PT809654E - Analogos da calcitonina do salmao, sua preparacao, uso medicinal e uso como agentes amaliticos - Google Patents

Analogos da calcitonina do salmao, sua preparacao, uso medicinal e uso como agentes amaliticos Download PDF

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Anna Maria Veronesi
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Description

DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DA CALCITONINA DO SALMÃO, SUA PREPARAÇÃO, USO MEDICINAL E USO COMO AGENTES ANALÍTICOS"
Esta invenção relaciona-se com novos análogos da calcitonina substituída do salmão (salcatonina). Mais particularmente esta invenção relaciona-se com análogos da salcatonina, que são úteis na prevenção ou no tratamento de doenças tais como a osteoporose, hipercalcemia, doença de Paget, como padrões para testes analíticos, e em métodos de produção e seu uso subsequente.
Salcatonina e suas preparações, possuindo propriedades hipocalcémicas, são discutidas nos seguintes documentos:
Patente da Grã Bretanha N° 82-28390 de 05 de Outubro, 1982 Patente da Grã Bretanha N° 84-7907 de 27 de Março, 1984 Patente JaponesaN° 63316737 de 26 de Dezembro, 1988 Patente Europeia N° 302772 de 08 de Fevereiro, 1989 Patente Europeia N° 327756 de 16 de Agosto, 1989 Patente Japonesa N° 1230530 de 14 de Setembro, 1989 Patente Europeia N° 364235 de 18 de Abril, 1990 Patente Japonesa N° 03052821 de 07 de Março, 1991 Patente Europeia N° 91109497 de 10 de Junho, 1991 Patente Europeia N° 471618 de 19 de Fevereiro, 1992 Patente WO N° 9306854 de 15 de Abril, 1993 Patente WO N° 9408622 de 28 de Abril, 1994
Os documentos da arte anterior são todos respeitantes aos materiais de partida da calcitonina do salmão (salcatonina) e suas preparações, com propriedades hipocalcémicas.
1 A molécula de calcitonina do salmão é caracterizada por uma ponte S-S entre a Cisteína na posição 1 e Cisteína na posição 7. A patente dos Estados Unidos A-3926938 desvenda um método para produção da molécula relacionável com a calcitonina do salmão drocalcitonina, na qual os resíduos de cisteína possuem grupos tiol livres. Os requerentes da presente invenção descobriram surpreendentemente que análogos da molécula de calcitonina do salmão tendo a ponte disulfidica entre as posições 1 e 7 partida, com a possibilidade de introdução de vários substituintes confere vantagens significativas em termos da actividade hipocalcémica e seu uso como agentes analíticos.
Os novos análogos da salcatonina desta invenção, úteis como agentes hipocalcémicos, substituídos como aminoácidos 31 ou 32, são representados pela seguinte fórmula:
em que Ri é -Cys-SH ou -Cys-S-OH: ou -Cys-S-éter, ou -Cys-S-éster em que o éter ou o éster têm de 2 a 5 átomos de carbono ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isómeros; R2 é -H, -OH, um éster ou um éter tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isómeros, mas excluindo a combinação em que R] é -Cys-S-H e R2 é hidrogénio (i.e. dihidrocalcitonina).
Preferivelmente Ri e R2 são como se segue:
COMPOSTOS Ri r2 Composto 1 - Cys - SH -OH Composto 2 -Cys-S-OH -H Composto 3 - Cys - SH - OOC - ch3 Composto 4 - Cys - SH - OOC - c2h5 Composto 5 - Cys - SH - OOC - C3H7 Composto 6 - Cys - SH - OOC - C4H9 Composto 7 - Cys - S - OOC - CH3 -H Composto 8 - Cys - S - OOC - C2H5 -H Composto 9 - Cys - S - OOC - C3H7 -H Composto 10 - Cys - S - OOC - C4H9 -H Composto 11 - Cys - SH - 0 - C2H5 Composto 12 - Cys - SH - 0 - C3H7 Composto 13 - Cys - SH - 0 - C4H9 Composto 14 - Cys - SH - 0 - C5H, 1 Composto 15 - Cys - S - 0 - C2H5 -H Composto 16 - Cys - S - 0 - C3H7 -H Composto 17 - Cys - S - 0 - C4H9 -H Composto 18 -Cys-S-0-C5H,i -H
Compostos 1 e 2 ou a sua mistura são também definidos convencionalmente a seguir como hidroxisalcatoninas.
Concretizações preferidas da presente invenção são (i) quando R| é -Cys-S-OH ou um éster R2 é um átomo de hidrogénio, ou (ii) quando R2 é = -OH ou um éster, Ri é -Cys-SH.
Esta invenção inclui igualmente sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados. Ácidos inorgânicos apropriados são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados incluem ácidos carboxílicos tais como ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, e maleico.
Os sais anteriores podem ser preparados por vias convencionais, já bem conhecidas de pessoas especialistas na arte.
Foi agora descoberto surpreendentemente que os compostos desta invenção são úteis como agentes liipocalcémicos, inibindo a reabsorção fisiológica ou patológica pelos ossos.
De facto a inibição da reabsorção óssea pode ser determinada por um decréscimo da excreção urinária de hidroxiprolina e essa associada com a redução de níveis elevados e patológicos no soro da fosfatasse alcalina e com a normalização do balanço de cálcio, promove a reconstituição do colagénio e do tecido ósseo, reduzindo o conteúdo total de Ca2+ no sangue após alguns meses de tratamento.
Para além disso análogos de salcotinina exercem acção analgésica, reduzindo parcial ou inteiramente a dor.
Análogos da salcatonina podem ser usados na doença de Paget (osteíte), hipercalCemia causada por cancros, hiperparatiroidismo, intoxicação pela vitamina D, quer seja como tratamento de emergência ou prolongado, osteoporose de origens diversas, opcionalmente combinado com outras terapias associadas, específica para cada situação de doença e doença de Sudeck.
Para avaliar a actividade farmacológica dos análogos da salcatonina, foi levado a efeito um diagnóstico preliminar por ensaio biológico, como indicado na FB (Farmacopeia Britânica) 1993 volume I, página 587, utilizando três dosagens diferentes (8 ml.U./rato, 16 ml.U./rato, 32 ml.U./rato), obtendo-se os seguintes resultados, reportados aqui, expressos como o valor médio das três determinações: COMPOSTO VALOR MEDIO (mg Ca %) Composto 1 (R|=Cys-SH; R2—OH) 4,62 Composto 2 (Ri=Cys-S-OH; R2=-H) 4,48 Composto 3 (R|=Cys-SH; R2—OOC-CH3) 2,65 Composto 4 (R|=Cys-SH; R2=-OOC-C2H5) 2,83 Composto 5 (Ri=Cys-SH; R2=-OOC-C3H7) 2,51 Composto 6 (Ri=Cys-SH; R2—OOC-C4H9) 2,19 Composto 7 (R|=Cys-S-OOC-CH3; R2=-H) 2,32 Composto 8 (Ri=Cys-S-OOC-C2H5; R2=-H) 2,56 Composto 9 (Ri=Cys-S-OOC-C3H7; R2=-H) 2,78 Composto 10 (Ri=Cys-S-OOC-C4H9; R2=-H) 2,07 Composto 11 (Ri=Cys-SH; R2=-0-C2H5) 2,87 Composto 12 (R,=Cys-SH; R2=-0-C3H7) 2,62 Composto 13 (Ri=Cys-SH; R2—O-C4H9) 2,57 Composto 14 (Ri=Cys-SH; R2=-0-C5Hn) 2,74 Composto 15 (R|=Cys-S-0-C2H5; R2=-H) 2,91 Composto 16 (Ri=Cys-S-0-C3H7; R2=-H) 2,85 Composto 17 (R|=Cys-S-0-C4H9; R2=-H) 2,23 Composto 15 (R^Cys-S-O-CsHn; R2=-H) 2,46
Os compostos da presente invenção são formulados vantajosamente em formas líquidas tais como soluções ou suspensões administráveis por via parenteral, aerossol nasal ou como supositórios.
As formas de dosagem injectáveis são soluções ou suspensões dos compostos acima referidos num veículo farmaceuticamente apropriado, o qual é um líquido esterilizado tal como água com ou sem adição de outros excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Para uso como vaporizador nasal, a solução ou suspensão de análogos de salcatonina desta invenção podem ser formulados como preparações aquosas com ou sem excipientes adequados, embalados em contentores apropriados equipados com inaladores pressurizados ou nebulizantes ou atomizantes - bombas doseadoras. A dose diária recomendada dos novos compostos aqui descritos pode variar quantitativamente num grande intervalo desde 10 U.I. a 400 U.I., mais preferivelmente 6
g desde 100 U.I. a 200 U.I., de forma a fornecer numa ufíidade de dosagem uma quantidade efectiva de análogo activo.
Como utilizado aqui o termo U.I. refere-se à Preparação Internacional de Referência (P.I.R.) apropriada de calcitoninas humana, do salmão, do porco, da enguia estabelecida pelo Instituto Nacional de Padrões Biológicos e Controle, Blanche Lane, South Mimms, Potter Bar, Hertfordshire, E6 30G, Reino Unido.
Outra concretização preferida da presente invenção é que os novos compostos, mais especificamente as hidroxisalcatoninas, podem ser usadas vantajosamente como indicadores selectivos e práticos ou como marcadores para determinar a idade e consequentemente o tempo de vida de armazenagem das preparações de salcatoninas.
De facto foi também surpreendentemente descoberto que as soluções de salcatoninas, devido à sua instabilidade na presença de oxigénio (O2) à temperatura ambiente, se degradam progressivamente produzindo quantidades apreciáveis de hidroxisalcatoninas.
Quando as soluções são expostas ao O2, o processo de degradação é tão acelerado, que são produzidas quantidades consideravelmente variáveis (inconstantes) de hidroxisalcatoninas, tendo-se dificuldade em estabelecer qualquer relação entre o conteúdo de hidroxisalcatoninas e a idade da preparação de salcatoninas.
Por estas razões é preferível que a produção das soluções de salcatoninas seja levada a cabo sob atmosfera saturada de azoto (cerca de 1 x IO5 Pa (1 bar)), de modo a reduzir o processo de degradação. É também preferível que o material seja armazenado sob condições de temperatura de refrigeração.
De forma a estabelecer a linearidade do processo de degradação envolvendo preparações de salcatoninas, têm sido padronizadas condições de testes analíticos e têm sido preparadas amostras experimentais com um conteúdo de oxigénio <1 p.p.m. e armazenadas separadamente tanto a temperaturas de desde 4o a 8 °C ou a 22 °C.
Sob estas condições tem sido demonstrado de forma inesperada que é possível determinar a idade e consequentemente o tempo de vida de armazenagem de uma preparação de salcatonina uma vez que a quantidade de hidroxisalcatoninas, produzidas durante o período de armazenagem, seja determinada analiticamente, usando as hidroxisalcatoninas sintetizadas da invenção como padrão de referência.
De facto o Gráfico 1 anexo, que mostra a análise do teor de hidroxisalcatoninas a diferentes intervalos em seis lotes de preparação de salacatoninas (ampolas de 100 U.I./ml), demonstra uma boa linearidade entre a idade das formulações e o padrão de referência anterior, representando assim um parâmetro prático e adequado para atribuição do seu tempo de vida de armazenagem.
Hidroxisalcatoninas são sintetizadas a partir da salcatonina (lote n° 6Q1, da marca UCB-Bioproducts, Bélgica) por um processo de oxidação usando agentes de oxidação apropriados, tais como H2O2, ácido perfórmico, ácido perclórico, O3, cloranilo ou um seu equivalente, para abrir a ponte de enxofre entre as cisteínas 1 e 7 da salcatonina e em seguida oxidar preferivelmente a cisteína na posição 1, enquanto podem também ser obtidas pequenas quantidades de cisteína na posição 7 oxidada. O primeiro passo é levado a cabo num balão, onde a calcitonina é completamente dissolvida em ácidos diluídos apropriados e metanol anidro é adicionado com agitação, de forma a prevenir a congelação da solução durante a oxidação. A solução de salcatoninas e o agente oxidante são transferidos para braços separados de um tubo teste com rolha de vidro no qual o braço lateral foi selado.
Os reagentes são arrefecidos durante 30 minutos num banho mantido entre -7 °C e -10 °C (ou a 0 °C) e então misturados por inclinação do tubo. A reacção é levada a cabo à mesma temperatura controlada durante aproximadamente 2,5 horas.
As hidroxisalcatoninas obtidas são então purificadas numa coluna de separação convenciona] contendo uma resina apropriada (Spherisorb ™ C|8, 250 x 4,6 mm, 5 μ) e, uma vez que a solução tenha sido já cromatografada e as hidroxisalcatoninas separadas já da mistura de salcatoninas e de outras potenciais substâncias relacionadas, os análogos sintetizados são mobilizados da porção correspondente de resina usando acetonitrilo, como solvente. O acetonitrilo é então completamente removido da solução contendo hidroxicalcitoninas usando métodos convencionais.
Por forma a usar hidroxisalcatoninas como um padrão de referência para testes analíticos, foram preparadas soluções padrão das mesmas em água, mantidas congeladas a cerca de -80 °C, liofilizadas e usadas durante não mais do que seis meses após a sua preparação.
Imediatamente antes do seu uso, as hidroxisalcatoninas liofilizadas são remisturadas no mesmo veículo apropriado que a própria amostra a analisar, de forma a obter uma solução padrão de referência adequada.
Este padrão de concentração conhecida é então injectado num sistema de HPLC/MS, obtendo-se assim gráficos de calibração, os quais serão usados mais tarde para a identificação de picos e para a determinação quantitativa de hidroxisalcatoninas nas soluções de salcatoninas armazenadas, por forma a se determinar a idade exacta das preparações testadas por comparação destas com o gráfico padrão.
Determinações analíticas são levadas a efeito com um Espectrómetro de Massa Perkin Elmer Sciex APIIII equipado com uma fonte de ionização “lon-spray”. O Espectrómetro de massa está ligado a um HPLC de seringa da Applied Biosystem 140A com um injector automático da Perkin Elmer ISS-101. A coluna é eluída com um gradiente como indicado seguidamente: (A) acetonitrilo + 0,1% ácido trifluorácetico (ATF)
(B) água+ 0,1% ATF A coluna microbore é eluída a 50 μΐ/min. O gradiente começa com 10 minutos em condições isocráticas a 100% de B seguida de um primeiro passo linear que leva 5 minutos até atingir 80% de B e por um segundo passo linear que atinge 50% em 20 minutos; estas condições são então mantidas isocráticamente durante 15 minutos. Para a análise na coluna microbore as diferentes amostras de preparações de salcatoninas a serem testadas são injectadas sem as etapas de extracção ou passos de limpeza; o volume de cada injecção é 500 μΐ.
Para o padrão de referência as injecções são do mesmo volume que as soluções a 100 ng/ml preparadas com o produto liofizado dissolvido na mesma mistura de solventes das amostras, imediatamente antes do seu uso.
As análises por HPLC-MS são levadas a cabo durante as separações cromatográficas na coluna microbore sem divisão.
As análises de MS são realizadas em modo de varrimento, num intervalo desde m/z 400 a 2000, por aquisição de iões positivos. Várias amostras são então analisadas com as técnicas MS/MS utilizando árgon como gás de colisão (densidade de gás de colisão 3 x 104 átomos/cm3) com uma energia de colisão de desde 50 a 200 eV.
De forma a obter determinações quantitativas de hidroxisalcatoninas com elevada sensibilidade e precisão, o aparelho é então operado como monitorização de ião seleccionado, escolhendo valores característicos de m/z dos produtos acima referidos.
Os resultados do teste analítico acima mencionado (ver gráfico 1) demonstram que as hidroxisalcatoninas são indicadores essenciais e apropriados para avaliar a idade das soluções se salcatoninas, uma vez que elas sejam preparadas sob atmosfera de azoto e armazenadas sob condições de temperatura controlada.
De facto os resultados acima evidenciam uma clara linearidade entre o teor de hidroxisalcatonina(s) e a idade das amostras analisadas. A invenção é seguidamente ilustrada pelos seguintes exemplos, mas em qualquer caso eles são apresentados unicamente como forma de ilustração e não poderão ser considerados como uma limitação à invenção. EXEMPLO 1
Processo de síntese de hidroxisalcatoninas 200 g de salcatonina (lote N° 6Q1, UCB-Bioproducts, Bélgica) foram completamente dissolvidos em 5,0 ml de ácido fórmico (99%) e em seguida foi adicionado 1,0 ml de metanol anidro. O ácido perfórmico foi preparado separadamente por adição de 0,5 ml de H2O2 a 30% a 9,5 ml de ácido fórmico a 99% e a solução resultante foi colocada num balão fechado à temperatura ambiente (25 °C). A solução de salcatoninas e o ácido perfórmico foram transferidos para braços separados de tubo de teste com rolha de vidro no qual fora selado o braço lateral.
Ambos os reagentes foram arrefecidos durante aproximadamente 30 minutos num banho mantido a uma temperatura entre os -7 °C e os 20 °C após o que foram misturados por inclinação do tubo. A reacção foi levada a efeito a uma temperatura constante durante aproximadamente 2,5 horas.
As hidroxisalcatoninas obtidas foram purificadas usando o método preparativo seguinte:
Equipamento: HPLC Varian 5060B conectado a uma bomba Gilson (modelo 302) para injecção da amostra.
Coluna: Spherisorb™ Cig (250 x 4,6 mm, 5 μ)
Eluente: Gradiente formado por: A) acetonitrilo + 0,1 % ácido trifluoracético (ATF)
B) água+ 0,1% ATF
Fluxo: 1 ml/min
As hidroxisalcatoninas foram mobilizadas da fracção relevante da coluna utilizando acetonitrilo, que foi em seguida completamente removido da solução por métodos convencionais já bem conhecidos na arte. Foi obtido um rendimento de 72,7 %. EXEMPLO 2
Preparação de 5000 ampolas de hidroxisalcatoninas (0,02 mg/ml). 1 ml de solução contendo:
Hidroxisalcatoninas 0,02 mg Ácido acético glacial 2,00 mg Acetato de sódio trihidratado 2,00 mg Cloreto de sódio 7,50 mg Água para injecções 1,00 ml
Aproximadamente 4,5 litros de água, para injecções foram introduzidos num dissolvedor em aço inox, previamente esterilizado e depirogenado com vapor e em seguida é arrefecido a cerca de 8o C. O dissolvedor foi equipado com um agitador e hermeticamente selado sob condições bacteriológicas controladas por introdução de azoto filtrado e esterilizado.
Acetato de sódio trihidratado e ácido acético glacial foram adicionados sob agitação constante e lenta até completa dissolução dos ingredientes. O pH da solução tampão foi medido de modo a estar na gama 4,2 ± 0,3. 12
A quantidade total de hydroxisalcatoninas foram dissolvidas separadamente num Erlenmayer de 25 ml esterilizado e apirogénico por introdução de cerca de 5 ml de solução padrão fria, obtendo-se assim a solução mãe de hidroxisalcatoninas.
Uma vez verificado que as hidroxisalcatoninas estavam completamente dissolvidas a solução mãe de hidroxisalcatoninas, foi adicionada a solução base sob agitação constante e lenta. A água restante para as preparações injectáveis foi adicionada ao dissolvedor para dar 5 kg de solução e o pH foi verificado novamente (para estar entre pH 4,2 ± • 0.3). A solução obtida foi então esterilizada por filtração, usando um pré-cartucho com um tamanho de poro de 0,45 pm (marca PALL), seguida por um segundo cartucho de tamanho de poro de 0,22 pm (marca PALL) e finalmente foi dividida automaticamente em ampolas cada uma contendo 1 ml. EXEMPLO 3
Preparação de 2,000 frascos de aerosol nasal (0,9 ml; 0,02 mg/ml) de hidroxisalcatoninas. 1 ml de solução contendo:
Hidroxisalcatoninas 0,02 mg Citrato de sódio dihidratado 12,36 mg Ácido cítrico monohidratado 12,11 mg Taurocolato de sódio 10,00 mg Edetato dissódico 1,00 mg Cloreto de benzalcónio 0,23 mg Água destilada 1,00 ml 1,0 kg de água destilada foi colocado num contentor em aço inox esterilizado hermeticamente selado, sob condições bacteriológicas controladas por introdução de azoto estéril filtrado. 13
A solução (A) foi preparada separadamente em cerca de 0,5 1 de água destilada para conter:
Citrato de sódio dihidratado Ácido cítrico monohidratado Taurocolato de sódio Edetato dissódico 24,72 g 24,22 g 20,0 g
Uma vez que a solução anterior tenha sido completamente dissolvida, o valor pH foi verificado de modo a estar no intervalo entre 3,6 e 4,5 e foi adicionada à água do dissolvedor.
Sob agitação constante e lenta foram adicionados 0,46 g de cloreto de benzalcónio.
As quantidades totais de hidroxisalcatoninas foram dissolvidas separadamente em 50 ml de solução (A) num balão volumétrico obtendo-se assim a solução mãe de hidroxisalcatoninas.
Uma vez verificado que as hidroxisalcatoninas estavam completamente dissolvidas, a solução mãe foi adicionada ao dissolvedor sob agitação constante e lenta e a água remanescente (cerca de 0,5 litros) foi adicionada de forma a se obterem 2 litros de volume. A solução resultante foi filtrada através de um filtro esterilizante (marca PALL, 0,22 μ) e fechada por uma operação de enchimento automática em frascos de aerosol nasal contendo cada uma 0,9 ml de solução. EXEMPLO 4
Preparação de 4000 frascos de aerosol nasal (1,3 ml, 0,07 mg/ml) do composto 12. 1 ml de solução contendo: β fc
Composto 12 0,07 mg Cloreto de sódio 6,00 mg Citrato de sódio dihidratado 4,63 mg Ácido cítrico monohidratado 3,00 mg p-hidroxibenzoato de metilo 1,30 mg p-hidroxibenzoato de propilo 0,20 mg Acetato de sódio 1,00 mg Alquilamidopropilbetain 0,20 mg Água bidestilada 1,00 ml A água bidestilada (2,6 litros) foi colocada num contentor em aço inox esterilizado hermeticamente selado, introduzindo azoto estéril filtrado, de modo a manter controladas as condições bacteriológicas. A solução (A) foi preparada separadamente em cerca de 1,3 litros de água bidestilada para conter:
Cloreto de sódio 31,20 g Citrato de sódio dihidratado 24,07 g Ácido cítrico monohidratado 15,60 g Acetato de sódio 5,20 g
Após a preparação da solução anterior, o pH foi verificado para estar no intervalo de desde 4,2 ± 0,5 e foi adicionado à água do dissolvedor.
Sob agitação constante e lenta foram adicionados 6,76 g de p-hidroxibenzoato de metilo, 1,04 g de p-hidoxibenzoato de propilo e 1,04 g de alquilamidopropilbetaino. O composto 12 (364 mg) foi dissolvido separadamente em 455 ml de solução (A) num balão volumétrico, obtendo-se assim a solução mãe do composto 12, a qual foi adicionada ao dissolvedor sob agitação constante e lenta. A água remanescente (cerca de 845 ml) foi introduzida de modo a dár 5,2 litros de solução. A solução resultante foi filtrada através de um filtro esterilizante (marca PALL, 0.22 μιη) e distribuída por frascos de aerosol nasal contendo cada um 1,3 ml de solução, usando uma operação convencional automática de enchimento. EXEMPLO 5
Determinação analítica por cromatografla da idade das preparações de salcatoninas (armazenadas a temperaturas entre 4°C - 8°C), utilizando hidroxisalcatoninas sintéticas como indicadores do processo de degradação.
Preparação de uma solução padrão de referência de hidroxisalcatoninas puras tendo uma concentração de 10 ng/ml, por dissolução em 10 ml de água destilada de 100 ng de hidroxisalcaoninas liofilizadas, entretanto já sintetizadas como indicado no Exemplo 1. A utilização da preparação de salcatoninas sob teste tal e qual, sem etapas de extracção ou limpeza. O sistema de HPLC/MS utilizado é o seguinte: HPLC Equipamento: HPLC de seringa da Applied Biosystems 140A com um injector automático da Perkin Elmer ISS-101 Eluente: (A) acetonitrilo + 0,1 % ácido trifluoracético (B) água + 0,1 % ácido trifluoracético Fluxo: 50 μΐ/min. Volume de injecção: 500 μΐ MS Equipamento: Espectrómetro de massa da Perkin-Elmer modelo Sciex API III equipado com uma fonte de ionização por aspersão. Gama da Razão m/z: 400 - 2000 m/z % fi
A i·* /> ft Gás de colisão: árgon
Densidade gás de colisão: 104 átomos/cm3
Energia de colisão: 50-200eV.
Do estudo de HPLC/MS, a preparação de salcatoninas testada apresentou um teor total de hyidroxi salcatoninas de 1,46 %, comparada com o padrão de referência.
Utilizando o número acima de teor de hidroxisalcatoninas totais como um indicador para os processos de degradação, é possível determinar no Gráfico 1 de calibração a idade das preparações de salcatoninas testadas no intervalo de 12 meses.
Enquanto que apenas certas concretizações da invenção foram descritas com detalhe específico, será aparente para aqueles peritos na arte que muitas outras concretizações específicas podem ser praticadas e muitas variações podem ser feitas todas dentro do objectivo das reivindicações apensas. INFORMAÇÃO PARA A SEQUÊNCIA I.D. N° 1 1. Características da sequência (a) Comprimento: 31 (b) Tipo: Aminoácido (c) Entrançamento: Entrançado simples (d) Topologia: 2. Tipo de molécula: Proteína 3. Hipotético: (Não) 4. Anti-senso: (Não) 5. Tipo de fragmentos: 6. Fonte original: Química (a) Organismo
(b) Cadeia (c) Individual/Isolado (d) Estádio de desenvolvimento (e) Haplotipo (f) Tipo de tecido (g) Tipo de célula (h) Contorno de célula (i) Organelo 7. Fonte imediata: Química (a) Biblioteca (b) Clone 8. Posição no genoma 9. Características 10. Descrição da sequência:
Lisboa. -7JUL.2000
Dr. Américo da $11~p. Carvalho
Agenfs Occv' Λ τ j:!ríal R. Οεεί.i:'.:;·, \·*·. j-s j) líSBOA ísIsís. 213 Cvi oíj - 213 òb-í 613

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um análogo de salcatonina de fórmula: SEC.ID. N
    em que Ri é -Cys-S H ou -Cys-S-OH: ou -Cys-S-éster, ou -Cys-S-éter em que o éster ou o éter têm de 2 a 5 átomos de carbono ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isómeros e R2 é hidrogénio ou hidróxido ou um éster ou um éter tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isómeros, mas excluindo a combinação em que Ri é -Cys-S-H e R2 é hidrogénio.
  2. 2. Um análogo como reivindicado na reivindicação 1 em que Ri e R2 são seleccionadas das seguintes: COMPOSTOS Ri Rz Composto 1 - Cys - SH -OH Composto 2 - Cys - S - OH -H Composto 3 - Cys - SH - OOC - ch3 Composto 4 - Cys - SH - OOC - C2H5 Composto 5 - Cys - SH - OOC - C3H7 Composto 6 - Cys - SH - OOC - C4H9 Composto 7 - Cys - S - OOC - CH3 -H Composto 8 - Cys - S - OOC - C2H5 -H Composto 9 - Cys - S - OOC - C3H7 -H Composto 10 - Cys - S - OOC - C4H9 -H Composto 11 - Cys - SH - 0 - C2H5 Composto 12 - Cys - SH - 0 - C3H7 Composto 13 - Cys - SH - 0 - C4H9 Composto 14 - Cys - SH -O-CjH,, Composto 15 - Cys - S - 0 - C2H5 -H Composto 16 - Cys - S - 0 - C3H7 -H Composto 17 - Cys - S - 0 - C4H9 -H Composto 18 - Cys - S - 0 — C5H11 -H
  3. 3. Uma formulação farmacêutica compreendendo um análogo como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2.
  4. 4. Uma formulação farmacêutica como reivindicado na reivindicação 3 em que o análogo está em solução ou suspensão num veículo farmacêutico apropriado.
  5. 5. Uma formulação farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4 compreendendo além disso água esterilizada, ou outro qualquer líquido esterilizado, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou adjuvantes ou uma combinação de dois ou mais destes.
  6. 6. Um processo para a preparação de um análogo como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2 compreendendo a oxidação da salcatonina na presença de um agente apropriado e metanol anidro a uma temperatura no intervalo de desde -10°C a 20°C para acima de aproximadamente 2,5 horas seguida de purificação.
  7. 7. Um processo como reivindicado na reivindicação 6 em que o agente apropriado é H2O2, ácido perfórmico, ácido clorídrico, O3, cloranilo ou uma combinação de dois ou mais daqueles.
  8. 8. Um análogo como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2 ou uma formulação como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 3 a 5 para utilização na inibição de reabsorção óssea fisiológica ou patológica.
  9. 9. Um análogo como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2 ou uma formulação como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 3 a 5 para utilização como agente hipocalcémico.
  10. 10. Um análogo ou formulação como reivindicado na reivindicação 8 ou na reivindicação 9 para uma administração de uma dose diária de 10 U.I. a 400 U.I..
  11. 11. Um análogo ou formulação como reivindicado na reivindicação 10 para a administração de uma dose diária de 100 U.I. a 200 U.I..
  12. 12. Um processo para a determinação do teor de hidroxislcatoninas numa preparação de salcatoninas utilizando 0 composto 1 e/ou 0 composto 2 como reivindicado na reivindicação 2 como um padrão de referência.
  13. 13. Um processo como reivindicado na reivindicação 12 0 qual é um teste analítico cromatográfico. Lisboa, — 7 JUL 2000
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