JP2006500360A - モルヒネ−6−グルクロニドの塩 - Google Patents
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Abstract
Description
M6G塩の医薬的受容受容可能な酸の付加塩の経皮性投与は米国特許5,705,186号に記述されている。
M6Gの塩酸塩(M6G.HCl)(205-2056)、硫酸塩(M6G.H2SO4)(205-2060)、および臭化水素酸塩(M6G.HBr)(205-2059)のサンプルをおよそ6年間にわたって室温で保管し、それからHPLCによって分析した。その結果を表1に、数ヶ月早い同様の条件下で調製したサンプルのHPLC分析の結果と共に示す。
M6G.HCl(205-2056):M6Gの容量は69%に減少していた(〜82%から開始)。HN-67002およびHN-67003(これらは典型的な酸化生成物)はそれぞれ1.3%および2.1%に増加した。HN-33177、すなわちM6Gの合成不純物の容量は変化がなかった。しかしながら、そのクロマトグラムにはリテンションタイムによって同定できない17ピークが存在する。これらの不純物の合計は9.2面積%である。
M6Gの臭化水素酸塩は、調査した遊離塩基および他の塩と比較すると、室温での6年間の保管後において、極めて分解物を限定し、また退色しなかったことを示す。このように、M6Gの臭化水素酸塩はM6Gの塩酸塩および硫酸塩と比べて、室温における安定性が増大している。
4.99グラムのM6G.2H2Oを11mlのメタノールに溶かし、そして−15℃に冷やした。1.16mlのHBr(水中48%)を0.85mlのメタノールで希釈し、そして−15℃に冷やし、そしてゆっくりとM6G溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。100mlの2−プロパノール(−15℃)を加える前に、その溶液を5分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−20℃で3.5時間撹拌し、その結晶をろ過し、37.5mlの冷2−プロパノール(−20℃)で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は5.61gであった。
5.02gのM6G.2H2Oを11mlのメタノールに溶かし、そして−15℃に冷やした。0.35mlのH2SO4(96%)を0.85mlのメタノールで希釈し、そして−15℃に冷やし、そしてゆっくりとM6G溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。100mlの2−プロパノール(−15℃)を加える前に、その溶液を5分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−20℃で3.5時間撹拌し、その結晶をろ過し、37.5mlの冷2−プロパノール(−20℃)で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は5.36gであった。
以下の分析データは臭化水素酸塩の安定性が評価した他のすべての塩よりも優れていることの明らかな証拠を与える。付け加えると、モルヒネ-6-グルクロニド塩基よりもより安定に見えるであろう。そのデータは3ヶ月間25℃/60%RHおよび40℃/75%RH並びに1ヶ月間60℃の状態で保管した場合、臭化水素酸塩は安定であることを示す。その塩基は3ヵ月後の25℃/60%RHの保管状態に関しては比較的安定であるように見えるが、3ヵ月にわたる40℃/75%RHおよび1ヶ月にわたる60℃においては分解の兆候を示す。
モルヒネ-6-グルクロニドの様々な塩および塩基を3ヵ月間25℃/60%RHおよび40℃/75%RH並びに1ヶ月間60℃の保管状態に置いた。
・目に見える外観
・Karl Fisher分析による含水率(%w/w)
・アッセイ(%w/w)および関連物質の測定
・UV分光測定法による溶液の呈色
から成る。
試料
試験項目の説明、サンプルの説明
6つの異なるモルヒネ-6-グルクロニド塩をモルヒネ-6-グルクロニド塩基から調製した。;臭化水素酸(HBr)、硫酸塩(H2SO4)、リン酸塩(H3PO4)、塩酸塩(HCl)、フマル酸塩およびマレイン酸塩。上記HBr塩は実施例2において記述した方法によって調製した。唯一異なるところは2−プロパノール懸濁液をろ過した後、室温において真空下で乾燥させる前にその固形物をジエチルエーテルで3回洗浄したことである。この追加した工程は多量の2−プロパノールを可能な限りその塩から除去するために要した。
含有物および不純物の同定試験
試験は安定性検知HPLCアッセイ法に従い、2回(2×25ml)行った。そのアッセイ結果はM6Gそのまま、M6G無水物、無溶媒試料として報告し、そして無水無溶媒試料は関連した変換係数を使用した塩形態について補正した。
含水率はTritrino 720 KFS Titratorを使用して均等にした試料(約100mg)を2回測定した。
水において試験試料の5%w/v溶液を調製し、そしてUnicam UV4 Visible/UV分光光度計を使用し、1cmシリカセルにおいて420 nmで吸光度を測定した。
表2−4に示す。
25℃/60%RHでの3ヶ月間の保管において、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩および塩基は白色の結晶固体として残留し、他の塩は様々な呈色を現した。しかしながら、同じ期間にわたる40℃/75%RHでの保管において、すべての塩(臭化水素酸塩を除く)および塩基はその外観において黄色くなる兆候を示した。外観におけるその変化は溶液の呈色の結果に反映し、その固形物の黄色がより濃くなると、その程度は増加する。
上記結果により臭化水素酸塩が他のすべての塩および塩基よりも安定であるという証拠を得た。すべてのデータの調査は以下の安定性の順を示唆する。
臭化水素酸塩>塩基>リン酸塩>マレイン酸塩>フマル酸塩>硫酸塩>塩酸塩
Claims (14)
- モルヒネ-6-β-D-グルクロニドの臭化水素酸塩(M6G.HBr)。
- 医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うM6G.HBrの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
- 進行した癌患者における息切れの治療のための、医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うM6G.HBrの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
- 医薬として使用するためのM6G.HBr。
- 痛みの治療のための医薬の製造におけるM6G.HBrの使用。
- 急性または慢性の状態における、厳しい痛みを緩和する治療のための、請求項5に記載の使用。
- 進行した癌患者における息切れの治療のための医薬の製造におけるM6G.HBrの使用。
- 患者にM6G.HBrの鎮痛的有効量を投与することを含んで成る痛みを治療する方法。
- 患者に息切れの軽減のためのM6G.HBrの有効量を投与することを含んで成る、進行した癌患者における息切れを治療する方法。
- M6G.HBrの製造方法であって、
(i)メタノール中における臭化水素溶液とM6G溶液の接触;
(ii)M6G.HBrを沈殿させるため、工程(i)由来の上記溶液と有機溶媒との接触;および
(iii )工程(ii)において沈殿したM6G.HBrの単離
を含んで成る方法。 - 上記溶液が−15℃以下である、請求項10に記載の方法。
- 存在する有機溶媒量を最小にするために沈殿したM6G.HBrの洗浄をさらに含んで成る、請求項10または11に記載の方法。
- 上記沈殿したM6G.HBrをジエチルエーテルで洗浄する、請求項12に記載の方法。
- 工程(ii)の有機溶媒が2-プロパノールである、請求項10から13のいずれかに記載の方法。
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