JP2001517669A - モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類およびその応用 - Google Patents

モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類およびその応用

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Abstract

(57)【要約】 本発明はモルヒネアルカロイドと有機酸の酸添加塩からなる物質に関する。前記有機酸は以下の物質から選択される：炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類とのモノエステル類；炭素数２〜１６のスルホン酸類；ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置換安息香酸類；少なくとも１つのＮまたはＳ原子と、一つのカルボキシル基官能を有する５員環または６員環の複素環類；飽和または不飽和の、あるいは任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類；フェニルまたはフェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸類；任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換されたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はモルヒネアルカロイドと有機酸の酸添加塩から本質的に成る物質であ
り、前記モルヒネアルカロイドが下記の式Ｉを有する物質に関する。
【０００２】
【化１】 上記式Ｉにおいて、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル残基、好ましくはメ チル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群か ら選択される；Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる群 から選択される；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
アリル基からなる群から選択される；Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、
あるいはＮ17にニトロキシル基が存在していてもよい。
【０００３】 モルヒネアルカロイド類、特にモルヒネは、強い鎮痛薬のグループに属し、と
りわけ、痛みの発生が強烈な状態、および極めて強烈な状態の治療の分野におい
て治療的に使用される。例えば、終末期癌症の多くの場合や、事故後などが挙げ
られる。
【０００４】 これらの物質を用いた既存の投与方法(経口的、非経口的)は、不満足なもので
ある。胃の中で酸触媒による化学変化が起こる危険性がある。更に、これらの投
与形態によって血漿濃度の変動が大きくなる。特に、非経口的な使用（注射）の
場合に、この変動が大きくなることが観察されている。得られる血漿濃度が治療
的に望ましい血漿濃度に足らないか、または超えているため、常用癖形成効果が
起こる。
【０００５】 米国特許第４，６２６，５３９号明細書より、例えばモルヒネなどのオピオイ
ド物質、または製薬的に許容し得るその塩類を含む薬剤組成物が知られている。
この特許文書に記載された製薬的に許容し得る塩類は、酢酸塩、2−ナフタレン スルホン酸塩(napsylates)、トシラート、コハク酸塩、塩酸塩、パルミチン酸塩
、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(parmoates)、ラウリン酸塩、 吉草酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、およびマレイン酸塩である。
【０００６】 米国特許第５，３７４，６４５号明細書にはイオン性薬剤作用剤の経皮的投与
用の既知の組成物が記載されており、この文脈において記述された物質に、モル
ヒネ、または製薬的に許容し得るその塩類がある。上記のモルヒネ塩類に加えて
、蓚酸塩、ピルビン酸塩、桂皮酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩が記述され、
また、サリチル酸塩およびその他いくつかの物質も同様に記述されている。
【０００７】 米国特許第４，８７９，２９７号明細書は、オピオイド類または製薬的に許容
し得るその塩類を含む薬剤組成物を記載している。特に、塩類として、パルミチ
ン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、およびパルモエートなどの、一定の脂
肪酸の塩類を記載している。
【０００８】 更に、米国特許第４，９０８，３８９号明細書は、局所適用の作用物質含有組
成物が、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、または酢酸塩などの酸
添加塩の形態でその作用物質を含むことを記載している。
【０００９】 上記のモルヒネアルカロイド類の酸添加塩類の１つの皮膚または局所的適用に
は、上記の塩類の皮膚浸透性が非常に悪いという欠点がある。既知の組成物の場
合は、いわゆる増強剤をこの投与フォームに添加することによってこの欠点を補
うことが試みられている。この方法によって望ましい成功が導かれることもある
が、モルヒネアルカロイド塩類が入手できれば、それ自体に皮膚を通してのより
高い浸透性があるので、追加の物質は全く必要でないか、またはほんの少量しか
必要でないだろう。これは、法律的認可の面からと同様に、薬事的または治療的
な観点も好ましいだろう。この理由は、特に、上記の増強剤を使用することが、
たとえそれが皮膚に適用されるとしても、皮膚の刺激や、過剰な毒性による望ま
しくない薬力学的副作用などの不利な効果を導くことである。
【００１０】 したがって、本発明の目的は、既知の塩類よりも特性が向上した、上記式Ｉの
モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類を提供することである。特に、皮膚を通し
ての浸透性が向上されるべきである。
【００１１】 この目的は、モルヒネアルカロイドと有機酸の酸添加塩から実質的に成る物質
であり、前記モルヒネアルカロイドが下記の式Ｉを有する物質を提供することに
よって達成される。
【００１２】
【化１】 式中、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル残基、好ましくはメチル基、エチ ル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され； Ｒ2は、1価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原 子の第４原子価がＨで占められる）、または２価の残基＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる 群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
アリル基からなる群から選択され； また、Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基
が存在していてもよく、 また、前記有機酸は以下の物質から選択される： 炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数２〜１６のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
アルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子
が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
換安息香酸類、 少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸
類、 任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基でアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環式の炭
素数２〜１２のアミノ酸類。
【００１３】 好ましい実施態様はサブクレームの主題である。
【００１４】 本発明の物質は、上記式Ｉのモルヒネアルカロイドと、更に有機酸との酸添加
塩から実質的に成る。この「実質的に成る」という用語は、不純物が一般的な範
囲でしか含まれていないことを示す。本発明の組成物のそれぞれの物質は、調製
有機化学で通常使用される方法を用いて調製、精製できるので、その精製された
物質はｐ.Ａまたはｐ.ｐ.Ａの純度でも提供できる。酸は、特に、製薬的に許可 し得るものである。まだ市販されていない場合は、一般的な方法で製造すること
もできる。
【００１５】 上記式Ｉのモルヒネアルカロイドの場合、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキ ル残基、およびＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される。その炭素数１〜６の アルキル残基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基
の残基である。Ｒ2残基は、Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（この場合、６位の炭素
原子の第４原子価はＨで占められる）からなる群から選択される１価残基である
。あるいは、Ｒ2は、＝Ｏまたは＝ＣＨ2の２価残基の１つであってもよい。Ｒ3 は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびアリル基からなる群 から選択される。更に、Ｃ７／Ｃ８間の二重結合は飽和していてもよい。それに
加えて、Ｎ17にニトロキシル基が存在していてもよい。上に列挙した有機残基に
おいて、Ｃ（Ｏ）はカルボニル官能を示す。
【００１６】 本発明の酸添加塩の酸成分は、炭素数３〜１６のジカルボン酸類と炭素数１〜
４の１価アルコール類とのモノエステル類；炭素数２〜１６のスルホン酸類；ハ
ロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアル
キル基で置換された、および／またはアミノ基で置換された安息香酸類（後者は
任意的にＮ原子がアルキル化される）；少なくとも一つのＮ原子またはＳ原子を
有し、かつ既に上述したカルボキシル基官能の１つを置換基として有し（特にカ
ルボキシル基が置換基として好ましい）、置換または非置換の、飽和または不飽
和の５員環または６員環の複素環類；飽和または不飽和の、任意的に置換された
、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類；または、フェニル基また
はフェノキシ基で置換された、飽和の炭素数２〜４のカルボン酸類、特に酢酸；
から選択される。当然、ここでの炭素数３〜１６のジカルボン酸類とは、全炭素
数が５〜１８のカルボン酸類を指す。
【００１７】 前記のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル基で置
換された安息香酸類は、特に、安息香酸核のアルキル残基、またはアルコキシル
残基でさえもが、１〜１２個の炭素原子を有するものである。これらのアルキル
残基またはアルコキシル残基は、分岐していても良い。その例として、ｉ−プロ
ピル残基、２−メチルプロピル残基、ｔ−ブチル残基、２−メチルブチル残基、
またはそれに相当するアルコキシル残基が挙げられる。前記安息香酸核は多置換
されていても良い。当然ながら、それらは上記の種々のアルキル残基またはアル
コキシル残基で置換されていても良い。
【００１８】 アルキル基またはアルコキシル基で置換された安息香酸類の安息香酸核の、ア
ルキル残基またはアルコキシル残基に関して上述したことは、炭素原子数または
分岐に関して、アルコキシアルキル残基で置換された安息香酸類のアルコキシア
ルキル残基のアルキル部分またはアルコキシ部分の場合にも当てはまる。
【００１９】 また、好ましいアルコキシアルキル置換安息香酸類において、アルコキシル置
換基として可能かつ好ましいのは、炭素数１〜６のアルコキシル基、特にメチロ
キシル基(methyloxy group)、エチロキシル基(ethyloxy group)、またはプロピ ロキシル基(propyloxy group)である。これらのアルコキシル基は、炭素数１〜 ４のヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ま
たはヒドロキシプロピル基でエーテル化される。
【００２０】 前記アミノ置換安息香酸類は、アミノ基が任意的にアルキル化、特に、炭素数
１〜４のアルキル残基によってアルキル化されていても良い。
【００２１】 好ましい置換安息香酸類は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキ
シ−(炭素数１〜６)アルキル基、アミノ基、またはヒドロキシル基で置換された
安息香酸類である。上述のように、前記アミノ置換安息香酸は、そのアミノ基が
更に置換されていても良い。アミノ安息香酸の場合、好ましい実施態様において
、アミノ基は、非置換であるか、または炭素数１〜４のアルキル基で一置換また
は二置換されている。特に好ましいアルキル置換安息香酸類は、単置換または多
置換の、炭素数１〜４のアルキル基で置換された安息香酸類であり、好ましくは
炭素数１〜４のトリアルキル置換安息香酸類であり、そのアルキル残基も互いに
異なっていても良い。
【００２２】 好ましいヒドロキシアルキル置換安息香酸類の例として、ヒドロキシメチル化
、ヒドロキシエチル化、ヒドロキシプロピル化、またはヒドロキシブチル化され
た安息香酸類が挙げられる。
【００２３】 上記のヒドロキシ置換安息香酸類の中でも、ｐ−またはｍ−位がヒドロキシル
基で置換された安息香酸類が特に好ましい。
【００２４】 本発明に基づく上記式Ｉのモルヒネアルカロイド類の酸添加塩類の酸成分とし
ての置換安息香酸類の中で最も好ましいのは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、またはトリメチル安息香酸、特に２，４，６−トリメチル安息香
酸である。
【００２５】 モルヒネアルカロイド酸添加塩類の酸成分として本発明で用いられる、置換ま
たは非置換の５員環または６員環の複素環類は、少なくとも１つの窒素原子また
は硫黄原子を含む環状の５員環または６員環系であり、特に、ピリジン、ピペリ
ジン、ピリミジン、または類似のピロールまたはチオフェン環系などである。こ
れらの環系は、１つの環原子に更にカルボキシル基を有する。当然、ピペリジン
環系から既に明らかな様に、前記複素環系は飽和していてもよい。
【００２６】 前記６員環の複素環類は、好ましくは、置換または非置換のピリジンカルボン
酸であり、特に、ニコチン酸である。少なくとも１つのＳ原子を有する好ましい
５員環系にはリポ酸が挙げられる。
【００２７】 上記の様に、前記モルヒネアルカロイド酸添加塩類は、その酸成分に関して、
炭素数２〜１６のスルホン酸類から成っていてもよい。これらのスルホン酸類の
うち、炭素数４〜８のスルホン酸類、特にヘキサンスルホン酸が特に好ましい。
【００２８】 本発明のモルヒネアルカロイド酸添加塩類の場合に用いられる、炭素数３〜１
６のジカルボン酸類と炭素数１〜４の１価アルコール類、特にメタノールとのモ
ノエステル類は、好ましくは炭素数５〜１０のジカルボン酸類と上記のアルコー
ル類とのモノエステル類である。
【００２９】 この環境において、酸として特に好ましい物質は、スベリン酸、アゼライン酸
、またはセバシン酸である。上述のジカルボン酸類のモノエステル類の中では、
モノメチルセバシン酸エステルが最も好ましい。
【００３０】 本発明に基づいて、飽和または不飽和、すなわち、例えば不飽和のオレフィン
二重結合を有する、任意的に置換された、炭素数５〜１０のオキソカルボン酸が
前記モルヒネアルカロイド酸添加塩の酸成分として用いられる場合は、これが、
任意的にオレフィン二重結合不飽和の、２−、４−、５−、または９−オキソカ
ルボン酸であることが好ましい。これらのオキソカルボン酸類の中では、５−オ
キソピロリジン−２−カルボン酸類（ピログルタミン酸）、レブリン酸、または
オキソ−２−デセン酸(oxo-dec-2-ene acid)が最も有利である。
【００３１】 本発明に基づくモルヒネアルカロイド酸添加塩類の酸成分として、フェニル基
またはフェノキシ基で置換された炭素数２〜４のカルボン酸が用いられる場合、
これが、フェニル基またはフェノキシ基で置換された酢酸、プロピオン酸、また
は酪酸であることが好ましい。
【００３２】 本発明に基づいて用いられる前記脂肪族、芳香族、または複素環式の炭素数２
〜１２のアミノ酸類は、モノアミノモノカルボン酸類であることが好ましく、前
記アミノ基が炭素数２〜６のアルカノイル基で置換され、そのアルカノイル基が
ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、もしくは炭素数１〜４のヒド
ロキシアルキル基で単置換または多置換されていてもよく、または、前記アミノ
基がベンゾイル残基で置換され、そのベンゾイル残基が炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ハ
ロゲン、アミノ基、もしくはヒドロキシル基で単置換または多置換されていても
よい。
【００３３】 前記芳香性アミノ酸類は、例えば、フェニルアミノ酸類であって、好ましくは
フェニルアラニンおよびチロシンである。前記複素環式アミノ酸類は、好ましく
はプロリン、ヒドロキシプロリン、およびトリプトファンである。しかしながら
、特に好ましいのは、炭素数２〜６の脂肪族モノアミノモノカルボン酸類であっ
て、上述のようにアミノ基が置換されているものである。ただし、そのアミノ基
がアセチル基またはベンゾイル基で置換されていれば、特に好ましい。
【００３４】 本発明に基づくモルヒネアルカロイド酸添加塩類のアルカロイド成分は、モル
ヒネアルカロイド類のモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、レボル
ファノール、またはヒドロモルホンであることが好ましい。
【００３５】 一般に、上記の本発明に基づく酸添加塩類の中で特に好ましいのは、分子量（
ＭＷ）が８００以下のものであり、好ましくは６００以下、最も有利なのは４０
０から６００のものである。
【００３６】 本発明によれば、同じモルヒネアルカロイドを様々な酸成分と反応させるか、
あるいは同じ酸成分を様々なモルヒネアルカロイド類と組み合わせることにより
、上記の物質の混合物も提供される。当然、そのような組成物は、二つの前記可
変要素の組み合わせを含んでいても良い。好ましい実施態様において、その組成
物は、グリセロール、エチレングリコール、オレイン酸、ジメチルイソソルバイ
ド(dimethylisosorbide)、および／またはジメチルスルホキシド中における、本
発明の酸添加塩類の溶液または懸濁液であり、そのような溶液または懸濁液は浸
透増強剤などの更なる成分を含んでいても良い。
【００３７】 特に好ましい浸透増強剤は、トウィーン２０（Tween 20)などのポリオキシエ チレンソルビタン脂肪酸類、または、例えば、１０分子までのエチレンオキシド
と、それぞれ１分子のオクタノール、デカノール、またはドデカノールとの重合
物、またはこれらの重合物の混合物などの、ポリオキシエチレンアルコール類で
ある。
【００３８】 前記モルヒネアルカロイド酸添加塩類は、既知の方法工程によって調製される
。そのような製造方法は、塩基性アルカロイドの溶液を提供する工程、更に、前
記溶液を等モル量の前記有機酸の溶液と反応させる工程、または、前記酸が液体
である場合は、前記溶液を前記酸と直接反応させる工程、および、得られた添加
塩を一般的な方法工程で分離する工程を含む。
【００３９】 本発明に基づき、上述の物質または組成物は、経皮的または経粘膜的投与用の
製剤に用いられる。それらは、とりわけ、痛みの制御または麻薬常用者の離脱治
療に用いられる。そのような経皮的または経粘膜的投与用製剤は、例えば、ロー
ション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、経粘膜的治療システム、経
皮的治療システム(ＴＴＳ)、またはイオン導入機構などである。そのような経皮
的または経粘膜的治療システムは原則的に当業者に既知である。それらは、例え
ば、「治療システム」［クラウス・ヘイルマン，第４版，フェルディナンド・エ
ンケ・フェルラーク，シュトゥットガルト（１９８４）］("Therapeutische Sys
teme" [Klaus Heilmann, 4th ed., Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)]
）などに記述されている。
【００４０】 経皮的投与用製剤がＴＴＳである場合、これは裏当て層と貯蔵層を含み、前記
裏当て層は作用物質不浸透性であることが好ましい。前記貯蔵層は４０〜８０重
量％の重合体材料を含むことが好ましい。この重合体材料は、ポリアクリル酸塩
類、シリコーン類、またはポリスチレン類の群から選択されることが好ましい。
更に、前記貯蔵層は、本発明のモルヒネアルカロイド酸添加塩類を０．１〜３０
重量％含むと共に、０．１〜３０重量％の可塑剤を含むことが好ましい。
【００４１】 前記裏当て層は柔軟性または非柔軟性の材料から成っていてもよい。その製造
に用いられる材料は、例えば、重合体薄膜、または、アルミニウム箔などの金属
箔がそのまま、もしくは重合体基板で被覆されて使用される。また、その物理的
特性のために前記貯蔵層の成分が浸透できないことを条件として、テキスタイル
の布地を用いてもよい。
【００４２】 好ましい投与形態において、前記裏当て層はアルミニウム処理層の複合材であ
る。
【００４３】 前記貯蔵層は、上述のように、重合体マトリクスと作用物質を含んでおり、前
記重合体マトリクスはシステムの結合力を確保する。それは、主成分の重合体と
、任意的に、更に一般の添加剤を含んでいる。前記主成分重合体の選択は、本発
明の塩類の化学的および物理的特性に依存する。重合体の例としては、ゴム、ゴ
ム状の合成単独重合体、共重合体またはブロック重合体、ポリアクリル酸エステ
ル類およびその共重合体、ポリウレタン類及びシリコーン類が挙げられる。原則
として、感圧粘着剤の製造にも用いることができ、かつ生理学的に許容し得るも
のであれば、どんな重合体でも適当である。特に好ましいものは、スチレン類と
１，３−ジエン類のブロックポリマー、ポリイソブチレン類、シリコーン類、ア
クリル酸エステル(acrylate)および／またはメタクリル酸エステル(methacrylat
e)を主成分とする重合体、などを主成分とする重合体である。
【００４４】 用いられる一般的な添加剤の種類は、用いられる重合体に依存する。その添加
剤は、機能に基づいて、例えば、粘着性付与剤、安定剤、担体、充填剤などに分
類できる。この目的に適した生理学的に許容し得る物質は当業者に既知である。
【００４５】 前記貯蔵層は、皮膚への永久的な接触を確保するような自己粘着性を有してい
る。また、前記貯蔵層は多層構造を有していてもよい。
【００４６】 同時に溶媒として作用する場合もある前記可塑剤の選択は、前記重合体中の作
用物質に依存する。
【００４７】 前記貯蔵層に接し、適用前に除去される、取り除き可能な保護層は、前記裏当
て層の製造に用いられたものと同じ材料で作られていてもよく、その場合、例え
ばシリコーン処理などによってその材料が取り除き可能にされていることを必要
条件とする。その他の除去可能な層には、例えば、ポリテトラフルオロエチレン
、加工紙、セロハン、ポリ塩化ビニルなどがある。
【００４８】 ＴＴＳは最初の段階で積層体として存在する。保護層の塗布前にその積層体を
治療に適した形（パッチ）に分割する場合は、続いて塗布される保護層片の端を
突出させてもよい。それを用いると、前記保護層片の除去がより容易になる。
【００４９】 本発明の塩類を経粘膜的投与する場合は、粘膜を通しての吸収をより迅速にす
るため、粘膜粘着性添加剤を用いることが好ましい。
【００５０】 そのような添加剤は、例えば、ポリアクリル酸カルボキシメチルセルロースお
よびその他の多糖類誘導体、特にアセチルデンプンもしくはヒドロキシエチルデ
ンプン、またはそれらの組み合わせなどである。
【００５１】 前記経皮的システムは、任意的に溶液中にて、前記感圧性貯蔵層の他の成分と
共に前記作用物質を均質に混合し、それを、任意的に作用物質不浸透性である前
記裏当て層に塗布することにより調製でき、その上で溶媒が除去される。その後
、前記粘着層に対応する保護層が備えられる。
【００５２】 以下、図面と実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。製造例１： 無水のモルヒネ塩基１ｇ（３．５ｍＭｏｌ）を加熱しながらメタノール１００
ｍｌに溶解した。塩基を完全にメタノールに溶解した上で、モノメチルセバシン
酸７５６ｍｇ（３．５ｍＭｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした溶液を加えた
。そのように組み合わせた溶液を回転蒸発器の中で濃縮した。温度５℃で約４８
時間後、モノメチルセバシン酸モルヒネが結晶化した。真空ポンプを用いて溶媒
の残りを除去した。結晶の融点は１４６℃であった。製造例２： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のｐ−ヒドロキシ安息香酸を用いた
こと以外は製造例１を繰り返した。製造例３： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のオキソプロリンを用いたこと以外
は製造例１を繰り返した。製造例４： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のヘキサンスルホン酸を用いたこと
以外は製造例１を繰り返した。製造例５： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のニコチン酸を用いたこと以外は製
造例１を繰り返した。製造例６： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のｐ−アミノ安息香酸を用いたこと
以外は製造例１を繰り返した。製造例７： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の２，４，６−トリメチル安息香酸
を用いたこと以外は製造例１を繰り返した。製造例８： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のリポ酸を用いたこと以外は製造例
１を繰り返した。製造例９： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のアセチルグリシンを用いたこと以
外は製造例１を繰り返した。製造例１０： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の馬尿酸を用いたこと以外は製造例
１を繰り返した。比較例１： モノメチルセバシン酸とモルヒネの塩の代わりに、等量のモルヒネ塩基だけを
用いたこと以外は製造例１を繰り返した。比較例２： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のプロピオン酸を用いたこと以外は
製造例１を繰り返した。比較例３： モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の蟻酸を用いたこと以外は製造例１
を繰り返した。使用例１： モノメチルセバシン酸モルヒネ１．６５４ｇ（１０重量％モルヒネ塩基に相当
）をオレイン酸２．３４６ｇに含ませた。その後、固体物質が完全に溶解するま
でこれを攪拌した（約１５分間、視覚による調節）。その後、その溶液を、再び
攪拌しながら、２−エチルヘキシルアクリル酸エステル、酢酸ビニル、およびア
クリル酸の自己架橋性アクリル酸エステル重合体１２．３ｇ（４８．８重量％、
酢酸エチル：ヘプタン：エタノール：２−プロパノールの３９：１３：２２：２
６溶媒混合物中）に少しずつ混入した。その後、これを室温で約２時間攪拌した
。蒸発の損失は酢酸エチルで補った。４８．８重量％の作用物質含有粘着性溶液
１０ｇを得て、アルミニウム化およびシリコーン化させたポリエチレン薄膜の上
に被覆した。５０℃を越えない温度で３０分間乾燥して溶媒を除いた後、厚さ１
５μｍのポリエステル薄膜で前記粘着性薄膜を被覆した。適切な切断具を用いて
目的とする適用表面をパンチアウトし、その縁を格子による分離によって除去し
た。使用例２： ｐ−ヒドロキシ安息香酸モルヒネ３０ｍｇをオリーブ油１．４７ｇに懸濁した
。得られた２重量％の倍散剤を、塗布器を用いて、摘出された裸のモルモットの
皮膚に塗布し、次に、それを温度３７℃のフランツ(FRANZ)社製の拡散セル中に 固定した。受容体溶液として、０．９％塩化ナトリウム溶液を用いた。この溶液
は、攪拌を続けながら、同様に３７℃に保ち、新しい受容体溶液に完全に置き換
えた。図４に、高速液体クロマトグラフィーで測定した供与体部分からの浸透量
の結果を示す。使用例３〜１４： ｐ−ヒドロキシ安息香酸モルヒネの代わりに、倍散剤での製造例３〜１０のモ
ルヒネ塩類、または比較例１〜３の物質を用いたこと以外は、使用例２を繰り返
した。その結果も同様に図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ４００ＭＨｚにおけるＣｄＣｌ3中でのモルヒネ塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
。
【図２】 ４００ＭＨｚにおけるＣｄＣｌ3中でのトリメチル安息香酸モルヒネの1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル。
【図３】 この表は、モルヒネ塩基、およびトリメチル安息香酸モルヒネについて、それ
らの化学シフトに基づく、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル中の個々のプロトン信号の関 連を示す（モルヒネ塩としての特徴の描写）。 ＮＭＲ分光器の使用により、モルヒネ分子のアルカロイド官能のプロトン化を
モニターすることが可能である。塩の形成はピペリジン部分の電子分布に影響す
る。塩基官能領域のプロトン共鳴信号の、低磁場へのシフトが、塩の形成によっ
てその領域のプロトンがデシールドされたことを示している。これは、一方では
、トリメチル安息香酸の酸性プロトンが塩基性窒素の非共有電子対によって結合
されるためである。また、他方では、トリメチル安息香酸残基の影響のためであ
る。
【図４】 この表は、本発明の種々のモルヒネ塩と比較物質の浸透作用の測定結果を示す
。それらの製剤は自己調製した。同定はＩＲ−ＡＴＲおよびＨ−ＮＭＲスペクト
ルによって行った。
【図５】 この図は、モルヒネ塩基と比較した、モノメチルセバシン酸モルヒネの浸透作
用を示す。使用例１に述べた様に、各ケースは１つのＴＴＳによるものである。 塩の浸透速度は塩基の浸透速度よりも約１．８倍高い。 塩の包含量は１０重量％のモルヒネ塩基に相当する量であり、したがって比較
用のモルヒネ塩基のＴＴＳと等モルである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２４日（２０００．３．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 式中、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル残基、好ましくはメチル基、エチ ル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され； Ｒ2は、1価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原 子の第４原子価がＨで占められる）、または２価の残基＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる 群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
アリル基からなる群から選択され； Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基が存在
していてもよく； 前記有機酸が以下の物質から選択されることを特徴とする 炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数２〜６、および８〜１６のスルホン酸類、 ハロゲン、ｐ−およびｍ−ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香
酸類と、Ｎ原子が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類の群、 少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェノキシ置換された、飽和の炭素数２〜４のカルボン酸類、 任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【請求項１６】 前記製剤が、ローション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、イオン
導入機構、経粘膜的治療システム、または経皮的治療システム(ＴＴＳ)であり、
前記ＴＴＳは裏当て層と貯蔵層を含み、前記裏当て層は任意的に作用物質不浸透
性であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２４日（２０００．３．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 式中、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル残基、好ましくはメチル基、エチ ル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され； Ｒ2は、1価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原 子の第４原子価がＨで占められる）、または２価の残基＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる 群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
アリル基からなる群から選択され； Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基が存在
していてもよく； 以下の物質から選択される有機酸の酸添加塩として前記モルヒネアルカロイド
を含むことを特徴とする 炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数２〜１６のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
アルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子
が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
換安息香酸類、 少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸
類、 任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/12 47/12 47/20 47/20 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 489/00 Ｃ０７Ｄ 489/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｃ Ｚ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＳ (72)発明者 コッホ、アンドレアス ドイツ、デー 56581 メルスバッハ、グ ルーベンシュトラーセ １ (72)発明者 ヒレ、トーマス ドイツ、デー 56567 ノイヴィード、ア ム ムーグスベルグ ２アー (72)発明者 アダム、ベルント ドイツ、デー 34613 トライザ、マーク トプラッツ 11 (72)発明者 マトゥシュ、ルードルフ ドイツ、デー 35041 マルブルグ、アム ハーゼンクッペル 18アー Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA11 AA16 DD37 DD41 DD57 DD60 FF66 4C086 AA01 AA03 CA01 MA02 MA63 ZA08 ZA89

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 モルヒネアルカロイドと有機酸の酸添加塩から実質的に成る物質であり、前記
    モルヒネアルカロイドが下記の式Ｉを有する物質： 【化１】 式中、Ｒ1は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル残基、好ましくはメチル基、エチ ル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され； Ｒ2は、1価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原 子の第４原子価がＨで占められる）、または２価の残基＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる 群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
    アリル基からなる群から選択され； Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基が存在
    していてもよく； 前記有機酸が以下の物質から選択されることを特徴とする 炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類、特に
    メタノールとのモノエステル類、 炭素数２〜１６のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
    アルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子
    が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
    換安息香酸類、 少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
    ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
    したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
    置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオ
    キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸
    類、 任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
    れたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
    式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。
  2. 【請求項２】 前記有機酸が脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され、前記アミノ基
    が炭素数２〜６のアルカノイル基で置換され、そのアルカノイル基がヒドロキシ
    ル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、もしくは炭素数１〜４のヒドロキシアル
    キル基で単置換または多置換されていてもよく、または、前記アミノ基がベンゾ
    イル残基で置換され、そのベンゾイル残基が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ハロゲン、ア
    ミノ基、もしくはヒドロキシル基で単置換または多置換されていてもよい請求項
    １に記載の物質。
  3. 【請求項３】 前記有機酸が炭素数２〜６の脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され
    、前記アミノ基がアセチル基またはベンゾイル基で置換された請求項２に記載の
    物質。
  4. 【請求項４】 前記有機酸が下記の物質から選択される請求項１に記載の物質： ヒドロキシ−(炭素数１〜４)アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ−(炭 素数１〜４)アルキル基で置換された、または、ｐ−もしくはｍ−位がヒドロキ シル基で置換された安息香酸類、 炭素数５〜１０のジカルボン酸類、特にスベリン酸、アゼライン酸、および
    セバシン酸のモノエステル類、 炭素数４〜８のスルホン酸類、特にヘキサンスルホン酸。
  5. 【請求項５】 前記酸が炭素数１〜４のアルキル基で置換された安息香酸類、好ましくは炭素
    数１〜４のアルキル基でトリアルキル置換された安息香酸類から選択されること
    を特徴とする請求項１に記載の物質。
  6. 【請求項６】 前記有機酸がヘキサンスルホン酸、アミノ安息香酸、またはトリメチル安息香
    酸であることを特徴とする請求項１に記載の物質。
  7. 【請求項７】 前記５員環または６員環の複素環がピリジンカルボン酸、好ましくはニコチン
    酸またはリポ酸であることを特徴とする請求項１に記載の物質。
  8. 【請求項８】 前記オキソカルボン酸が、任意的に不飽和の、２−、４−、５−、または９−
    オキソカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載の物質。
  9. 【請求項９】 前記オキソカルボン酸が、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸、レブリン
    酸、またはオキソ−２−デセン酸(oxodec-2-ene acid)であることを特徴とする 請求項８に記載の物質。
  10. 【請求項１０】 前記有機酸がアセチルグリシンまたは馬尿酸であることを特徴とする請求項３
    に記載の物質。
  11. 【請求項１１】 前記モルヒネアルカロイドがモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ
    、レボルファノール、またはヒドロモルホンであることを特徴とする前記請求項
    のいずれかに記載の物質。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１に記載の少なくとも一つの物質を含む組成物。
  13. 【請求項１３】 前記組成物がグリセリン、エチレングリコール、ジメチルイソソルバイド(dim
    ethyl isosorbide)、オレイン酸、および／またはジメチルスルホキシド中の前 記物質の溶液または懸濁液を含むことを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記モルヒネアルカロイドの溶液を提供する工程、更に、前記溶液を等モル量
    の前記有機酸の溶液と反応させる工程、および、得られた添加塩を分離する工程
    を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の物質の製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１１のいずれかに記載の物質、または請求項１２もしくは１３に記
    載の組成物を含む経皮的または経粘膜的投与用製剤。
  16. 【請求項１６】 痛みの制御、または麻薬常用者の離脱治療に用いられる請求項１５に記載の製
    剤。
  17. 【請求項１７】 前記製剤がローション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、イオン導
    入機構、経粘膜的治療システム、または経皮的治療システム(ＴＴＳ)であり、前
    記ＴＴＳは裏当て層と貯蔵層を含み、前記裏当て層が任意的に作用物質不浸透性
    である請求項１５または１６に記載の製剤。
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