PL183398B1

PL183398B1 - Roztwory farmaceutyczne nie zawierające soli nieorganicznych przeznaczone do podawania donosowego

Info

Publication number: PL183398B1
Application number: PL96312683A
Authority: PL
Inventors: Paolo A. Veronesi; Emanuela Peschechera; Anna M. Veronesi
Original assignee: Therapicon Srl
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 2002-06-28
Also published as: PE28397A1; DE69620393D1; CA2212520A1; GB9523442D0; AU4787996A; EP0809654B1; EP0809512B1; EP0726075A1; PL312683A1; US6107277A; KR19980702091A; WO1996024618A1; AU4786396A; HU9600266D0; ES2146869T3; HUP9600266A2; ZA96779B; KR960030948A; DE69607749D1; KR100430101B1

Abstract

1. Roztwory farmacetyczne nie zawierajace soli nieorganicznych, przeznaczone do po- dawania donosowego, zwlaszcza roztwory jalowe zawierajace: a) naturalna lub zmodyfiko- wana kalcytonine, korzystnie lososiowa, w postaci octanu, w stezeniu wynoszacym od 2 5 0 1.U./ml do 5000 I.U./ml, znamienne tym, ze zawieraja takze zarobki organiczne, a mia- nowicie: b) N-metyloglukamine, w stezeniu wynoszacym od 2,0 do 5,0 mg/ml, c) trometamol, w stezeniu wynoszacym od 1,0 do 4,0 mg/ml, d) kwas cytrynowy, w stezeniu wynoszacym od 5,0 do 9,0 mg/ml i e) poliwinylopirolidon o K 15 - K 120, w stezeniu wynoszacym od 5 do 25 mg/ml. (51 ) IntCl7 A61K 38/23 A61K9/06 A61P 19/08 A61P 19/10 P L 1 8 3 3 9 8 B1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są roztwory farmaceutyczne nie zawierające soli nieorganicznych, przeznaczone do podawania donosowego zwłaszcza roztwory jałowe zawierające: a) naturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę, korzystnie łososiową w postaci octanu, w stężeniu wynoszącym od 2501.U./ml do 50001.U./ml, charakteryzuje się tym, że zawierają także zarobki organiczne, a mianowicie: b) N-metyloglukaminę, w stężeniu wynoszącym od 2,0 do 5,0 mg/ml, c) trometamol, w stężeniu wynoszącym od 1,0 do 4,0 mg/ml, d) kwas cytrynowy, w stężeniu wynoszącym od 5,0 do 9,0 mg/ml i e) poliwinylopirolidon o KI 5-K120, w stężeniu wynoszącym od 5 do 25mg/ml. Czynnik aktywny i wspomniane zarobki organiczne sąrozpuszczone w wodzie.

Korzystnie, jako kalcytoninę stosuje się kalcytoninę ludzką kalcytoninę węgorzową karbokalcytoninę, kalcytoninę drobiową lub kalcytoninę wieprzową.

Korzystnie, jako poliwinylopirolidon stosuje się poliwinylopirolidon typu K30.

Korzystnie, roztwory według wynalazku zawierają: a) kalcytioninę w postaci octanu, w stężeniu wynoszącym 2501.U./ml do 50001.U./ml; b) N-metyloglukaminę, w stężeniu wynoszącym od 2,0 do 5,0 mg/ml; c) trometamol, w stężeniu wynoszącym od 1,0 do 4,0 mg/ml; d) kwas cytrynowy, w stężeniu wynoszącym 5,0 do 9,0 mg/ml, oraz e) poliwinylopirolidon o K15-K120, w stężeniu wynoszącym od 5 do 25 mg/ml.

Szczególnie korzystnie, stężenie kalcytoniny jako octanu [a)] wynosi od 500 I.U. do 1200 I.U./ml.

Następnie, szczególnie korzystnie, stężenie N-metyloglukaminy [b)] wynosi od 2,5 do 4,0 mg/ml.

Ponadto, szczególnie korzystnie, stężenie trometamolu [c)] wynosi od 1,5 do 2,5 mg/ml.

Także, szczególnie korzystnie, stężenie kwasu cytrynowego [d)] wynosi od 6,0 do 8,0 mg/ml.

Dalej, szczególnie korzystnie, stężenie poliwinylopirolidonu [e)], o KI 5-K120, wynosi od 8 do 15 mg/ml.

183 398

Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, roztwory według wynalazku zawierająjeden, lub więcej niż jeden ester C_rC₄-alkilowy kwasu p-hydroksybenzoesowego [f)], przeznaczony do dodatkowego zabezpieczenia.

Korzystnie, jako ester C_rC₄-alkilowy (estry Ci-C₄-alkilowe) kwasu p-hydroksybenzoesowego [f)] stosuje się p-hydroksybenzoesan metylu i/lub p-hydroksybenzoesan propylu.

Także korzystnie, pH roztworów według wynalazku wynosi od 3,0 do 5,0, a zwłaszcza od 3,6 do 4,2.

Szczególnie korzystny roztwór według wynalazku zawiera:

550 I.U./ml kalcytoniny łososiowej w postaci octanu [a)],

3,33 mg/ml N-metyloglukaminy [b)],

2,10 mg/ml trometamolu [c)],

6,82 mg/ml kwasu cytrynowego (d)],

10,00 mg/ml poliwinylopirolidonu „K30” [e)].

1,00 mg/ml p-hydroksybenzoesanu metylu [f)],

0,10 mg/ml p-hydroksybenzoesanu propylu [f)], oraz 976,165 mg/ml wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.

Dalszy, szczególnie korzystny roztwór według wynalazku zawiera: 1,077 I.U./ml kalcytoniny łososiowej w postaci octanu [a)], 3,33 mg/ml N-metyloglukaminy [b)], 2,10 mg/ml trometamolu [c)], 6,82 mg/ml kwasu cytrynowego [d)], 10,00 mg/ml poliwinylopirolidonu „K30” [e)], 1,00 mg/ml p-hydroksybenzoesanu metylu [f)], 0,10 mg/ml p-hydroksybenzoesanu propylu [f)], 976,65 mg/ml wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.

Dzięki zastosowaniu roztworów według wynalazku uzyskuje się zminimalizowanie, pod względem jakościowym i ilościowym, tworzenia się produktów rozkładu w okresie przechowywania preparatu. I tak, w trakcie 18-miesięcznego okresu przechowywania powstaje tylko w bardzo niewielkiej ilości, nieaktywny produkt rozkładu, a mianowicie hydroksykalcytonina. Korzystnie, po upływie 18-miesięcznego dopuszczalnego okresu magazynowania, ogólna ilość produktów rozkładu jest zasadniczo mniejsza od 5% wag., co stanowi granicę wyznaczoną dla kalcytoniny łososiowej substancji przez różne farmakopee [Eur. Ph., wyd. II, DAB 10 (1991), BP 88, FU, wyd. IX]. Omawiane roztwory, rozdozowane do dogodnych, dobrze znanych urządzeń podających lek, bardzo dobrze nadają się do podawania drogą donosową.

Poniżej podsumowano nieoczekiwanie uzyskane korzyści związane ze stosowaniem roztworów farmaceutycznych według wynalazku.

A) Obecność kwasu cytrynowego [d)], użytecznego jeśli chodzi o doprowadzenie wartości pH do poziomu od 3,0 do 5,0, a zwłaszcza od 3,6 do 4,2, umożliwia wykonanie, w sposób wybiórczy i dokładny, z wykorzystaniem typowych metod analitycznych opisanych w szeregu publikacji, oznaczenia ściśle określonej ilości kwasu octowego, zawartego jako zanieczyszczenie lotne w kalcytoninie łososiowej.

Istotnie, w przypadku, gdy zamiast kwasu cytrynowego do roztworu zostanie wprowadzony kwas octowy, nie jest możliwe oznaczenie, w sformułowanym preparacie, ilości zanieczyszczenia lotnego w postaci kwasu octowego (maksymalnie 15% wag.) zawartego w kalcytoninie łososiowej.

B) Roztwory według wynalazku zawierające kwas cytrynowy (d)] są pod względem organoleptycznym chętniej akceptowane przez tych chorych, którzy nie tolerują nieprzyjemnego zapachu kwasu octowego, obecnego w niektórych kompozycjach znajdujących się na rynku.

C) W roztworach według wynalazku, kwas cytrynowy [d)] jest częściowo zbuforowany, do pH 3,0 do 5,0, a zwłaszcza do pH od 3,6 do 4,2, dzięki użyciu, w stosowanym stężeniu, trometamolu [c)] oraz N-metyloglukaminy [b)] zamiast octanu sodowego, który również może wydzielać silny zapach kwasu octowego.

D) Do kompozycji przeznaczonej do podawania drogą donosową włączony jest celowo poliwinylopirolidon o KI 5-K120, a zwłaszcza K30 [e)], a to z powodu zaskakującego odkrycia, że jest on zdolny do przedłużania czasu kontaktu roztworu z błoną śluzową nosa, co wynika z wiążących właściwości poliwinylopirolidonu.

183 398

E) W przypadku roztworów według wynalazku, obecność środków konserwujących nie jest obowiązująca, ponieważ proces ich wytwarzania prowadzony jest w ten sposób, aby otrzymać preparaty jałowe. Co więcej, butelki przeznaczone do podawania donosowego kompozycji, wyposażone są w odpowiednie urządzenia pompujące charakteryzujące się tym, że po ich uruchomieniu (dawkowaniu roztworu) nie dochodzi do wprowadzenia powietrza. Eliminuje się w ten sposób możliwość zaistnienia skażenia bakteryjnego w okresie użytkowania preparatu. Dlatego też, estry C₁-C₄-alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, w szczególności p-hydroksybenzoesan metylu i/lub p-hydroksybenzoesan propylu, [I)], wprowadza się do roztworów według wynalazku jedynie w celu zabezpieczenia dodatkowego, w przypadku jakiejś wyjątkowej obecności bakterii.

F) W różnych farmakopeach ustalono indywidualną granicę (5% wag.) zawartości dla każdej pokrewnej substancji [DAB (1991) „Verwandte Substanzen”; Eur. Ph., wyd. II „Substances apparentees”; BP 88 „Related substances”], w odniesieniu do kalcytoniny łososiowej w proszku, w postaci octanu. Natomiast w innych publikacjach, a bardziej szczegółowo w Pharmaceutical Research, tom 9, str 11 (1992) (,,Degradation of Synthetic Salmon Calcitonin in Aqueou$ Solution” - Kang Choon Lee, Yoon Joong Lee, Hyun Myo Song, Chang Ju Chun i Patrick P. DeLuca) wskazano, że produktem rozkładu jest jedynie zredukowana kalcytonina łososiowa (dihydrokalcytonina), gdy roztwór wykazuje kwasowe wartości pH. Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono, że w roztworach według wynalazku powstaje, z upływem czasu przechowywania, jedynie nieaktywny produkt rozkładu, i to w ilościach minimalnych.

Opisane wykonania wynalazku mogą także mieć zastosowanie i do innych, naturalnych lub zmodyfikowanych kałcytonin, takich jak kalcytonina ludzka, kalcytonina węgorzowa, karbokalcytonina, kalcytonina drobiowa i kalcytonina wieprzowa.

Roztwory według wynalazku można stosować w postaci kropli, preparatów do wziewania lub aerozoli, po rozdozowaniu do odpowiednich, dobrze znanych urządzeń podających lek.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady.

Przykład I. Otrzymywanie 25000 sztuk 2,0 ml buteleczek rozpylających z kalcytoniną łososiową do podawania donosowego (50 I.U./jedno uruchomienie).

Każde uruchomienie uwalnia dawkę 90 μΐ roztworu (50 LU. czynnika aktywnego).

ml roztworu zawiera następujące składniki:

Składnik	Ilość
Kalcytonina łososiowa w postaci octanu	550 LU.
N-metyloglukamina	3,33 mg
Trometamol (2-amino-2(hydroksymetylo)-1,3 -propanodiol)	2,10 mg
Kwas cytrynowy (pH 3,6 - 4,2)	6,82 mg
Poliwinylopirolidon „K30”	10,00 mg
p-Hydroksybenzoesan metylu	1,00 mg
p-Hydroksybenzoesan propylu	0,10 mg
Woda do sporządzania preparatów do wstrzykiwań	976,65 mg

Sposób wytwarzania polega na przeprowadzeniu procesu w następujących typowych etapach:

a) Do aparatu do rozpuszczania ze stali nierdzewnej wprowadza się 38,0 kg wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.

β) W mniej więcej 3 litrach wody sporządza się, oddzielnie, dwa roztwory zawierające:

roztwór A: 105,0 g trometamolu i 165,0 g kwasu cytrynowego roztwór B: 166,5 g N-metyloglukaminy i 163,5 g kwasu cytrynowego

γ) Roztwory te, po całkowitym rozpuszczeniu się ich składników, wprowadza się do wody w aparacie do rozpuszczania.

δ) Następnie, przy stałym i powolnym mieszaniu, dodaje się 500,0 g poliwinylopirolidonu „K30”, 50,0 g- p-hydroksybenzoesanu metylu i/lub 5,0 g p-hydroksybenzoesanu propylu oraz w końcu, pozostałą ilość (12,5 g) kwasu cytrynowego, w wyniku czego otrzymuje się pH w zakresie od 3,6 do 4,2.

183 398

ε) Oddzielnie rozpuszcza się 27,50 χ 10⁶ LU. kalcytoniny łososiowej w postaci octanu w około 50 ml roztworu utworzonego w etapie γ) w wyniku czego otrzymuje się roztwór macierzysty.

ζ) Do aparatu do rozpuszczania, przy stałym i powolnym mieszaniu, wprowadza się roztwór macierzysty kalcytoniny łososiowej oraz pozostała ilość wody, w wyniku czego otrzymuje się 50 kg roztworu. Wszystkie etapy produkcji, od a) do ζ), przeprowadza się w atmosferze azotu, w warunkach nadciśnienia.

Otrzymany roztwór poddaje się sączeniu wyjaławiającemu, a następnie rozlewa do buteleczek w atmosferze azotu, w warunkach nadciśnienia, zgodnie z metodami znanymi z dotychczasowego stanu techniki.

Przykładll. Otrzymywanie 38461 sztuk 1,3 ml buteleczek rozpylających z kalcytoniną łososiową do podawania donosowego (100 - I.U./jedno uruchomienie)

Każde uruchomienie uwalnia dawkę 90 μΐ roztworu (100 LU. czynnika aktywnego).

ml roztworu zawiera następujące składniki:

Składnik	Ilość
Kalcytonina łososiowa w postaci octanu	1,077 LU.
N-metyloglukamina	3,33 mg
Trometamol	2,10 mg
Kwas cytrynowy (pH 3,6 - 4,2)	6,82 mg
Poliwinylopirolidon „K30”	10,00 mg
p-Hydroksybenzoesan metylu	1,00 mg
p-Hydroksybenzoesan propylu	0,10 mg
Woda do sporządzania preparatów do wstrzykiwań	976,65 mg

Sposób wytwarzania polega na przeprowadzeniu procesu w następuj ących typowych etapach: a) Do aparatu do rozpuszczania ze stali nierdzewnej wprowadza się 38,0 kg wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.

β) W mniej więcej 3 litrach wody sporządza się, oddzielnie, dwa roztwory zawierające: roztwór A: 105,0 trometamolu i 165,0 g kwasu cytrynowego roztwór B: 166,5 g N-metyloglukaminy i 163,5 g kwasu cytrynowego

δ) Następnie, przy stałym i powolnym mieszaniu, dodaje się 500,0 g poliwinylopirolidonu „K30”, 50,0 g p-hydroksybenzoesanu metylu i/lub 5,0 g p-hydroksybenzoesanu propylu oraz w końcu, pozostała ilość (12,5 g) kwasu cytrynowego, w wyniku czego otrzymuje się pH w zakresie od 3,6 do 4,2.

ε) Oddzielnie otrzymuje się roztwór macierzysty kalcytoniny łososiowej w postaci octanu, za pomocą rozpuszczenia 53,85 χ 10⁶ LU. tego czynnika aktywnego w około 50 ml roztworu utworzonego w etapie γ).

ζ) Do aparatu do rozpuszczania, przy stałym i powolnym mieszaniu, wprowadza się roztwór macierzysty kalcytoniny łososiowej oraz pozostałą ilość wody, w wyniku czego otrzymuje się 50 kg roztworu. Wszystkie etapy produkcji, oda) do ζ), przeprowadza się w atmosferze azotu, w warunkach nadciśnienia.

Otrzymany roztwór wyjaławia się i rozlewa do buteleczek w atmosferze azotu, w warunkach nadciśnienia, zgodnie z metodami znanymi z dotychczasowego stanu techniki.

Przykład III. Badanie stabilności aerozolowych preparatów kalcytoniny łososiowej do podawania donosowego z przykładów I i II. Badanie stabilności przeprowadza się na zasadzie porównania roztworów farmaceutycznych według wynalazku z przykładów I i II z dwoma preparatami dostępnymi na rynku. Celem badania było dokonanie jakościowej i ilościowej oceny produktów rozkładu w przedziale czasowym wynoszącym 18 miesięcy, przy zachowaniu kontrolowanej temperatury przechowywania wynoszącej od 2 do 8°C.

183 398

Preparatami I i II sąpreparaty wskazane w przykładach I i II, natomiast preparatami porównawczymi III i IV sąpreparaty o następującym składzie:

Preparat ΙΠ: 1 ml roztworu zawierającego 550 j. m. kalcytoniny łososiowej w postaci octanu, 0,002 g kwasu octowego lodowatego, 0,002 g trihydratu octanu sodowego, 0,0075 g chlorku sodowego, woda do sporządzania preparatów do wstrzykiwać q. s. do 1 ml.

Preparat IV: 1 ml roztworu zawierającego 550 j .m. kalcytoniny łososiowej w postaci octanu, 0,1 mg chlorku benzalkóniowego (chlorek dimetylolaurylobenzyloamoniowy).

8,5 mg chlorku sodowego, 4 mg 0,1 N kwasu solnego, 990,025 mg wody redestylowanej.

Otrzymane wyniki zestawiono w następującej tabeli 1.

Tabela 1

Preparat	Czas 0 (początkowo)	Po upływie 18 miesięcy
Produkty rozkładu
hydroksykalcytonina	dihydrokalcytonina	hydroksykalcytonina	dihydrokalcytonina
% wag.
Preparat I (przykład I)	0,11	0	1,87	0
Preparat II (przykład II)	0,13	0	2,14	0
Preparat III	0,10	0	4,31	2,58
Preparat IV	0,12	0	5,06	2,37

Jak można wywnioskować z powyższych wyników, w przypadku preparatów farmaceutycznych według wynalazku (preparaty I i II), dochodzi do tworzenia się, podczas rozważanego okresu przechowywania wynoszącego 18 miesięcy, nieaktywnego produktu rozkładu, a mianowicie hydroksykalcytoniny, w znacznie mniejszym rozmiarze niż w przypadku porównawczych preparatów III i IV, w których poza tym stwierdzono obecność innej pokrewnej substancji, wskazanej w tabeli jako dihydrokalcytonina (kalcytonina zredukowana).

Przykład IV. Badania porównawcze nad właściwościami organoleptycznymi preparatów farmaceutycznych I (według wynalazku) i III (porównawczy) z przykładu III.

W celu dokonania oceny możliwości tolerowania omawianych preparatów oraz zdyscyplinowania chorego pod względem ich przyjmowania, przeprowadzono porównawcze, krzyżowoprzemienne, podwójnie ślepe (ang. double-blind) próby z udziałem powyższego preparatu farmaceutycznego I (według wynalazku) i preparatu farmaceutycznego III (porównawczy) z przykładu III, polegające na podaniu tych preparatów dwudziestu zdrowym i niepalącym ochotnikom, podzielonym na dwie grupy. Test ten obejmował dwie fazy.

W fazie 1 testu, dziesięciu ochotników wziewało preparat I, podczas gdy grupa druga wziewała preparat III. W fazie 2 testu, zrealizowanej po 2-godzinnej przerwie, pierwszej grupie ochotników poddano preparat ΙΠ, a grupie drugiej preparat I.

Otrzymane wyniki zestawiono w następujących tabelach 2 i 3.

183 398

Tabela 2 Faza 1 testu

Ocena organoleptyczna	Preparat
I	III
Zapach kwasu octowego	0	7
Bez zapachu	9	1
Bez różnicy	1	2

Tabela 3

Faza 2 testu

Ocena organoleptyczna	Preparat
I	III
Zapach kwasu octowego	0	9
Bez zapachu	8	0
Bez różnicy	2	1

Jak wynika z danych zamieszczonych w powyższych tabelach 2 i 3, większość (16) poddanych badaniu ochotników z dwu grup oświadczyła, że preparat III (porównawczy) wykazuje nieprzyjemny zapach kwasu octowego w stopniu statystycznie istotnym, podczas gdy 17 ochotników nie wykryło jakiegokolwiek specyficznego zapachu w przypadku preparatu I (według wynalazku).

183 398

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Roztwory farmacetyczne nie zawierające soli nieorganicznych, przeznaczone do podawania donosowego, zwłaszcza roztwory jałowe zawierające: a) naturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę, korzystnie łososiową w postaci octanu, w stężeniu wynoszącym od 2501.U./ml do 50001.U./ml, znamienne tym, że zawierają także zarobki organiczne, a mianowicie: b) N-metyloglukaminę, w stężeniu wynoszącym od 2,0 do 5,0 mg/ml, c) trometamol, w stężeniu wynoszącym od 1,0 do 4,0 mg/ml, d) kwas cytrynowy, w stężeniu wynoszącym od 5,0 do 9,0 mg/ml i e) poliwinylopirolidon o KI 5 - KI20, w stężeniu wynoszącym od 5 do 25 mg/ml.
2. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że jako kalcytoninę zawierają kalcytoninę ludzką kalcytoninę węgorzową karbokalcytoninę, kalcytoninę drobiową lub kalcytoninę wieprzową.
3. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że jako poliwinylopirolidon zawierają poliwinylopirolidon typu K30.
4. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawierająnaturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę, w postaci octanu, [a)], w stężeniu wynoszącym od 5001.U./ml do 12001.U./ml.
5. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierająN-metyloglukaminę (b)] w stężeniu wynoszącym od 2,5 do 4,0 mg/ml.
6. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierajątrometamol [c)] w stężeniu wynoszącym od 1,5 do 2,5 mg/ml.
7. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierająkwas cytrynowy (d)] w stężeniu wynoszącym od 6,0 do 8,0 mg/ml.
8. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają poliwinylopirolidon [e)], o K15 - K120, w stężeniu wynoszącym od 8 do 15 mg/ml.
9. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają także jeden, lub więcej niż jeden ester C_rC₄-alkilowy kwasu p-hydroksybenzoesowego [i)].
10. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 9, znamienne tym, że jako ester C_rC₄-alkilowy (estry C]-C₄-alkilowe) kwasu p-hydroksybenzoesowego (f)] zawieraj ąp-hydroksybenzoesan metylu i/lub p-hydroksybenzoesan propylu.
11. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1 albo 9, znamienne tym, że ich pH wynosi od 3,0 do 5,0.
12. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 11, znamienne tym, że ich pH wynosi od 3,6 do 4,2.
13. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają: 5501.U./ml kalcytoniny łososiowej w postaci octanu [a)], 3,33 mg/ml N-metyloglukaminy [b)], 2,10 mg/ml trometamolu [c)], 6,82 mg/ml kwasu cytrynowego [d)], 10,00 mg/ml poliwinylopirolidonu K30 [e)], 1,00 mg/ml p-hydroksybenzoesanu metylu [f)], 0,10 mg/ml p-hydroksybenzoesanu propylu [f)] oraz 976,65 mg/ml wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.
14. Roztwory farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają: 1,0771.U./ml kalcytoniny łososiowej w postaci octanu [a)], 3,33 mg/ml N-metyloglukaminy [b)], 2,10 mg/ml trometamolu [c)], 6,82 mg/ml kwasu cytrynowego [d)], 10,00 mg/ml poliwinylopirolidonu K30 [e)], 1,00 mg/ml p-hydroksybenzoesanu metylu [f)], 0,10 mg/ml p-hydroksybenzoesanu propylu (f)] oraz 976,65 mg/ml wody do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.

183 398

Wynalazek dotyczy nowych roztworów farmaceutycznych nie zawierających soli nieorganicznych, przeznaczonych do podawania donosowego, zawierających naturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę, odznaczających się polepszonymi właściwościami organoleptycznymi i zapewniających lepsze zdyscyplinowanie chorego.

Kalcytoniny są dobrze znanymi polipeptydami o długich łańcuchach, stosowanymi do dogodnego zapobiegania i leczenia niektórych chorób, takich jak choroba Pageta, hiperkalcemia i osteoporoza. W leczeniu powyższych wskazań szeroko i skutecznie stosowana jest kalcytonina łososiowa tak, że odnośne szczegółowe monografie włączone są do najbardziej kompetentnych farmakopei, takich jak Eur. Ph., wyd. II, DAB 10 (1991), BP 88, F.U., wyd. IX.

W powyższych farmakopeach wskazano, że kalcytonina łososiowa (suchy składnik aktywny) w postaci octanu powinna zawierać co najmniej 40001.U./mg (test biologiczny) oraz nie więcej niż 10% wag. wody i nie więcej niż 15% wag. kwasu octowego. Zalecane jest przechowywanie jej w temperaturze 4 - 8°C dla zachowania stabilności proszku.

Opisano już poprzednio zawierające sól kompozycje kalcytoniny łososiowej, przeznaczone do podawania donosowego i stabilizowane kwasem octowym użytym w znacznej ilości. Jednakże, obecność j ego powoduj e, że cała kompozycj a wydziela silny, nieprzyj emny zapach kwasu octowego.

Oprócz tego, w przypadku powyższych kompozycji nie jest możliwe dokładne, analityczne ustalenie wielkości tej części kwasu octowego, która została włączona do składnika aktywnego kalcytoniny (maksymalnie 15% wag.) i tej części kwasu octowego, która została wprowadzona do kompozycji w charakterze zarobki stabilizującej.

W innych kompozycjach z dotychczasowego stanu techniki (DE-A- 33 35 086) do korygowania wartości pH roztworu stosowany jest kwas chlorowodorowy. Tego rodzaju praktyka jest także bardzo niedogodna, a to dlatego, że kwas chlorowodorowy odznacza się zdolnościąusuwania kwasu octowego z octanu kalcytoniny i w ten sposób decyduje on o niepożądanym uwalnianiu się kwasu octowego i wydzielaniu się jego zapachu.

W innych publikacjach wskazuje się na to, że dawki kalcytoniny podawane donosowo, terapeutycznie równoważne biologicznie dawkom kalcytoniny podawanym drogąpozajelitową, ulegająnormalnemu zaabsorbowaniu przez błonę śluzowa nosa i są także, na ogół, dobrze tolerowane. Kalcytoniny, a w szczególności kalcytonina łososiowa, w postaci octanu, są wybitnie nietrwałe i w przypadku sformułowania w sposób niewłaściwy (skażenie bakteryjne, pH przekraczające wartość 4,5, zapakowanie nie w atmosferze azotu) lub przechowywania w temperaturze wyższej od 8°C, mogą ulec w pewnym stopniu rozkładowi z utworzeniem produktów rozkładu. Opisane to już zostało przez niektórych autorów w opublikowanym piśmiennictwie. W rzeczywistości, w przypadku pewnych kompozycji (DE-A 33 35 086) dla uniknięcia skażenia bakteryjnego podczas przechowywania i/lub stosowania, wykorzystany został chlorek benzalkoniowy. Jednakże, wyniki szeregu przeprowadzonych badań wykazały, że ten środek konserwujący może wywoływać pewne niepożądane efekty wtórne [Am. J. Ophtalmol., 105 (6), 670-673 (1988); Contact Dermatitis, 17 (1), 41-42 (1987); Cutis, 39 (5), 381-383 (1987)].

Z opisu patentowego EP 0 122 036 znane są kompozycje przeznaczone do podawania donosowego zawierające jako substancję aktywną kalcytoninę i organiczne dodatki w postaci poliwinylopirolidonu. Kompozycje tu opisane są kompozycjami proszkowymi absorbującymi się skutecznie przez błonę śluzową nosa, zawierającymi jako substancje dodatkowe (pomocnicze) zasadę absorbującą wodę i nierozpuszczalną w wodzie w kombinacji z zasadami absorbującymi wodę i rozpuszczalnymi w wodzie.

Wśród podanych w tej publikacji substancji pomocniczych jako zasadę absorbującą wodę i nierozpuszczalną w wodzie wymienia się usieciowany poliwinylopirolidon, a jako zasadę absorbującą wodę i rozpuszczalną w wodzie wymienia się poliwinylopirolidon. Zgodnie z główną cechą tego rozwiązania te dwie substancje pomocnicze należy stosować razem w celu zapewnienia przedłużonego uwolnienia peptydu. W konsekwencji, substancje pomocnicze należy rozpatrywać jako układ usieciowanego poliwinylopirolidonu i poliwinylopirolidonu tj. łącznie do osiągnięcia przedłużonego uwalniania peptydu.

183 398

Ze względu na to, że kompozycja według EP 0 122 036jest kompozycjąproszkowąistotną jej cechą jest wielkość cząstek.

Kompozycję proszkową stosuje się tak, że napełnia się nią kapsułki, takie jak twarde kapsułki żelatynowe, które następnie umieszcza się w suchym rozpylaczu z igłą. Kapsułka jest przekuwana igłą tak, że na górze i od sposobu powstają niewielkie otworki, a następnie strumienie proszku są przesyłane do jamy nosowej za pomocą ciśnienia powietrza.

Toteż, podstawowy problem w aspekcie niniejszego wynalazku, polegał na opracowaniu nowych roztworów farmaceutycznych, przeznaczonych do stosowania donosowego, zawierających naturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę, korzystnie łososiową w postaci octanu, bezwonnych i bez smaku (a dzięki temu pozwalających uzyskać lepsze zdyscyplinowanie chorego), pozbawionych zdolności wywoływania niepożądanych efektów wtórnych (wykazywanych przez kompozycje znane), jak również umożliwiających dokonywanie pełnej i dokładnej analizy czynnika aktywnego, a także wytwarzających mniejszą ilość produktów rozkładu w trakcie przechowywania.

Niespodziewanie, cel ten został osiągnięty w rezultacie opracowania niniej szego wynalazku.

Wynalazek oparty jest na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że nie zawierające soli nieorganicznych roztwory wodne zawierające naturalną lub zmodyfikowaną kalcytoninę w postaci octanu (czynnik aktywny) a poza wodą jedynie organiczne zarobki opisane w większości powszechnie znanych farmakopei, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, zasady, środki zawieszające oraz, ewentualnie estry C!-C4-alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, czynią zadość powyższym wymaganiom. Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja taka jak poniżej zdefiniowana bardzo dobrze nadaje się do stosowania donosowego przy nanoszeniu na błonę śluzową nosa, a przy tym jest bezwonna i bez smaku, a więc, że posiada takie właściwości, które zapewniająpolepszenie zdyscyplinowania chorego. Ponadto, w jej przypadku możliwe jest wykonanie pełnej i dokładnej analizy czynnika aktywnego preparatu kalcytoniny łososiowej (włączając w to także obecne w preparacie zanieczyszczenia lotne, takie jak kwas octowy), a również zminimalizowanie profilu produktów rozkładu z upływem czasu.