KR20060032628A - 아미술프라이드를 포함하는 신규 고형 제약 조성물 - Google Patents

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KR20060032628A
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헨리 다 끄루즈
미셸 데니
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제롬 미그논노
아그네 리바흐디에르
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 및 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분 아미술프라이드의 경구적 투여를 위한 신규 고형 제약 조성물에 관한 것이다. 신규 조성물은 더욱 특히 경구분산성 아미술프라이드 정제 형태로 제공될 수 있다.
아미술프라이드, 경구분산성 정제, 고형 조성물, 맛 차폐

Description

아미술프라이드를 포함하는 신규 고형 제약 조성물 {Novel Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amisulpride}
본 발명은 아미술프라이드를 포함하는 신규 고형 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 경구분산성 형태이다.
아미술프라이드, 또는 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리딘-일)메틸]-5-(에틸술포닐)-2-메톡시벤즈아미드, 그의 이성질체 및 그의 특정 유도체가 US 특허 제4,401,822호 (Thominet et al.)의 공개 부분에 구체적으로 기재되어 있다.
아미술프라이드는 정신병의 치료, 더욱 구체적으로 편집형 정신분열병 및 생산형 정신분열병, 급성 망상 정신병의 치료, 및 또한 정신분열병의 결함 상태, 잔류형 진화 정신병 및 느린 저해 상태의 치료에 사용되는 변형적인 항정신병 제제이다. 아미술프라이드는 또한 주요 1차 음성 증후군의 치료에 사용된다. 아미술프라이드는 또한 기분저하증의 치료에 유용하다.
아미술프라이드는 일반적으로 각각 100, 200 또는 400㎎ 투약량을 함유하는 정제 형태로 경구적으로 투여되는 것으로 공지되어 있다 (Vidal, 2003년판, Solian® monograph, pp1736-1738).
그러나, 경구적으로 투여된 아미술프라이드의 1일 투약량은 종종 높고 급성 정신병 에피소드 동안 1200㎎/일 정도일 수 있다.
따라서, 아미술프라이드로 치료되는 환자는 매일 여러 개의 정제를 복용해야 한다.
그러나, 이들 환자 중 일부는 그들의 병적 상태의 사실 때문에, 다수 개의 정제를 규칙적으로 섭취하는 것에 대해 매우 현저한 꺼림을 나타내어 그들의 처방에 정확하게 지키는데 어려움을 겪을 수 있다.
이와 같이 아미술프라이드의 신규 경구 형태를 개발할 것이 요구되어 왔다.
아미술프라이드의 보다 높은 투약량, 예를 들어 600㎎ 초과의 투약량을 포함하는 정제를 개발할 것이 우선 도모되었다. 그러나, 상기 정제는 환자가 쉽게 삼키기에는 지나치게 큰 것으로 밝혀졌다. 연구는 100㎎, 200㎎ 및 400㎎의 투약량의 아미술프라이드를 함유하는 정제 범위가 가장 적절함을 나타내었다.
이어서, 특히 아미술프라이드 정제의 1일 섭취의 수를 감소시키는 동시에, 그 활성 성분의 치료학적 효과를 유지, 또는 심지어 향상시키기 위해, 아미술프라이드의 위장 흡수를 연장 및(또는) 증대시킬 것이 도모되었다. 특히, WO 제00/51563호를 언급할 수 있는데, 여기에는 벤즈아미드 (특히 아미술프라이드) 및 흡수 촉진제 (특히 P-당단백질 저해제)의 조합을 포함하는 조성물이 기재되어 있으며, 상기 조합은 벤즈아미드의 장 흡수를 향상시키기 위해, 즉 장 장벽을 가로지르는 벤즈아미드의 비율을 증가시키고 (제1면 21행 내지 23행), 따라서 주어진 유효 투약량을 위해 투여된 투약량을 감소시킬 수 있으며, 1일 섭취 회수를 감소시키기 위해 (제2면 23행 내지 26행) 의도된 것이다.
그러나, 섭취 회수에 관계없이, 아미술프라이드 활성 성분에 대한 주요 문제 는 정제가 환자에 의해 정확히 복용되는 것을 보장할 수 있는가에 있다.
상기 처방에 대한 충실도의 문제는 치료되는 특정 병리상태에 대해 특히 섭취의 우수한 품질, 즉 아미술프라이드 정제의 효과적인 삼킴을 보장하기 위해 외부 도움의 중재를 필요로 하는 대부분의 꺼리는 환자의 경우에 전적으로 중요하다는 사실이다.
그 이유는 꺼리는 환자가 특히 주어진 물을 삼킴으로써 아미술프라이드 정제를 섭취하는 척하면서, 그 구강에 정제를 숨기고, 나중에 뱉어내어 제거하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다는 것이다.
그 사실은 가장 특히 병원 환경에서, 제한적인 시간만이 상기 외부 도움을 위한 환자에 대해 충당될 수 있으며, 이는 상기 유형의 허위행동을 보다 쉽게 하고, 따라서 환자의 건강에 대한 실제 문제를 이룬다는 것이다.
활성 성분 아미술프라이드와 관련된 또다른 문제는 그의 매우 쓴 맛에 있다.
상기 쓴 맛의 등급을 정량화할 수 있기 위해, 6명의 패널은 입 안에서 방출될 수 있는 아미술프라이드 1㎎을 함유하는 정제로 아미술프라이드의 쓴 맛이 검출됨을 발견할 수 있게 하였다. 이 쓴 맛은 정제가 입 안에서 방출될 수 있는 아미술프라이드 8㎎을 함유하는 경우에 허용불가능하게 된다.
그러나, 임의의 삼킴과 관련하여 허용불가능한 입 안에서의 쓴 맛의 감각 없이 임의의 허위행동을 피할 수 있게 하는, 경구적으로 100 내지 400㎎의 투약량에서 아미술프라이드의 투여의 관심 정도가, 특히 대부분의 꺼리는 환자의 경우에 처방에 대한 충실도의 실질적 개선을 수득하기 위해 측정된다.
그러나, 상기 처방에 대한 충실도의 문제는 치료전문가들이 정확하게 따르는 치료의 몇 달 후에 종종 안정화시킬 수 있는 최소의 꺼리는 환자의 경우도 또한 고려되어야 한다.
그 이유는 약제의 외관 및 섭취 양태에서의 단순한 변화가 이들 환자의 위험한 불안정화를 일으킬 수 있다는 것이, 이미 아미술프라이드로 치료된 환자, 특히 정신분열증 환자의 치료전문가들에게 인정된다는 것이다.
마지막으로, 아미술프라이드와 같은 활성 성분에 대한 제약학적 조성물 중 임의의 변화가, 약제의 외관뿐만 아니라, 임의의 불안정화를 방지하기 위해 환자에 의해 이미 사용된 정제에 의해 유리하게 산출된 약동학적 특성을 바람직하게 유지할 수 있어야 함이 치료전문가들에게 인정되었다. 이제, 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분 아미술프라이드가 제한된 생물학적 이용가능성 (약 48％)을 가지며, 이는 상기 활성 성분의 부분적인 위장 흡수가 원인인 것이 밝혀졌다. 이와 같이 방출 프로필에 대한 특정 변형이 뇌에 불충분한 경로를 일으킬 수 있다.
전적으로 놀랍고도 예상밖으로, 상기 활성 성분의 특정 문제를 해결할 수 있는, 아미술프라이드의 경구 투여를 위한 신규 고형 제약 조성물이 본 발명에 이르러 발견되었다.
상기 신규 조성물은 특히, 최대로 꺼리는 환자에 의한 처방에 대한 충실도를 상당히 향상시키면서 동시에 최소로 꺼리는 환자에 의한 이용을 유지하는 한, 관련된 모든 환자의 치료에서 진정한 개선을 이룬다.
이와 같이, 본 발명은 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 및 조성물 의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분 아미술프라이드의 경구 투여를 위한 신규 고형 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 용어 "경구분산성 투여"는 붕해된 조성물을 삼키기 위해 씹거나 물을 보충할 필요 없이 바람직하게는 30초 미만 내에 입 안에서 고형 조성물 (특히 정제)의 신속한 붕해에 의한 경구 투여를 의미하며, 조성물은 입안에 넣은 후 바람직하게는 90초 미만 내에 삼켜질 수 있어야 한다. 본 발명에 따르면 용어 "경구분산성 투여"는 특히 "표준" 경구 투여, 즉 환자가 비붕해된 고형 조성물 (특히 표준 정제)을 삼키고난 후, 예를 들어 위에서 임의의 붕해가 시작되는 경구 투여에 반하여, 고형 조성물의 협측 붕해 후 환자에 의해 삼켜지는 경구 투여를 의미한다. 이와 같이 당업자는 표준 겔 캡슐제 또는 샤세의 포장이 상기 경구분산성 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제로서 간주될 수 없음을 이해한다.
본 발명에 따르면, 용어 "아미술프라이드"는 (R,S)-아미술프라이드, 즉 라세미 혼합물 (예를 들어, 피노그라(Finogra) 사에 의해 제조된 제품), 솔리안(Solian)®이라는 명칭 하에 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo) 사에 의해 분배된 제약 형태, 아미술프라이드의 좌회전성 또는 우회전성 이성질체, 아미술프라이드 유도체 또는 그의 좌회전성 또는 우회전성 이성질체 중 하나의 유도체 (이들 유도체는 아미술프라이드 또는 그의 좌회전성 및 우회전성 이성질체 중 하나의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 4차 암모늄 염 또는 옥시드로부터 선택됨), 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "아미술프라이드 입자"는 완전 또는 불완전한 구 또는 구형체 형태이거나, 또는 과립화 공정 (습식 과립화, 용융가능한 결합제로의 과립화, 분말 및(또는) 액체로의 포장에 의한 과립화, 회전과립화 및 압출 구형체화에 의한 과립화), 유동화 공정, 분무화 공정, 프릴링(prilling) 공정 또는 아미술프라이드 결정화 공정에 의해 수득된 바와 같은, 당업자에게 공지된 임의의 기타 입자 형태일 수 있는, 아미술프라이드를 포함하는 입자를 의미한다. 이와 같이 당업자는 상기 아미술프라이드 입자가, 특히 결정화 공정에 의해 수득된 경우에 아미술프라이드만 포함할 수 있거나, 또는 아미술프라이드 입자가 하기 기재된 바와 같은 과립화 공정에 의해 수득된 경우에 아미술프라이드 입자를 형성하기 위한 공정의 수행으로부터 야기되는 하나 이상의 제제, 특히 구형체화 부형제를 또한 포함할 수 있음을 이해한다.
물론, 본 발명에 따른 고형 조성물은, 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로, 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 코팅된 아미술프라이드 입자는 상기 정의된 바와 같이, 지질 코팅 및 중합체 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅을 그 표면에 갖는 아미술프라이드 입자로 이루어진다.
아미술프라이드 입자를 코팅하는 데 사용할 수 있는 지질 및 중합체 코팅 공정은 당업자에게 공지되어 있다.
"고온 용융 코팅"으로도 공지되어 있는 지질 코팅은, 그 위에 고온 용융 코 팅 물질, 예를 들어 오일 또는 왁스를 분무함으로써 입자를 고온 코팅하는 방법이다. 유리하게는 글라트(Glatt) 사에 의해 판매되는 GPCG1 형의 유동 공기층 기계에서 행할 수 있다.
수성 또는 유기 매개체로 공지된 방법으로 행해지는 중합체 코팅은, 중합체 및 공지된 첨가제, 예컨대 가소화제, 특히 스테르산, 트리에틸 시트레이트 및(또는) 디부틸 세바케이트, 및(또는) 비점착제, 예컨대 탈크, 실리카 유도체, 예컨대 실로이드(Syloid)® (실리카겔) 또는 마그네슘 스테아레이트의 수성 또는 유기 용액 또는 분산액을 그 위에 분무함으로써 입자를 코팅하는 방법이다. 코팅 단계 후 잔류 용매의 증발 제거 및 코팅 필름의 형성 완료를 위한 숙성 단계가 행해질 수 있다. 상기 중합체 코팅 공정은 유동화 공기층 기계 중에서 행할 수 있다.
아미술프라이드 입자가 지질 코팅을 포함하는 경우, 상기 지질 코팅은 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 지질 물질을 포함한다:
- 바람직하게는 포화된, 6 내지 32개의 탄소원자를 함유하는 사슬로부터 형성된 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 수소화 면실유, 수소화 팜유, 수소화 대두유, 수소화 카스터 오일, 및 더욱 일반적으로 수소화 식물성유. 글리세릴 트리스(12-히드록시스테아레이트) (RN CAS 8001-78-3)이라는 명칭 하에 공지된 수소화 카스터 오일, 예컨대 쿠티나(Cutina) HR®이라는 명칭 하에 판매되는 제품이 특히 바람직함;
- 폴리글리세릴 모노에스테르 및 디에스테르, 예컨대 디글리세릴 모노스테아레이트, 트리글리세릴 모노스테아레이트, 헥사글리세릴 디팔미테이트 및 데카글리 세릴 디스테아레이트;
- 폴리에틸렌글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 특히 이들의 모노-, 디- 및 트리글리세리드와의 혼합물, 예컨대 가트포세(Gattefosse) 사에 의해 각각 "겔루시어(Gelucire) 50/13®" 및 "겔루시어 50/02®"라는 명칭 하에 판매되는 제품. "겔루시어 50/13®" 및 "겔루시어 50/02®"의 혼합물이 특히 바람직하게 사용됨;
- 프로필렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트;
- 6 내지 32개의 탄소원자를 함유하는 사슬로부터 형성된, 수크로스의 지방산 에스테르, 예컨대 수크로스 모노스테아레이트 또는 수크로스 모노팔미테이트;
- 6 내지 32개의 탄소원자를 함유하는 사슬로부터 형성된, 지방산 및 지방 알콜, 예컨대 스테아르산, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜;
- 식물성 왁스, 동물성 왁스, 석유 왁스 및 합성 왁스, 예컨대 호호바 왁스, 카르나우바 왁스, 코코아 버터, 밀납, 라놀린 또는 파라핀 왁스;
및 이들의 혼합물.
아미술프라이드 입자가 중합체 코팅을 포함하는 경우, 상기 코팅은 바람직하게는 셀룰로스 기재 중합체, 아크릴 중합체, 비닐 중합체 및 카르복시비닐 중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다.
중합체 코팅이 셀룰로스 기재 중합체를 포함하는 경우, 상기 중합체는 유리하게는 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 수성 분산액 중의 에틸셀룰로스, 예컨대 FMC 바이오폴리머 (BioPolymer) 사에 의해 아쿠아코트(Aquacoat)®라는 명칭 하에 판매되는 제품을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 중합체 코팅은 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체, 암모니오메타크릴레이트 공중합체 (특히 유드라지트(Eudragit)® RL 및 RS 제품), 폴리아크릴레이트 (특히 유드라지트® NE) 및 폴리메타크릴레이트 (특히 유드라지트® E) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아크릴 중합체를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물에 존재하는 코팅된 아미술프라이드 입자는 또한 유리하게는 아미술프라이드 입자의 하나 이상의 미세캡슐화 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다. 미세캡슐화는 당업자에게 공지된 방법, 특히 액적형성 (상분리)에 의해 수득될 수 있다.
말할 것도 없이, 본 발명에 따른 조성물은 상기 기재된 바와 같이, 미세캡슐화, 지질 코팅 및(또는) 중합체 코팅에 의해 수득될 수 있는 것들로부터 선택된 상이한 코팅된 아미술프라이드 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고형 조성물에 존재하는 코팅된 아미술프라이드 입자는 바람직하게는 그 크기가 약 21㎛ 내지 약 1000㎛, 특히 약 31㎛ 내지 약 800㎛, 더욱 특히 약 91㎛ 내지 약 550㎛이다.
코팅된 아미술프라이드 입자 중 코팅의 비율은 코팅된 아미술프라이드 입자의 전체 중량 기준으로 바람직하게는 약 1중량％ 내지 약 50중량％, 더욱 특히 약 7중량％ 내지 약 35중량％이다.
코팅된 아미술프라이드 입자 중 아미술프라이드의 비율은 코팅된 아미술프라 이드 입자의 전체 중량 기준으로 바람직하게는 약 40중량％ 내지 약 99중량％이다.
코팅 및 아미술프라이드의 상기 각 비율은 하기 실시예에 예시된 바와 같이, 코팅된 아미술프라이드 입자를 제조하기 위한 방법의 조건을 고려하여, 당업자에 의해 각각 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 고형 조성물에 존재하는 코팅된 아미술프라이드 입자는, 아미술프라이드 입자를 제조하기 위한 방법 후 스크리닝에 의해 측정된 크기가 약 20㎛ 내지 약 700㎛, 특히 약 30㎛ 내지 약 600㎛, 더욱 특히 약 90㎛ 내지 약 500㎛인 아미술프라이드 입자로 이루어진다.
본 발명에 따른 조성물에 사용된 아미술프라이드 입자는, 상기에서 이미 정의된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법, 특히 과립화 또는 결정화에 따라 제조될 수 있다.
과립화는 특히 습식 과립화, 용융성 결합제로의 과립화, 분말 및(또는) 액체로의 포장에 의한 과립화, 회전과립화, 또는 압출-구형체화에 의한 과립화일 수 있다. 과립화의 상기 주요 경로는 응집, 또는 분말 또는 액체의 분무에 의한 포장의 원리에 기초한다.
본 발명에 따른 고형 조성물의 아미술프라이드 입자의 제조를 위해, 습식 과립화 공정 또는 압출-구형체화 과립화가 바람직하게 사용된다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 따라, 아미술프라이드 입자는 과립화에 의해 수득된, 아미술프라이드를 포함하는 구형체이다.
이와 같이, 아미술프라이드 구형체는 바람직하게는, 결합제, 희석제 및 계면 활성제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구형체화 부형제를 또한 포함한다.
아미술프라이드의 과립화에 바람직한 결합제로서, 특히 습식 과립화의 경우에 포비돈 (또는 폴리비닐피롤리돈; PVP), 예컨대 포비돈 K30, 특히 압출-구형체화에 의한 과립화의 경우에 셀룰로스 기재 중합체, 예컨대 아쿠알론(Aqualon) 사에 의해 클루셀(Klucel) JF®이라는 명칭 하에 판매되는 히드록시프로필셀룰로스, 검, 아크릴 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 젤라틴 및 지질 물질을 언급할 수 있다. 특히 압출-구형체화에 의한 과립의 경우, FMC 바이오폴리머 사에 의해 아비셀(Avicel) PH101®이라는 명칭 하에 판매되는 제품과 같은 미소결정성 셀룰로스를 바람직한 희석제로서 언급할 수 있다. 과립화, 특히 압출-구형체화에 의한 과립화의 경우, 당업자에게 공지된 계면활성제로서 나트륨 라우릴 설페이트를 언급할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 따라, 아미술프라이드 입자는 아미술프라이드의 결정화, 예컨대 구형 결정화의 하나 이상의 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
상기를 고려하여, 당업자는 상기 기재된 바와 같이 코팅된 아미술프라이드 입자의 코팅이 아미술프라이드의 맛, 특히 그 쓴맛을 유리하게 차폐할 수 있음을 이해한다. 즉, 본 발명에 따라, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자는 그 표면에 아미술프라이드의 맛을 차폐하기 위한 코팅을 갖는 아미술프라이드 입자로 이루어진다.
바람직하게는, 상기 코팅은 아미술프라이드의 즉시 방출에 유의적인 영향을 주지 않는다, 즉 활성 성분 (아미술프라이드)의 생체 내 방출 역학은 환자에 의해 이미 사용된 아미술프라이드의 즉시 방출성을 갖는 제약 조성물과 비교하여, 본 발명에 따른 조성물로 실질적으로 변형되지 않는다. 즉, 본 발명에 따라, 바람직하게는 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자는 아미술프라이드의 방출을 실질적으로 변형시키지 않으면서, 아미술프라이드의 맛을 차폐하는 코팅을 그 표면에 갖는 아미술프라이드 입자로 구성된다.
이와 같이 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 아미술프라이드의 즉시 방출성을 갖는 조성물이다.
본 발명에 따라, 용어 "아미술프라이드의 즉시 방출성을 갖는 조성물"은, 유럽 약전 4.4항에 기재된 시험관 내 용해 시험에 따라, 패들 용해 장치 (100rpm으로 교반)로 37℃에서 수성 0.1M 염산 완충액 중에서 30분 미만으로 아미술프라이드의 80중량％ 이상의 시험관 내 용해를 허용하는 조성물을 의미한다.
본 발명에 따른, 고형 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제 (이하, "경구분산성 투여를 위한 부형제"라 함)는 바람직하게는 붕해제, 타액분비제 및 결합 특성을 갖는 희석제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 언급할 수 있는 붕해제는 크로스포비돈 (또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 (또는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스), 전분 및 그의 유도체, 예컨대 예비젤라틴화된 개질 전분 및 카르복시메틸 전분, 저치환 된 히드록시프로필셀룰로스 유도체, 및 알긴산 및 그의 염, 및 이들의 혼합물이 있다.
특히 언급할 수 있는 타액분비제는 시트르산 및 시트르산 염, 예컨대 과립화 무수 시트르산이다.
특히 언급할 수 있는 결합 특성을 갖는 희석제는 폴리올, 더욱 구체적으로 만니톨, 소르비톨, 락티톨, 자일리톨, 에리트리톨 및 유도체, 말티톨, 및 이들의 혼합물, 특히 함께 분무화된 자일리톨/소르비톨이다.
조성물의 경구분산성 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제는 바람직하게는, 조성물의 전체 중량 기준으로 약 2중량％ 내지 약 90중량％, 더욱 특히 약 3중량％ 내지 약 85중량％의 비율로 존재한다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 구성할 수 있는, 붕해제, 타액분비제 및 결합 특성을 갖는 희석제의 각각의 비율은 바람직하게는, 본 발명에 따른 고형 조성물의 전체 중량 기준으로
붕해제 약 2중량％ 내지 약 50중량％ (바람직하게는 약 2중량％ 내지 약 20중량％);
타액분비제 약 1중량％ 내지 약 15중량％ (바람직하게는 약 1중량％ 내지 약 5중량％); 및(또는)
결합 특성을 갖는 희석제 약 1중량％ 내지 약 90중량％이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 고형 조성물은 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 및 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 당업자에게 공지된 부형제와 같이 하나 이상의 제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제 (이하, "맛 차폐를 위한 부형제"라 함)를 또한 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제는 천연 향미제, 합성 향미제 및 합성 감미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유리하게는, 분말 또는 과립화 형태의 합성 감미제, 특히 아스파르탐이 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제의 비율은 조성물의 전체 중량 기준으로 바람직하게는 약 0.1중량％ 내지 약 6중량％, 더욱 특히 약 1중량％ 내지 약 5중량％이다.
마지막으로, 본 발명에 따른 고형 조성물은 또한 유리하게는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 정제 또는 트로치와 같은 고형 제약 형태의 보존 및(또는) 투여, 압축에 의한 제제를 위해 당업자에게 공지된 부형제 (이하, "고형 형태를 위한 부형제"라 함)를 포함할 수 있다.
상기 고형 형태를 위한 부형제는 특히 희석제, 윤활제, 유동제, 습윤제, 염료, pH 조절제 및 결합제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적으로, 바람직한 희석제로는 미소결정성 셀룰로스, 예컨대 아비셀 PH105®라는 명칭 하에 판매되는 제품, 락토스, 예컨대 루디프레스(Ludipress)®라는 명칭 하에 판매되는 제품 및(또는) 글리신, 예컨대 글리신(Glycine) BN500®을 언급할 수 있다. 루디프레스®는 락토스(93％), PVP(3.5％) 및 가교결합된 PVP(3.5％)의 혼합물로서 직접적인 압축을 위한 부형제이다. 언급될 수 있는 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 마지막으로, 바람직한 유동제로는 콜로이달 실리카, 예컨대 데구사(Degussa) 사에 의해 에어로실(Aerosil)®이라는 명칭 하에 판매되는 제품을 언급할 수 있다. 언급될 수 있는 바람직한 결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 (또는 폴리비닐피롤리돈; PVP), 셀룰로스 기재 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 에틸셀룰로스, 아크릴 중합체, 예컨대 유드라지트®라는 명칭 하에 판매되는 것들, 식물성 오일, 검 및 젤라틴이다.
이미 상기에서 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 제약 조성물에 포함된 아미술프라이드는 (R,S)-아미술프라이드, 아미술프라이드의 좌회전성 및 우회전성 이성질체, 아미술프라이드 유도체 또는 그의 좌회전성 및 우회전성 이성질체 중 하나의 유도체 (이들 유도체는 아미술프라이드 또는 그의 좌회전성 및 우회전성 이성질체 중 하나의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 4차 암모늄 염 및 옥시드로부터 선택됨), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물에 포함된 아미술프라이드는 (R,S)-아미술프라이드이다.
아미술프라이드는 조성물의 전체 중량 기준으로 약 5중량％ 내지 약 80중량％의 비율로 본 발명에 따른 조성물 중에 존재한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고형 조성물은 조성물의 전체 중량 기준으로
- 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자 형태의 (R,S)-아미술프라이드 약 10중량％ 내지 약 40중량％;
- 경구분산성 투여를 위한 부형제 약 3중량％ 내지 약 85중량％;
- 맛 차폐를 위한 부형제 약 1중량％ 내지 약 5중량％;
- 고형 형태를 위한 부형제 약 1중량％ 내지 약 86중량％를 포함한다.
본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는 정제 형태이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 하나의 바람직한 구현예에 따라, 활성 성분 아미술프라이드의 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 고형 제약 조성물은, 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 및 하나 이상의 고형 형태를 위한 부형제를 포함하며, 정제 형태인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는, 50 내지 800㎎, 특히 100 내지 400㎎의 투여량으로 아미술프라이드를 포함하는 경구분산성 정제 형태이다. 더욱 구체적으로, 상기 경구분산성 정제는 100㎎, 200㎎ 또는 400㎎의 투여량으로 아미술프라이드를 포함할 수 있다.
상기 경구분산성 아미술프라이드 정제는 예를 들어 SVIAC PR12 회전 기계 상에서, 바람직하게는 16㎜ 펀치에 대한 600daN 미만의 압축력으로 직접적인 압축에 의해 제조될 수 있다.
이와 같이 본 발명의 조성물은 더욱 특히, 표준 고형 형태의 보존된 외관, 특히 특정 환자가 원할 때, 소량의 물과 함께 섭취될 수 있는 정제 형태의 장점을 갖는다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 따라서 그 범주를 제한할 수 있는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 습식 과립화에 의해 수득한 아미술프라이드 구형체
아미술프라이드 구형체 형태의 아미술프라이드 입자를 하기 성분 (표 1)을 사용하여 습식 과립화에 의해 제조하였다:
성분 중량％
아미술프라이드1 90
포비돈 K302 10
이소프로판올 과립화에 충분량
1(R,S)-아미술프라이드 (피노그라 사에 의해 제조) 2콜리돈(Kollidon)® (바스프(BASF) 사에 의해 판매)
공정은 잔체타 로토(Zanchetta Roto) P50 과립-건조 혼합기 (MGS) 중에서 하기 방법으로 행하였다. 우선, 아미술프라이드를 포비돈 K30 (결합제)과 혼합하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 이소프로판올로 습윤, 과립화, 구형체화 및 건조하여 용매를 제거하는 연속 단계를 행하였다.
이렇게 수득한 아미술프라이드 구형체를 125㎛ 내지 500㎛의 크기로 스크린 상에서 조정하였다.
크기 125㎛ 내지 500㎛의 이들 아미술프라이드 구형체에 대해 75％ 초과의 수율이 발견되었다 (수율은 조정된 구형체 질량의, 아미술프라이드 및 부형제의 출발 질량의 합에 대한 비율을 측정함으로써 계산됨).
실시예 2: 압출-구형체 화에 의해 수득한 아미술프라이드 구형체
아미술프라이드 구형체 형태의 아미술프라이드 구형체를 하기 성분 (표 2)을 사용하여 압출-구형체화에 의해 제조하였다:
성분 중량％
아미술프라이드1 70
히드록시프로필셀룰로스2 1
미소결정성 셀룰로스3 28.5
나트륨 라우릴 설페이트 0.5
정제수 과립화에 충분량
1(R,S)-아미술프라이드 (피노그라에 의해 제조) 2클루셀 JF® (헤르큘레스(Hercules) 사에 의해 판매) 3아비셀 PH101 (FMC 바이오폴리머 사에 의해 판매)
공정은 하기 방법으로 행하였다. 디오스나(Diosna) 과립화 혼합기 중에서, 아미술프라이드를 미소결정성 셀룰로스, 정제수, 히드록시프로필셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트와 혼합하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 하기 단계에 따라 과립화하였다: 후지 파우달(Fuji Paudal) TDG110 압출기를 통한 압출, 후지 파우달 Q400 구형체기 중에서 구형체화 및 오븐 건조에 의한 물 제거. 이렇게 수득한 아미술프라이드 구형체를 125㎛ 내지 500㎛의 크기로 스크린 상에서 조정하였다.
크기 125㎛ 내지 500㎛의 이들 아미술프라이드 구형체에 대해 95％ 초과의 수율이 발견되었다.
실시예 3: 수소화 카스터 오일로 코팅된 아미술프라이드 구형체
수소화 카스터 오일 (쿠티나 HR®, 시도브레 신노바(Sidobre Sinnova) 사에 의해 판매)로 코팅된 구형체 형태의 코팅된 아미술프라이드 입자를, 실시예 1에 따라 제조된 아미술프라이드 구형체 1500g을 사용하여 제조하였다. 이론적 코팅은 코팅된 구형체의 중량 기준으로 16.7중량％를 나타내었다.
탑(top) 분무 배열을 갖는 GPCG1 형의 글라트 유동 공기층 기계 중에서 조작 조건은 다음과 같았다:
- 전체 시간: 40분;
- 공기 유동율: 105N㎥/h;
- 공기 분무화 온도: 124℃;
- 분무 압력: 2bar.
조작 수율은 95％ 초과였다. 코팅 전 및 후의 아미술프라이드 구형체 조각의 사진 상에서, 코팅이 균일하며 매우 미세 (약 20㎛ 두께)한 것으로 관찰되었다.
맛 시험으로 상기 코팅이 아미술프라이드의 쓴맛을 차폐함을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 겔루시어 ®로 코팅된 아미술프라이드 구형체
모노-, 디- 및 트리글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 디에스테르와의 혼합물 (겔루시어 50/02®, 가트포세 사에 의해 판매)로 코팅된 구형체 형태의 코팅된 아미술프라이드 입자를, 실시예 1에 따라 제조된 아미술프라이드 구형체 1000g을 사용하여 제조하였다. 이론적 코팅은 코팅된 구형체의 중량 기준으로 16.67중량％를 나타내었다.
탑 분무 배열을 갖는 GPCG1 형의 글라트 유동 공기층 기계 중에서 조작 조건은 다음과 같았다:
- 시간: 40분;
- 공기 유동율: 105N㎥/h;
- 분무화 공기 온도: 65℃;
- 분무 압력: 2bar.
조작 수율은 95％ 초과였다.
맛 시험으로 상기 코팅이 아미술프라이드의 쓴맛을 차폐함을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 에틸셀룰로스로 코팅된 아미술프라이드 구형체
고형물 23.40％, 즉 에틸셀룰로스 16.54％를 포함하는 용액으로 코팅된 아미술프라이드 구형체 형태의 코팅된 아미술프라이드 입자를, 실시예 1에 따라 제조된 아미술프라이드 구형체 700g을 사용하여 제조하였다. 에틸셀룰로스는 히드록시프로필셀룰로스(HPMC), 아쿠아코트® (FMC 바이오폴리머에 의해 판매) 및 실로이드®를 함유하는 수성 분산액 형태로 사용하였다.
분산액을 뷔르스터(Wuerster) 배열의 GPCG1 형의 글라트 유동 공기층 기계 중에서 아미술프라이드 구형체 상에 분무하였다.
코팅 필름은 하기 조성을 가졌다 (표 3):
성분 고형물의 중량％
아쿠아코트® (에틸셀룰로스를 포함) 78.52 70.67
HPMC 15.73
실로이드® 5.75
전체 100％
맛 시험으로 아미술프라이드의 쓴 맛이 코팅된 아미술프라이드 구형체의 중량 기준으로 상기 코팅 22.14중량％ (에틸셀룰로스 15.64％ 포함)로 차폐됨을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 아크릴 중합체로 코팅된 아미술프라이드 구형체
고형물 23％, 즉 유드라지트 E (롬 앤 하스(Roehm ＆ Haas) 사에 의해 판매) 15.75％를 함유하는 용액으로 코팅된 아미술프라이드 구형체 형태의 코팅된 아미술프라이드 입자를, 실시예 1에 따라 제조된 아미술프라이드 구형체 1000g을 사용하여 제조하였다.
중합체 유드라지트 E®는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디부틸 세바케이트를 함유하는 수성 분산액 형태로 사용하였다.
분산액을 부르스터 배열의 GPCG1 형의 글라트 유동 공기층 기계 중에서 아미술프라이드 구형체 상에 분무하였다.
코팅 필름은 하기 조성을 가졌다 (표 4):
성분 코팅 고형물의 중량％
유드라지트 E® 68.5
나트륨 라우릴 설페이트 4.5
마그네슘 스테아레이트 17
디부틸 세바케이트 10
전체 100％
맛 시험으로 아미술프라이드의 쓴 맛이 코팅된 아미술프라이드 구형체의 중량 기준으로 상기 코팅 14.5중량％ (유드라지트 E® 중합체 10.25％ 포함)로 차폐됨을 확인할 수 있었다.
실시예 7: 경구분산성 아미술프라이드 정제
본 실시예에서, 코팅된 아미술프라이드 입자는 실시예 5에서 제조된 코팅된 아미술프라이드 구형체였다.
경구분산성 아미술프라이드 정제는 스비악(Sviac) PR12 회전 기계 상에서 성분들을 함께 혼합한 후, 16㎜ 펀치 및 600daN 미만의 압축력으로 직접적인 압축에 의해 제조하였으며, 이들 정제는 하기 조성 (표 5)을 가졌다:
성분 질량(㎎)
코팅된 아미술프라이드 구형체 (실시예 5) 460
글리신1 322
락토스/PVP/가교결합된 PVP2 276
크로스포비돈3 23
아스파르탐 11.5
시트르산 34.5
마그네슘 스테아레이트 5.75
콜로이달 실리카 5.75
향미제 11.5
전체 1150㎎
1글리신 BN 500 2루디프레스® 3콜리돈 CL®

Claims (30)

  1. 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 및 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분 아미술프라이드의 경구 투여를 위한 고형 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 지질 코팅 및 중합체 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅을 그 표면에 갖는 아미술프라이드 입자로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 코팅이 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 폴리글리세릴 모노에스테르 및 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 지방산 및 지방 알콜, 식물성 왁스, 동물성 왁스, 석유 왁스 및 합성 왁스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 지질 물질을 포함하는 지질 코팅인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 지질 물질이 수소화 카스터 오일, 및 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 코팅이 셀룰로스 기재 중합체, 아크릴 중합체, 비닐 중합체 및 카르복시비닐 중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 중합체 코팅인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 중합체 코팅이 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 기재 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 중합체 코팅이 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아크릴 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가 아미술프라이드 입자의 하나 이상의 미세캡슐화 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술 프라이드 입자의 크기가 약 21㎛ 내지 약 1000㎛인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 코팅된 아미술프라이드 입자의 전체 중량 기준으로 약 1중량％ 내지 약 50중량％의 코팅 비율로 그 표면에 코팅을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 코팅된 아미술프라이드 입자의 전체 중량 기준으로 약 40중량％ 내지 약 99중량％의 비율로 아미술프라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 그 표면에 코팅을 가지며, 약 20㎛ 내지 약 700㎛ 크기인 아미술프라이드 입자로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 그 표면에 코팅을 가지며, 결합제, 희석제, 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구형체화 부형제를 포함하는 아미술프라이드 구형체인 아미술프라이드 입자로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 구형체화 부형제가 포비돈, 히드록시프로필셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자가, 그 표면에 코팅을 가지며, 아미술프라이드의 하나 이상의 결정화 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있는 아미술프라이드 입자로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제가 붕해제, 타액분비제 및 결합 특성을 갖는 희석제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제가 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 전분 및 그의 유도체, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 유도체, 알긴산 및 그의 염, 시트르산 및 그의 염, 및 폴리올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하 는 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제가 조성물의 전체 중량 기준으로 약 2중량％ 내지 약 90중량％의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자, 및 상기 조성물의 경구분산성 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 하나 이상의 제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제가 천연 향미제, 합성 향미제 및 합성 감미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 제약상 허용되는 맛 차폐에 적합한 부형제가 조성물의 전체 중량 기준으로 약 0.1중량％ 내지 약 6중량％의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제, 윤활제, 유동제, 습윤 제, 염료, pH 조절제 및 결합제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 고형 형태를 위한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 고형 형태를 위한 부형제가 미소결정성 셀룰로스, 락토스, 글리신, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이달 실리카, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 기재 중합체, 아크릴 중합체, 식물성 오일, 검 및 젤라틴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프라이드가 (R,S)-아미술프라이드, 아미술프라이드의 좌회전성 및 우회전성 이성질체, 아미술프라이드 유도체 또는 그의 좌회전성 및 우회전성 이성질체 중 하나의 유도체 (이들 유도체는 아미술프라이드 또는 그의 좌회전성 및 우회전성 이성질체 중 하나의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 4차 암모늄 염 및 옥시드로부터 선택됨), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프라이드가 (R,S)-아미술프라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프라이드가 조성물의 전 체 중량 기준으로 약 5중량％ 내지 약 80중량％의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 전체 중량 기준으로
    - 하나 이상의 코팅된 아미술프라이드 입자 형태의 (R,S)-아미술프라이드 약 10중량％ 내지 약 40중량％;
    - 경구분산성 투여를 위한 부형제 약 3중량％ 내지 약 85중량％;
    - 맛 차폐를 위한 부형제 약 1중량％ 내지 약 5중량％;
    - 고형 형태를 위한 부형제 약 1중량％ 내지 약 86중량％를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 경구분산성 정제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 50 내지 800㎎의 투여량으로 아미술프라이드를 포함하는 경구분산성 정제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프라이드의 즉시 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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