KR101077501B1

KR101077501B1 - 모르핀-6-글루쿠로나이드의 염

Info

Publication number: KR101077501B1
Application number: KR1020057002442A
Authority: KR
Inventors: 존 에이트켄 그레이엄; 헤르비히 슈나이더; 루돌프 프란쯔마이어; 안드레아스 코흐
Original assignee: 파이온 유케이 리미티드
Priority date: 2002-08-14
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2011-10-28
Also published as: IL166596A0; ES2256790T3; JP4727990B2; EP1537132B1; EA200500175A1; DK1537132T3; US20060166900A1; GB0218811D0; WO2004016633A1; JP2006500360A; PL373553A1; NO20051261L; CA2494812C; PL211031B1; AU2003255790A1; EA008212B1; ZA200501053B; CA2494812A1; EP1537132A1; AU2003255790B2

Abstract

모르핀-6-β-D-글루쿠로나이드의 하이드로브로마이드 염(M6G.HBr)은 다른 M6G 염 및 M6G 염기에 비하여 놀랍게도 안정하다. 약제, 특히 진통제로서의 M6G.HBr의 용도 및 M6G.HBr의 제조방법이 기재되어 있다.

모르핀-6-β-D-글루쿠로나이드, 하이드로브로마이드 염, M6G 염, M6G 염기, 진통제, 디에틸 에테르, 2-프로판올

Description

모르핀-6-글루쿠로나이드의 염{Salt of morphine-6-glucuronide}

본 발명은 안정성이 개선된 모르핀-6-β-D-글루쿠로나이드(M6G: 도 1 참조) 의 염, 및 약제, 특히 진통제로서의 당해 염의 용도에 관한 것이다.

M6G는 그 자체로 모르핀보다 더 강력한 진통제인 것으로 공지되어 있으며 아직 부작용이 적은 모르핀의 대사 산물이다. M6G의 제조방법은 국제 공개특허공보 제WO 93/03051호, 제WO 93/05057호, 제WO 99/58545호 및 제WO 99/38876호에 기재되어 있다.

M6G 염기는 -20℃에서 저장되는 경우에 안정하지만, 실온에서 저장되는 경우에는 분해된다. 이러한 분해는 감지 가능한 분해 생성물의 증가 뿐만 아니라, 당해 화합물의 뚜렷한 색상 변화에 의해 주지된다. 이는 주위 온도에서 M6G 염기의 저장 기간을 제한한다.

M6G의 하이드로브로마이드의 염(M6G.HBr)은 M6G 염기 및 기타 M6G 염, 특히 하이드로클로라이드(M6G.HCl) 및 설페이트(M6G₂·H₂SO₄) 염에 비하여 놀랍게도 안정한 것으로 밝혀졌다. M6G.HBr은 6년 동안 실온에서 저장한 후 변색되지 않으며 매우 제한된 양이 분해됨을 나타냈다(아래 실시예 1 참조).

본 발명에 따라서, M6G의 하이드로브로마이드의 염(M6G.HBr)이 제공된다. M6G.HBr의 제조방법은 아래 실시예 2 및 실시예 3에 기재되어 있다.

M6G.HBr은 약제, 특히 진통제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 중간 정도 내지 중증의, 급성 및 만성 침해수용성 통증(예: 수술후 통증, 악성 종양 및 비악성 질병 관련 통증) 및 신경병증 통증의 치료를 위한 진통제로서 사용된다.

M6G.HBr은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 고체 제형(예: 경구, 무수 분말 흡입용), 용액 제형[예: 정맥내 제형(PCA용 주입 포함), 피하 제형, 비내 제형 또는 설하 제형] 또는 경피 제형(예: 단순 주입 또는 향상된 전기영동법에 의한)으로서 투여된다. M6G의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 경피 투여는 미국 특허 제5,705,186호에 기재되어 있다.

본 발명에 따라서, 또한 진통 유효량의 M6G.HBr과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

진통 유효량의 M6G.HBr은 투여 경로와 투여하고자 하는 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태와 같은 인자들, 및 치료하고자 하는 질환의 유형에 따라 다양하다. 일반적으로, 급성 질환에 적합한 투여량은 만성 질환에 적합한 투여량보다 적다.

적합한 투여량 범위는 1 내지 1,000mg/70Kg, 바람직하게는 1 내지 200mg/70Kg, 보다 바람직하게는 5 내지 75mg/70Kg이다. 급성 용도에 바람직한 투여량 범위는 5 내지 75mg/70Kg이다. 만성 용도에 바람직한 투여량 범위는 30 내지 500mg/Kg이다. 생체 이용능이 높은 투여 경로(예: 정맥내 투여, 피하 투여, 비내 투여, 설하 투여)에 대한 투여량은 생체 이용능이 낮은 투여 경로(예: 경구 투여)에 대한 투여량보다 적다.

M6G.HBr은 또한 암이 진행된 환자의 호흡곤란증 치료에 사용될 수 있다. 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있으나, 바람직한 경로는 분무된 M6G.HBr의 흡입이다. 분무된 M6G의 투여 유효량은 문헌[참조: Quigley et al., J. Pain Symptom Manage., Letters, Vol. 23, No. 1 (2002), pages 7-9]에 기재되어 있다. 암이 진행된 환자의 호흡곤란증 치료에 유효한 M6G.HBr의 투여량은 투여 경로와 투여하고자 하는 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태와 같은 인자들에 따라 다르다. 적합한 투여량 범위는 1 내지 200mg/70Kg, 바람직하게는 5 내지 75mg/70Kg이다.

본 발명에 따라서, 브롬화수소 용액을 메탄올 중의 M6G 용액과 접촉시키는 단계(i), 단계(i)에서 생성된 용액을 유기 용매와 접촉시켜 M6G.HBr을 침전시키는 단계(ii) 및 단계(ii)에서 침전된 M6G.HBr을 분리시키는 단계(iii)를 포함하는, M6G.HBr의 제조방법이 추가로 제공된다.

바람직하게는, 당해 용액과 용매는 -15℃ 이하에서 존재한다. 이는 분해 생성물의 형성을 최소화한다.

바람직하게는, 침전된 M6G.HBr을 세척하여 존재하는 유기 용매의 양을 최소화한다. 예를 들면, 침전된 M6G.HBr은 디에틸 에테르로 세척할 수 있다.

바람직한 유기 용매는 2-프로판올이다.

바람직한 방법에 따라서, HBr의 냉각된 희석 용액을 연속적으로 교반하고 냉각된 (적어도 -15℃까지) 메탄올 중의 M6G 용액에 첨가한다. 이어서, 2-프로판올(또는 기타 적합한 유기 용매)을 가하고, 생성된 현탁액을 연속해서 교반하면서 -15℃ 이하로 유지시킨다. 현탁액을 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고, 적합한 용매(예: 2-프로판올 또는 디에틸 에테르)로 세척한 다음, 적합한 수단(예: 실온에서 진공하에)에 의해 건조시킨다.

다음 실시예 1 및 실시예 2는 각각 실온에서 M6G 염의 안정도 및 M6G 염의 제조방법에 관한 것이다. 표 1에는 시험하고자 하는 M6G 염에 대한 안정도 데이타가 기재되어 있으며, 도 1에는 M6G 및 확인된 분해물의 화학 구조를 나타낸다. 실시예 3은 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃에서의 M6G 염 및 염기의 안정도에 관한 것이다. 표 2 내지 4에는 실시예 3에 관한 데이타를 기재한다.

실시예 1: 6년 동안 실온에서의 M6G 염의 안정도

HPLC에 의한 분석 연구

M6G의 하이드로클로라이드 염(M6G.HCl)(205-2056), 설페이트 염(M6G₂·H₂SO₄)(205-2060) 및 하이드로브로마이드 염(M6G.HBr)(205-2059) 샘플을 실온에서 거의 6년 동안 저장하고, HPLC로 분석하였다. 그 결과는 수 개월 이전에 유사한 조건하에 제조한 샘플의 HPLC 분석 결과와 함께 표 1에 기재한다.

결과:

M6G.HCl(205-2056): M6G 함량은 (~82%로부터 출발하여) 69%로 감소된다. HN-67002 및 HN-67003(이들은 전형적으로 산화 생성물이다)은 각각 1.3% 및 2.1%로 증가된다. HN-33177 함량, 즉 M6G의 합성 불순물은 변하지 않고 유지되었다. 그러나, 유지 시간에 의해 확인될 수 없는 크로마토그램에는 17개의 피크가 존재한다. 이러한 불순물의 총량은 9.2면적%이다.

M6G₂·H₂S0₄(205-2060): M6G 함량은 (~77%로부터 출발하여) 63%로 감소되었다. HN-67002 및 HN-67003은 각각 1.1% 및 1.8%로 증가되었다. HN-33177 함량은 변하지 않았다. 그러나, 유지 시간에 의해 확인될 수 없는 크로마토그램에는 13개의 피크가 존재한다. 이러한 불순물의 총량은 10.7면적%이며 주요 피크는 23.5분(6.55면적%)에서 존재한다.

M6G.HBr(205-2059): M6G 함량은 전혀 감소되지 않고 HN-67002(0.5%) 및 HN-67003(0.2%) 함량은 위에서 논의한 샘플의 함량보다 훨씬 낮다. 당해 크로마토그램에는 단지 4개의 추가의 피크가 존재한다. 이들 중의 어느 것도 0.4면적%보다 크지 않다. 결과는 시험하고자 하는 2개의 기타 염보다 우세하다.

결론:

M6G의 하이드로브로마이드 염은 매우 제한된 분해를 나타내며 연구하고자 하는 유리 염기 및 기타 염에 비하여 실온에서 6년 동안 저장한 후 변색되지 않았다. 따라서, M6G의 하이드로브로마이드 염은 M6G의 하이드로클로라이드 염 및 설페이트 염에 비하여 실온에서의 안정도가 개선되었다.

실시예 2: M6G의 하이드로브로마이드 염 및 설페이트 염의 제조

Q 3196(M6G.HBr, 304-4428)의 제조:

M6G.2H₂0 4.99g을 메탄올 11ml에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. HBr 1.16ml(물 중 48%)를 메탄올 0.85ml로 희석시키고, -15℃로 냉각시킨 다음, M6G 용액에 서서히 가하였다. 투명한 고점성 담황색 용액이 수득되었다. 용액을 5분 동안 교반한 후 2-프로판올 100ml(-15℃)를 가하였다. 생성물은 즉시 침전되었다. 슬러리를 -20℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여 제거한 다음, 차가운 2-프로판올(-20℃) 37.5ml로 세척하고, 고진공하에 실온에서 건조시켰다. 수율은 5.61g이었다.

Q 3195(M6G₂.H₂S0₄, 304-4429)의 제조:

M6G.2H₂0 5.02g을 메탄올 11ml에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. H₂S0₄ 0.35ml(96%)를 메탄올 0.85ml로 희석시키고, -15℃로 냉각시킨 다음, M6G 용액에 서서히 가하였다. 투명한 고점성 담황색 용액이 수득되었다. 용액을 5분 동안 교반한 후 2-프로판올 100ml(-15℃)를 가하였다. 생성물은 즉시 침전되었다. 슬러리를 -20℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여 제거한 다음, 차가운 2-프로판올(-20℃) 37.5ml로 세척하고, 고진공하에 실온에서 건조시켰다. 수율은 5.36g이었다.

실시예 3: 60℃에서 1개월 및 25℃/상대 습도 60% 및 40℃/상대 습도 75%에서 3개월 후 M6G 염의 안정도

아래 분석 데이타는 하이드로브로마이드 염의 안정도가 평가된 모든 다른 염보다 우수하다는 명백한 증거를 나타내며 또한 모르핀-6-글루쿠로나이드의 염기보다 더 안정한 것으로 나타났다. 이 데이타는 하이드로브로마이드 염이 3개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH와 1개월 동안 60℃의 저장 조건에 두는 경우에 안정함을 입증한다. 염기는 3개월 후 25℃/60%RH의 저장 조건에서 상대적으로 안정한 것으로 나타나지만, 3개월 동안 40℃/75%RH 및 1개월 동안 60℃에서 분해 징후를 나타낸다.

기타 모든 염은 25℃/60%RH와 상승된 온도 및 습도에서 몇몇 분해 형태를 나타낸다.

모르핀-6-글루쿠로나이드 설페이트 염은 25℃/60%RH에서 가장 덜 안정적이며, 모르핀-6-글루쿠로나이드 하이드로클로라이드는 40℃/75%RH에서 가장 덜 안정적이며, 여기서 당해 염 모두의 최대 분해 수준을 나타낸다.

도입

모르핀-6-글루쿠로나이드의 다양한 염 및 염기를 3개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH와 1개월 동안 60℃의 저장 조건에 두었다.

분석 시험은

·육안 외관

·칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의한 수분 함량(중량/중량%)

·검정(중량/중량%) 및 대조 물질 측정

·UV 분광광도법에 의한 용액의 착색

각각의 시험 동안에 수득한 결과를 사용하여 다양한 염 및 염기의 안정도를 평가하였다.

실험 과정

물질

시험 항목 특성화, 샘플 설명

모르핀-6-글루쿠로나이드의 염기로부터 모르핀-6-글루쿠로나이드의 6개의 상이한 염[하이드로브로마이드(HBr), 설페이트(H₂SO₄), 포스페이트(H₃PO₄), 하이드로클로라이드(HCl), 푸마레이트 및 말레에이트]을 제조하였다. 실시예 2에서 언급한 방법으로 HBr 염을 제조하였다. 유일한 차이는 2-프로판올 슬러리를 여과한 후, 고체를 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음, 실온에서 진공하에 건조시키는 것이다. 이러한 추가의 단계를 사용하여 가능한 한 많이 당해 염으로부터 2-프로판올을 제거하였다.

기타 무기 염(설페이트, 포스페이트, 하이드로클로라이드)을 유사한 방식으로, 즉 각각의 산을 첨가함에 의해 제조하여 메탄올 중의 모르핀-6-글루쿠로나이드 의 염기 현탁액을 교반하면서 냉각시키고, 생성된 용액을 냉각시킨 2-프로판올로 분쇄시켜 현탁액을 형성하고, 저온에서 계속 교반한다. 고체 여액을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 실온에서 건조시킨다.

말레에이트와 푸마레이트를, 실온에서 교반시에 모든 물질이 용해될 때까지 모르핀-6-글루쿠로나이드의 염기 수용액에 목적하는 산을 가함으로써 제조하였다. 당해 용액을 동결 건조시켜 목적하는 고체를 제조하였다.

모르핀-6-글루쿠로나이드 염기의 동일한 배치(배치 M01003)를 사용하여 각각의 염을 제조하였다. 이 배치를 합성시키고, 시험하여 동일성, 화학 및 미생물 순도를 확인하였다.

제조한 모든 염을 시험하여 외관, HPLC에 의한 검정(중량/중량%), 보정 카운터 이온의 존재 확인, 칼 피셔 분석에 의한 수분 함량(중량/중량%), GC에 의한 잔류 용매 분석 및 420nm에서 5중량/용적% 용액의 UV 흡광도 측정에 의한 용액의 색상 측정을 확인한다.

모르핀-6-글루쿠로나이드의 염의 설명:

염의 시험시에 사용되는 대조 물질의 설명:

각각의 시험 물질을 안정성 시험에 앞서 2 내지 8℃에서 저장하였다. 각각의 물질을 900mg으로 나누어 분할하고, 갈색의 불투명 HDPE 플라스틱 병에 옮긴 다음, 아르곤으로 세척한 후, 밀폐시킨다. 충분량의 샘플을 각각의 시점 동안 공급하고, 각각의 저장 조건을 위해 남겨둔다. 샘플을 저장 조건 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃에서 이전에 배치된 적절한 배양기에 넣는다.

대조 물질을 시험에 요구될 때까지 -20℃ 이하에서 안전한 조건하에 저장한다.

방법

샘플을 저장하여 다음 표에 따라 분석한다:

X = 외관, 칼 피셔 분석에 의한 수분 함량, UV/VIS 분광광도법에 의해 대조 물질 및 색 검정.

시험 과정

함량 및 불순물의 시험

시험은 HPLC 검정법을 나타내는 안정도에 따라 2회(2 x 25mg) 수행하였다. 이 검정 결과는 용매 비함유 무수 물질과 각각의 전환율을 사용하여 염 형태를 보정한 용매 비함유 무수 물질과 같은 M6G과 마찬가지로 기재한다.

칼 피셔 분석에 의한 수분 함량

수분 함량을 트리트리노(Tritrino) 720 KFS 트리트레이터(Titrator)를 사용하여 평형 물질(약 100mg)을 나누어 2회 측정하였다.

가시광선 분광광도법에 의한 색

시험 물질 용액 5중량/용적%를 물 속에서 제조하고, 흡광도는 유니캠(Unicam) UV4 가시광선/UV 분광광도계를 사용하여 1cm의 실리카 셀에서 420nm에서 측정하였다.

결과

이는 표 2 내지 4에 기재한다.

논의

25℃/60%RH에서 3개월 동안 저장시, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 포스페이트 및 염기는 백색 결정성 고체로서 잔류하며, 기타 염은 색상 변화를 나타낸다. 그러나, 동일한 기간에 걸쳐서 40℃/75%RH에서 저장시, 모든 염(하이드로브로마이드 제외)과 염기는 외관이 황색으로 되는 징후를 나타낸다. 외관의 변화는 용액의 색상 결과가 반영되며, 이는 고체의 황색이 더 짙어지면서 값이 증가한다.

수분 함량의 일반적인 경향은 저장 습도가 높을수록 샘플의 수분 함량이 높다는 점이다. 그러나, 수분 함량이 저장 조건과 관계없이 적합하게 일치하는 염기의 경우에 예외가 존재한다. 염 중에서, 수분 함량의 가장 큰 변화는 포스페이트의 경우이다(최초 값에 비하여 40℃/75%RH에서 약 8% 증가).

3개월의 검정 데이타의 검사는 몇 가지 흥미있는 경향을 나타낸다. 가장 안정한 물질(중량/중량% 검정을 기준으로 함)은 하이드로브로마이드, 염기 및 포스페이트이다. 이는, 포스페이트 검정 값이 연구 내내 높은(약 110% ±5%) 이유가, 이 염의 제조시에 몇 가지 문제가 있기 때문이라는 점을 주지해야 한다. 이러한 문제로 약 10.8:1 비율의 포스페이트/염기의 혼합물로서 존재하는 물질이 초래된다. 말레에이트와 푸마레이트는 최초 값에 비하여 40℃/75%RH에서 3개월 후 약 10%의 검정시 하락을 나타낸다. 흥미롭게도, 하이드로클로라이드는 25℃/60%RH(최초 값에 비하여 약 6%)에서 3개월 저장 후 검정시 소규모로 감소되지만, 40℃/75%RH(최초 값에 비하여 약 34% 감소)에서 3개월 저장시에 엄청난 감소를 나타낸다. 이러한 감소는 실제로 설페이트 염의 사용으로 보이는 감소보다 더 크며, 이는 1개월 데이타 단독으로부터 가장 불안정한 염인 것으로 생각된다. 3개월의 40℃/75%RH에서 보이는 낮은 검정 값은 높은 분해도가 생성되는 고습도에서 결정 형태의 분해에 관련될 수 있다. 이러한 분해는 이 샘플에서 보이는 분해 생성물의 양에 반영된다(전체 약 54.5%).

40℃/75%RH에서 3개월 저장 후에도, HPLC에 의해 측정한 하이드로브로마이드 염에서 분해 생성물의 양이 기본적으로 증가하지 않는다. 동일한 조건하에, 염기에서 분해 생성물의 양의 약 3%의 증가가 존재한다. 분해도는 푸마레이트 및 말레에이트와 유사하고 포스페이트보다는 약간 낮다. 최소로 안정한 염은 설페이트 및 하이드로클로라이드이며, 하이드로클로라이드가 25℃/60%RH에서 설페이트보다, 더 안정하지만, 40℃/75%RH에서는 반대라는 몇 가지 암시가 존재한다.

결론

수득한 결과는 하이드로브로마이드 염이 모든 기타 염 및 염기보다 더 안정함을 나타낸다. 데이타의 전체 검사는 다음 안정도 순서를 나타낸다:

하이드로브로마이드>염기≫포스페이트/말레에이트/푸마레이트>설페이트/하이 드로클로라이드

n. d. 발견되지 않음

--- 조사되지 않음

M6G 비보정. 함량은 M6G 염기로서 계산됨.

M6G 보정. 함량은 M6G 유도체로서 계산됨 = M6G 비보정 x f

f = 분자량(M6G-유도체)/분자량(M6G)

Claims

모르핀-6-β-D-글루쿠로나이드의 하이드로브로마이드 염(M6G.HBr).
1 내지 1000mg/70kg 범위의 M6G.HBr과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
1 내지 200mg/70kg 범위의 M6G.HBr과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 암이 진행된 환자의 호흡곤란증 치료용 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 급성 또는 만성 상태하의 통증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
브롬화수소 용액을 메탄올 중의 M6G 용액과 접촉시키는 단계(i),

단계(i)에서 생성된 용액을 유기 용매와 접촉시켜 M6G.HBr을 침전시키는 단계(ii) 및

단계(ii)에서 침전된 M6G.HBr을 분리시키는 단계(iii)를 포함하는, M6G.HBr의 제조방법.
제5항에 있어서, 용액과 용매가 -15℃ 이하에서 존재하는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 침전된 M6G.HBr을 세척하여 존재하는 유기 용매의 양을 최소화시킴을 추가로 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 침전된 M6G.HBr이 디에틸 에테르로 세척되는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 단계(ii)의 유기 용매가 2-프로판올인 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제