하였다.
본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본원에서의 용어와 인용된 참고문헌의 용어가 모순되는 경우, 상기 용어는 본원에서와 같이 조정된다.

Claims (36)

  1. 다이메틸 푸마레이트 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 압축된 조성물의 형태로 약학 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태로서,
    상기 압축된 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 양이 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 60중량% 내지 70중량%이고, 상기 압축된 조성물은 100MPa의 적용 또는 압축 압력에서 1.5MPa 이상의 인장 강도를 갖고, 상기 압축된 조성물은 미세정제의 형태이고, 상기 고형 경구 투여 형태는 다수의 상기 미세정제를 함유하는 캡슐의 형태인, 고체 경구 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    압축된 조성물 내 다이메틸 푸마레이트의 양이 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 65중량%인, 고체 경구 투여 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    압축된 조성물이 100MPa의 적용 또는 압축 압력에서 2.0MPa 내지 5.0MPa의 인장 강도를 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    압축된 조성물이 100MPa의 적용 또는 압축 압력에서 2.5MPa 내지 4.5MPa의 인장 강도를 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  5. 제 4 항에 있어서,
    다이메틸 푸마레이트가 미세정제 내 유일한 활성 성분인, 고체 경구 투여 형태.
  6. 제 5 항에 있어서,
    미코팅된 형태의 미세정제가 1mm 내지 3mm의 평균 직경을 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  7. 제 4 항에 있어서,
    미세정제가 부분적으로 또는 전체적으로 장 코팅되어 있는, 고체 경구 투여 형태.
  8. 제 4 항에 있어서,
    캡슐이 35 내지 55개의 미세정제를 함유하는, 고체 경구 투여 형태.
  9. 제 3 항에 있어서,
    미세정제가 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸아크릴레이트 공중합체, 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스 및 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체 중 하나 이상으로 코팅되는, 고체 경구 투여 형태.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태 내 다이메틸 푸마레이트의 양이 240mg인, 고체 경구 투여 형태.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가 충전제, 붕해제, 활주제, 윤활제 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는, 고체 경구 투여 형태.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가, 미정질 셀룰로스인 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  13. 제 12 항에 있어서,
    미정질 셀룰로스가 프로솔브(PROSOLV) SMCC HD90인, 고체 경구 투여 형태.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 실리카 무수물, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는, 고체 경구 투여 형태,
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가, 미정질 셀룰로스인 충전제, 크로스카멜로스 나트륨인 붕해제, 콜로이드성 실리카 무수물인 활주제, 및 마그네슘 스테아레이트인 윤활제인, 고체 경구 투여 형태,
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가 충전제를 포함하고, 상기 충전제의 양이 임의의 코팅 성분을 제외하고 압축된 조성물의 2중량% 내지 35중량%인, 고체 경구 투여 형태.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가 충전제를 포함하고, 상기 충전제의 양이 임의의 코팅 성분을 제외하고 압축된 조성물의 20중량% 내지 35중량%인, 고체 경구 투여 형태.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제가 충전제를 포함하고, 상기 충전제의 양이 임의의 코팅 성분을 제외하고 압축된 조성물의 25중량% 내지 30중량%인, 고체 경구 투여 형태.
  19. 제 16 항에 있어서,
    미코팅된 형태의 압축된 조성물이 1mm 내지 3mm의 평균 직경을 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    압축된 조성물이 (a) 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 압축된 조성물의 65중량%의 양의 다이메틸 푸마레이트; (b) 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 압축된 조성물의 5.0중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨; (c) 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 압축된 조성물의 29중량%의 양의 프로솔브 SMCC HD90; (d) 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 압축된 조성물의 0.5중량%의 양의 마그네슘 스테아레이트; 및 (e) 임의의 코팅 성분의 중량을 제외하고 압축된 조성물의 0.5중량%의 양의 콜로이드성 실리카 무수물을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    압축된 조성물이 (a) 다이메틸 푸마레이트를 충전제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 혼합하기 전에 붕해제 및 활주제와 혼합하여 블렌드를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 블렌드를 압축하여 압축된 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법의 생성물인, 고체 경구 투여 형태.
  22. 제 21 항에 있어서,
    단계 (a)에서 혼합되는 다이메틸 푸마레이트의 90% 이상이 250㎛ 이하의 입자 크기를 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  23. 제 21 항에 있어서,
    단계 (a)에서 혼합되는 다이메틸 푸마레이트의 97% 이상이 250㎛ 이하의 입자 크기를 갖는, 고체 경구 투여 형태.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태를 경구 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상에서 다발성 경화증을 치료 또는 개선하기 위한 고체 경구 투여 형태.
  25. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 비-스테로이드성 소염제와 조합으로 다발성 경화증을 치료 또는 개선하기 위한 고체 경구 투여 형태로서, 상기 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제의 양이 홍조를 줄이는데 효과적이고, 상기 고체 경구 투여 형태 및 상기 하나 이상의 비-스테로이드성 소염제가 경구 투여되는, 고체 경구 투여 형태.
  26. 제 25 항에 있어서,
    하나 이상의 비-스테로이드성 소염제가 고체 경구 투여 형태 전에 투여되는, 고체 경구 투여 형태.
  27. 제 25 항에 있어서,
    하나 이상의 비-스테로이드성 소염제가 아스피린인, 고체 경구 투여 형태.
  28. 제 24 항에 있어서,
    240mg의 다이메틸 푸마레이트의 투여량으로 매일 2회 투여되는 고체 경구 투여 형태.
  29. 제 28 항에 있어서,
    7일 동안 매일 2회 120mg의 다이메틸 푸마레이트를 투여한 후에 투여되는 고체 경구 투여 형태.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 양의 다이메틸 푸마레이트가 식품과 함께 투여되는, 고체 경구 투여 형태.
  31. 제 27 항에 있어서,
    아스피린이 비-장 코팅된, 고체 경구 투여 형태.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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