PL193321B1 - Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do sporządzania preparatów, środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania tych soli oraz takiż środek do zastosowania jako środek do jontoforezy - Google Patents
Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do sporządzania preparatów, środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania tych soli oraz takiż środek do zastosowania jako środek do jontoforezyInfo
- Publication number
- PL193321B1 PL193321B1 PL339516A PL33951698A PL193321B1 PL 193321 B1 PL193321 B1 PL 193321B1 PL 339516 A PL339516 A PL 339516A PL 33951698 A PL33951698 A PL 33951698A PL 193321 B1 PL193321 B1 PL 193321B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- organic acid
- substituted
- acids
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 44
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 nitroxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- HDIJZFORGDBEKL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1C HDIJZFORGDBEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 6
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 4
- QENJZWZWAWWESF-UHFFFAOYSA-N tri-methylbenzoic acid Natural products CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C=C1C QENJZWZWAWWESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 3
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 150000003442 suberic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003330 sebacic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N Sebacic acid monomethyl ester Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCC(O)=O OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N Suberic acid Natural products OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- MJGBOFOZSAEULI-DFWYDOINSA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid;5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MJGBOFOZSAEULI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJDSDYCDCWOJW-UHFFFAOYSA-N 4-oxodec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C=CC(O)=O GRJDSDYCDCWOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000000644 6-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, przy czym alkaloid morfinowy przed- stawiony jest wzorem I w którym R 1 wybrany jest ze zbioru obejmujacego atom wodoru, grupe C 1-C 6-alkilowa, korzystnie gru- pe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, grupe C(O)CH 3, R 2 wybrany jest ze zbioru obejmujacego jednowartosciowe reszty jak atom wodoru, grupa OH, grupa OC(O)CH 3, przy czym w tym przypadku czwarta wartosciowosc atomu (6)-C obsadzona jest przez H, albo dwuwartosciowe reszty =O, =CH 2, R 3 wybrany jest ze zbioru obejmujacego grupe -CH 3, grupe cyklopropylowa, grupe cyklobutylowa i grupe allilowa, oraz wiaza- nie przy C7/C6 moze byc nasycone albo przy N 17 moze wystepowac grupa nitroksylowa, znamienne tym, ze kwas organiczny jest wybrany ze zbioru obejmujacego - monoestry kwasów C 3-C 18-dwukarboksylowych z jednowartosciowymi C 1-C 4-alkoholami, zwlaszcza z metanolem, - kwasy C 2-C 6- i C 8-C 16-sulfonowe, - grupe chlorowco-, p- i m-hydroksy-, alkilo-, hydroksyalkilo-, alkoksyalkilo- i/lub alkoksy-podsta- wionych kwasów benzoesowych oraz ewentualnie alkilowanych przy atomie N aminopodstawionych kwasów benzoesowych, - podstawione albo nie-podstawione zwiazki heterocykliczne o 5 lub 6 czlonach w pierscieniu z co najmniej jednym atomem N lub S i z funkcja grupy karboksylowej, zwlaszcza z grupami karboksylowymi, karboksymetylowymi, karboksyetylowymi albo ewentualnie rozgalezionymi grupami karboksypropylowymi lub karboksybutylowymi jako podstawnikami, PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do sporządzania preparatów, środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania tych soli oraz takiż środek do zastosowania jako środek do jontoforezy, przy czym alkaloid morfinowy przedstawiony jest wzorem I
obejmującego jednowartościowe reszty jak atom wodoru, grupa OH, grupa OC(O)CH3, przy czym w tym przypadku czwarta wartościowość atomu (6)-C obsadzona jest przez H, albo dwuwartościowe reszty =O, =CH2, R3 wybrany jest ze zbioru obejmującego grupę -CH3, grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową i grupę allilową, oraz wiązanie przy C7/C8 może być nasycone albo przy N17 może występować grupa nitroksylowa.
Alkaloidy morfinowe, zwłaszcza morfina, należą do grupy silnych środków przeciwbólowych; stosuje się je w terapii między innymi w zakresie traktowania silnych i najsilniejszych stanów bólowych, takich jakie występują np. w przypadku wielu schorzeń rakowych w końcowym stadium albo też po wypadkach.
Dotychczasowe możliwości aplikowania (doustne, pozajelitowe) przy użyciu tych substancji są niezadowalające. Występuje przy tym niebezpieczeństwo katalizowanych kwasem chemicznych zmian w żołądku. Ponadto dochodzi do znacznych wahań poziomu w plazmie; obserwuje się to zwłaszcza w przypadku podawania pozajelitowego (iniekcja). W związku z tym z powodu przekroczenia górnej lub dolnej granicy terapeutycznie pożądanych stężeń w plazmie dochodzi do efektów wywołujących uzależnienie.
Z opisu patentowego US-A-4626539 znane są preparaty farmaceutyczne zawierające opioid, taki jak na przykład morfina, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienia się w tym opisie patentowym octany, napsylany, tosylany, bursztyniany, chlorowodorki, palmityniany, stearyniany, oleiniany, emboniany, lauryniany, walerianiany, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, winiany, cytryniany i maleiniany.
Z opisu patentowego US-A-5374645 znane są preparaty do poprzezskórnego podawania jonowych środków farmaceutycznie czynnych, przy czym do podanych tam substancji należy również morfina albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako sole dodatkowo do wyżej wymienionych soli morfiny stosuje się szczawiany, pirogroniany, cynamoniany, octany, trójfluorooctany oraz salicylany i niektóre inne.
Opis patentowy US-A-4879297 opisuje preparaty farmaceutyczne zawierające opioidy albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym jako sole opisane są zwłaszcza sole określonych kwasów tłuszczowych, takie jak palmityniany, stearyniany, oleiniany, emboniany.
Ponadto w opisie patentowym US-A-4908389 opisane są zawierające substancję czynną preparaty do podawania miejscowego, które zawierają substancję czynną w postaci soli addycyjnych z kwasami, takich jak chlorowodorki, bromowodorki, ortofosforany, benzoesany, maleiniany, winiany, bursztyniany, cytryniany, salicylany, siarczany albo octany.
Przy poprzezskórnym lub miejscowym podawaniu tych wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych występuje ta wada, że przenikalność wymienionych soli przez
PL 193 321B1 skórę jest bardzo mała. Wadę tę kompensuje się metodą prób w przypadku znanych preparatów w ten sposób, że do postaci do podawania dodaje się tak zwany środek potęgujący.
Jeśli nawet to po części daje pożądany skutek, to pod kątem farmaceutycznych lub terapeutycznych oraz dopuszczalnych punktów widzenia byłoby korzystne, gdyby istniały sole alkaloidów morfinowych, które same zapewniałyby wyższą przenikalność przez skórę tak, aby nie były potrzebne żadne dalsze substancje albo tylko niewielkie ilości dalszych substancji. Jest to pożądane dlatego, że wymienione środki potęgujące również podczas stosowania na skórę mogą prowadzić do niekorzystnych skutków, takich jak podrażnienie skóry albo niepożądane farmakodynamiczne działania uboczne w związku ze zbyt dużą toksycznością.
Zadaniem wynalazku jest więc postawienie do dyspozycji soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych o wyżej podanym wzorze I, które wykazywałyby w porównaniu ze znanymi solami polepszone właściwości. W szczególności ich przenikalność przez skórę powinna być zwiększona.
Zadanie to rozwiązano dzięki substancji składającej się zasadniczo z soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, przy czym ta sól addycyjna wyróżnia się według wynalazku tym, że kwas organiczny jest wybrany ze zbioru obejmującego
- monoestry kwasów C3-C18-dwukarboksylowych z jednowartościowymi C1-C4-alkoholami, zwłaszcza z metanolem,
- kwasy C2-C6- i C8-C16-sulfonowe, grupę chlorowco-, p- i m-hydroksy-, alkilo-, hydroksyalkilo-, alkoksyalkilo- i/lub alkoksypodstawionych kwasów benzoesowych oraz ewentualnie alkilowanych przy atomie N aminopodstawionych kwasów benzoesowych,
- podstawione albo nie-podstawione związki heterocykliczne o 5 lub 6 członach w pierścieniu z co najmniej jednym atomem N lub Si z funkcją grupy karboksylowej, zwłaszcza z grupami karboksylowymi, karboksymetylowymi, karboksyetylowymi albo ewentualnie rozgałęzionymi grupami karboksypropylowymi lub karboksybutylowymi jako podstawnikami,
- nasycone lub nienasycone, ewentualnie podstawione kwasy okso-karboksylowe o 5-10 atomach węgla
- fenoksypodstawione nasycone kwasy C2-C4-karboksylowe,
- alifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne C2-C12-aminokwasy, w których grupa aminowa jest podstawiona ewentualnie podstawioną grupą C2-C6-alkanoilową lub ewentualnie podstawioną grupą benzoilową, i
- że ta sól addycyjna z kwasem wykazuje przenikalność przez skórę strumieniem co najmniej 2,34 mg/cm2 · h.
Korzystne postacie wykonania są przedmiotem zastrzeżeń zależnych, w których korzystnie: kwas organiczny wybrany jest spośród alifatycznych kwasów monoaminomonokarboksylowych, w których grupa aminowa jest podstawiona grupą C2-C6-alkanoilową, która może być ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę C1-4-alkoksylową albo grupę C1-C4-hydroksyalkilową, albo w których grupa aminowa jest podstawiona przez grupę benzoilową, która może być ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiona przez grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę C1-C4-hydroksyalkilową, chlorowiec, grupę aminową lub hydroksylową;
kwas organiczny wybrany jest spośród alifatycznych kwasów C1-C6-monoaminomonokarboksylowych, w których grupa aminowa jest podstawiona grupą acetylową lub benzoilową;
kwas organiczny wybrany jest spośród:
- hydroksy-(C1-C4)-alkilo-, C1-C6-alkoksy-(C1-C4)-alkilo- albo p- lub m-hydroksy-podstawionych kwasów benzoesowych,
- monoestrów kwasów C5-C10-dwukarboksylowych, zwłaszcza kwasu suberynowego, azelainowego i sebacynowego, kwasów C4-C8-sulfonowych, zwłaszcza kwasu heksanosulfonowego;
kwas organiczny wybrany jest spośród C1-C4-alkilopodstawionych kwasów benzoesowych, korzystnie C1-C4-trójalkilopodstawionych kwasów benzoesowych; kwasem organicznym jest kwas heksanosulfonowy, kwas aminobenzoesowy albo kwas trójmetylobenzoesowy;
związkiem heterocyklicznym o 5 lub 6 członach w pierścieniu jest kwas pirydynokarboksylowy, korzystnie kwas nikotynowy lub kwas liponowy;
kwasem oksokarboksylowym jest ewentualnie nienasycony kwas 2-, 4-, 5- lub 9-oksokarboksylowy;
PL 193 321B1 kwasem oksokarboksylowym jest kwas 5-oksopirolidyno-2-karboksylowy, kwas lewulinowy lub kwas oksodec-2-enowy;
kwasem organicznym jest acetyloglicyna lub kwas hipurowy;
alkaloidem morfinowym jest morfina, kodeina, heroina, etylomorfina albo hydromorfon.
Substancja według wynalazku składa się zasadniczo z soli addycyjnej z kwasem alkaloidu morfinowego o wyżej podanym wzorze Ii dalszego kwasu organicznego. Wyrażenie „składa się zasadniczo” oznacza, że zanieczyszczenia zawarte są tylko w zwykle występującym zakresie. Materiał według wynalazku bądź substancję według wynalazku można wytwarzać i oczyszczać za pomocą znanych metod preparatywnej chemii organicznej tak, że oczyszczona substancja może być również dostarczana w stopniu czystości p.A. (do analizy) albo p.p.A. (czysty do analizy). Kwas jest zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalny. Można go także wytwarzać za pomocą znanych metod, o ile nie jest on dostępny w handlu.
1
W przypadku alkaloidów morfinowych o wyżej podanym wzorze I podstawnik R1 jest wybrany ze zbioru obejmującego atom wodoru, grupy C1-C6-alkilowe, grupy C(O)CH3. W przypadku grup C1-C6-alkilowych chodzi korzystnie o grupy metylowe, etylowe, propylowe lub izopropylowe. W przypadku podstawnika R2 chodzi o jednowartościową resztę z grupy H, OH, OC(O)CH3, przy czym wówczas czwarta wartościowość przy atomie (6)-C jest obsadzona przez H. Ponadto R2 może też oznaczać reszty dwuwartościowe =O albo =CH2. Podstawnik R3 jest wybrany ze zbioru obejmującego grupę -CH3, grupę cyklopropylową, cyklobutylową i allilową. Ponadto podwójne wiązanie pomiędzy C7/C8 może być nasycone. Dalej przy N-17 może występować grupa nitroksylowa. W wyżej wymienionych grupach organicznych C (O) oznacza funkcyjną grupę karbonylową.
Składnik kwasowy soli addycyjnej z kwasami według wynalazku jest wybrany spośród monoestrów kwasów C3-C16-dwukarboksylowych z jednowartościowymi C1-C4-alkoholami, spośród kwasów C2-C16-sulfonowych, spośród podstawionych kwasów benzoesowych wybranych z grupy chlorowco-, hydroksy-, alkilo-, hydroksyalkilo-, alkoksyalkilopodstawionych i/lub ewentualnie przy atomie N alkilowanych aminopodstawionych kwasów benzoesowych, spośród podstawionych lub niepodstawionych, nasyconych lub nienasyconych związków heterocyklicznych o 5 lub 6 członach w pierścieniu z co najmniej jednym atomem N lub S i z jedną z już wymienionych funkcji grupy karboksylowej jako podstawnikiem, aw szczególności z grupą karboksylową jako podstawnikiem, spośród nasyconych lub nienasyconych, ewentualnie podstawionych kwasów okso-karboksylowych o 5-10 atomach C albo spośród fenylo- lub fenoksypodstawionych nasyconych kwasów C2-C4-karboksylowych, zwłaszcza kwasu octowego. Pod pojęciem kwasów C3-C16-dwukarboksylowych rozumie się oczywiście kwasy karboksylowe o łącznej liczbie atomów węgla wynoszącej 5-18 atomów węgla.
W przypadku alkilo-, hydroksyalkilo- lub alkoksyalkilopodstawionych kwasów benzoesowych chodzi w szczególności o związki, w których grupa alkilowa albo też grupa alkoksylowa przy szkielecie kwasu benzoesowego zawiera 1-12 atomów C. Takie grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą też być rozgałęzione. Jako przykłady takich grup wymienia się grupę izopropylową, 2-metylopropylową, t-butylową, 2-metylobutylową względnie odpowiednie grupy alkoksylowe. Szkielet kwasu benzoesowego może też być wielokrotnie podstawiony również oczywiście za pomocą różnych grup spośród wymienionych grup alkilowych względnie alkoksylowych.
W przypadku kwasów benzoesowych podstawionych grupami alkoksyalkilowymi stosuje się wobec części alkilowej lub alkoksylowej grupy alkoksyalkilowej odnośnie liczby atomów węgla albo rozgałęzienia to samo, co podano wyżej dla grup alkilowych względnie alkoksylowych przy szkielecie kwasu benzoesowego w przypadku alkilo- lub alkoksy-podstawionych kwasów benzoesowych.
Jako podstawniki alkoksylowe w korzystnych alkoksyalkilopodstawionych kwasach benzoesowych, korzystne są też grupy C1-C6-alkoksylowe, zwłaszcza grupy metyloksylowe, etyloksylowe lub propyloksylowe. Te grupy alkoksylowe są zeteryfikowane za pomocą grup C1-C4-hydroksyalkilowych, zwłaszcza za pomocą grup hydroksymetylowych, hydroksyetylowych lub hydroksypropyIowych.
Wymienione aminopodstawione kwasy benzoesowe mogą być ewentualnie przy grupie aminowej alkilowane, zwłaszcza za pomocą grup C1-C4-alkilowych.
W przypadku podstawionych kwasów benzoesowych chodzi korzystnie o chlorowco-, C1-C6-alkilo-, hydroksy-(C1-C6)-alkilo-, amino-podstawione albo hydroksy-podstawione kwasy benzoesowe. Aminopodstawione kwasy benzoesowe mogą być z kolei znów podstawione przy grupie aminowej, jak już wyżej podano. W przypadku kwasu aminobenzoesowego grupa aminowa w korzystnych przypadkach jest albo niepodstawiona albo jedno-lub dwupodstawiona grupami C1-C4-alkilowymi. Jako szczególnie korzystne alkilopodstawione kwasy benzoesowe wymienia się jedno- lub wielokrotnie C1-C4-alkiloPL 193 321B1
-podstawione kwasy benzoesowe, zwłaszcza C1-C4-trójalkilopodstawione kwasy benzoesowe, przy czym grupy alkilowe mogą też być różne.
Jako przykłady korzystnych hydroksyalkilopodstawionych kwasów benzoesowych wymienia się hydroksymetylowane, -etylowane, -propylowane lub -butylowane kwasy benzoesowe.
Spośród wyżej wymienionych hydroksypodstawionych kwasów benzoesowych szczególnie korzystne są p-lub m-hydroksypodstawione kwasy benzoesowe.
Najbardziej korzystne wśród podstawionych kwasów benzoesowych dla składnika kwasowego soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku o wyżej podanym wzorze I są kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy lub kwas trójmetylobenzoesowy, zwłaszcza kwas 2,4,6-trójmetylobenzoesowy.
W przypadku, jako składnik kwasowy dla soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych stosowanych, zgodnie z wynalazkiem podstawionych lub niepodstawionych związków heterocyklicznych o 5 lub 6 członach w pierścieniu chodzi o cykliczne 5-lub 6-członowe układy pierścieniowe, które zawierają przynajmniej jeden atom azotu lub siarki, takie jak w szczególności układy pierścieniowe pirydyny, piperydyny, pirymidyny albo analogiczne układy pirolu lub tiofenu. Takie układy pierścieniowe zawierają ponadto grupę karboksylową przy atomie pierścieniowym. Oczywiście heterocykliczny układ pierścieniowy może też być nasycony, co już widać wyraźnie w przypadku układu pierścieniowego piperydyny.
Jako 6-członowy pierścieniowy układ heterocykliczny wymienia się korzystnie podstawiony albo niepodstawiony kwas pirydynokarboksylowy, zwłaszcza kwas nikotynowy. Jako korzystny 5-członowy układ pierścieniowy z co najmniej jednym atomem S wymienia się kwas liponowy.
Sole addycyjne z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku mogą -jak już wspomniano - zawierać jako składnik kwasowy również kwasy C2-C16-sulfonowe. Spośród tych kwasów korzystne są kwasy C4-C8-sulfonowe, zwłaszcza kwas heksanosulfonowy.
W przypadku stosowanych do soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku monoestrów kwasów C3-C16-dwukarboksylowych z jednowartościowymi C1-C4-alkoholami, zwłaszcza z metanolem, korzystne są monoestry kwasów C5-C10-dwukarboksylowych z wyżej wymienionymi alkoholami.
Szczególnie korzystne jako kwasy są przy tym kwasy suberynowe, kwas azelainowy lub kwas sebacynowy. Najkorzystniejszym wśród wyżej wymienionych monoestrów kwasów dwukarboksylowych jest sebacynian monometylowy.
W przypadku stosowania zgodnie z wynalazkiem nasyconego lub nienasyconego, np. olefinowo nienasyconego, ewentualnie podstawionego kwasu okso-karboksylowego o 5-10 atomach C jako składnika kwasowego soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych, chodzi korzystnie o ewentualnie olefinowo nienasycony kwas 2-, 4-, 5-lub 9-okso-karboksylowy. Wśród tych kwasów oksokarboksylowych najbardziej korzystne są kwas 5-okso-pirolidyno-2-karboksylowy (kwas piroglutaminowy), kwas lewulinowy albo kwas okso-dec-2-enowy.
Jeżeli jako składnik kwasowy dla soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku stosuje się fenylo- lub fenoksypodstawiony nasycony kwas C2-C4-karboksylowy, to chodzi tu korzystnie o fenylo- lub fenoksypodstawiony kwas octowy, propionowy lub masłowy.
W przypadku stosowanych zgodnie z wynalazkiem alifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych C2-C12-aminokwasów chodzi korzystnie o kwasy monoaminomonokarboksylowe, w których grupa aminowa jest podstawiona grupą C2-C6-alkanoilową, która może być jedno- lub wielokrotnie podstawiona grupą hydroksylową, C1-C4-alkoksylową lub C1-C4-hydroksyalkilową, albo w których grupa aminowa jest podstawiona grupą benzoilową, która może być jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, C1-C4-hydroksyalkilową, chlorowiec, grupę aminową lub hydroksylową.
W przypadku aromatycznych aminokwasów wymienia się np. fenylo-aminokwasy, korzystnie fenyloalaninę i tyrozynę, w przypadku heterocyklicznych aminokwasów chodzi korzystnie o prolinę, hydroksyprolinę i tryptofan. Szczególnie korzystne są jednak alifatyczne kwasy C2-C6-monoaminomonokarboksylowe, w których grupa aminowa jest podstawiona, jak wyżej podano, szczególnie korzystnie jest jednak podstawiona grupą acetylową lub benzoilową.
W przypadku składnika alkaloidowego soli addycyjnych z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku chodzi korzystnie o alkaloidy morfinowe morfinę, kodeinę, heroinę, etylomorfinę lub hydromorfon.
PL 193 321B1
Na ogół wśród wymienionych soli addycyjnych według wynalazku szczególnie korzystne są takie związki, których masa cząsteczkowa (MG) wynosi poniżej 800, korzystnie poniżej 600, zwłaszcza 400-600.
Wynalazkiem objęte są też mieszaniny wyżej wymienionych substancji, a więc związki, w których albo ten sam alkaloid morfinowy połączony jest z różnymi składnikami kwasowymi, albo ten sam składnik kwasowy zestawiony jest z różnymi alkaloidami morfinowymi. Oczywiście preparat taki może też zawierać kombinacje tych obydwu wyżej opisanych wariantów. W korzystnej postaci wykonania preparat jest roztworem lub zawiesiną soli addycyjnych z kwasami według wynalazku w glicerynie, glikolu etylenowym, kwasie oleinowym, izosorbidzie dwumetylowym i/lub sulfotlenku dwumetylowym, przy czym takie roztwory lub zawiesiny mogą zawierać także jeszcze dalsze składniki, takie jak na przykład substancje wzmacniające penetrację.
Jako substancje wzmacniające penetrację szczególnie korzystne są estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych, takie jak na przykład Tween 20 albo alkohole polioksyetylenowe, takie jak np. produkty polimeryzacji do 10 cząsteczek tlenku etylenu każdorazowo z cząsteczką oktanolu, dekanolu lub dodekanolu albo mieszaniny tych produktów polimeryzacji.
Sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem soli addycyjnych z kwasem polega według wynalazku na tym, że bierze się roztwór alkaloidu morfinowego, w następnym etapie poddaje się go reakcji z równomolową ilością roztworu kwasu organicznego, bądź - gdy kwas jest ciekły - bezpośrednio z kwasem, i otrzymaną sól addycyjną wyodrębnia się.
Środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania nowej soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, wyróżnia się według wynalazku tym, że obejmuje on roztwór lub zawiesinę tej soli addycyjnej z kwasem w glicerynie, glikolu etylenowym, izosorbidzie dwumetylowym, kwasie oleinowym i/lub sulfotlenku dwumetylowym.
Korzystnie środek według wynalazku wyróżnia się tym, że w jego przypadku chodzi o płynny puder, maść, krem, żel lub aerozol, poprzezśluzówkowy układ terapeutyczny albo poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS), obejmujący ewentualnie nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową i warstwę zbiornikową.
Szczególnie korzystnie środek ten służy do aplikowania omówionej nowej soli addycyjnej do zastosowania jako środek do jontoforezy.
Dalszym przedmiotem według wynalazku jest zastosowanie nowej soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym do sporządzania preparatów do zwalczania bólu albo do leczenia abstynenckiego osób uzależnionych od narkotyków.
Zgodnie z wynalazkiem wyżej opisane substancje względnie materiały albo zestawy stosuje się w środkach do podawania poprzezskórnego lub poprzezśluzówkowego. Stosuje się je zwłaszcza do zwalczania bólu albo w terapii abstynencyjnej u osób uzależnionych od narkotyków. W przypadku takich środków do podawania poprzezskórnego lub poprześluzówkowego bierze się pod uwagę na przykład płyn do zmywań, maść, krem, żel albo aerozol, poprzezśluzówkowy układ terapeutyczny, poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) albo środek do jontoforezy. Takie poprzezskórne lub poprzezśluzówkowe układy terapeutyczne są zasadniczo znane fachowcom. Są one opisane na przykład w „Therapeutische Systeme” [Klaus Heilmann, 4 wydanie, wydawnictwo Ferdinand Enke, Stuttgart (1984)].
Gdy środek do podawania poprzezskórnego stanowi TTS, to obejmuje on - korzystnie nieprzepuszczalną dla substancji czynnej - warstwę grzbietową, oraz warstwę zbiornikową. Warstwa zbiornikowa zawiera korzystnie 40-80% wagowych substancji polimerowej. Ta substancja polimerowa jest korzystnie wybrana z grupy poliakrylanów, silikonów lub polistyrenów. Ponadto warstwa zbiornikowa zawiera korzystnie 0,1-30% wagowych zmiękczacza oraz sole addycyjne z kwasami alkaloidów morfinowych według wynalazku w ilości 0,1-30% wagowych.
Warstwa grzbietowa może składać się z materiału elastycznego lub nieelastycznego. Substancjami, które można stosować do jej wytwarzania są na przykład folie polimerowe albo folie metaliczne, takie jak folie aluminiowe, które stosuje się same albo w postaci powlekanej polimerowym substratem. Można też stosować włókiennicze produkty płaskie, o ile składniki zbiornika ze względu na swe właściwości fizyczne nie mogą przez nie przenikać.
W korzystnej postaci wykonania warstwa grzbietowa stanowi laminat z warstwy naparowanej glinem.
Warstwa zbiornikowa zawiera -jak już wyżej podano - matrycę polimerową i substancję czynną, przy czym matryca polimerowa zapewnia spoistość układu. Obejmuje ona polimer podstawowy
PL 193 321B1 i ewentualnie dalsze znane dodatki. Wybór polimeru podstawowego zależy od chemicznych i fizycznych właściwości soli według wynalazku. Jako przykłady polimerów wymienia się kauczuk, kauczukopodobne homo-, kopolimery lub polimery blokowe, estry kwasu poliakrylowego i ich kopolimery, poliuretany i silikony. Zasadniczo bierze się pod uwagę wszelkie polimery, które można też stosować do wytwarzania klejów przylepcowych i które są dopuszczalne fizjologicznie. Szczególnie korzystne są polimery na podstawie polimerów blokowych styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylenów, silikonów, polimery na podstawie akrylanów i/lub metakrylanów.
Rodzaj znanych dodatków zależy od rodzaju stosowanego polimeru. W zależności od swej funkcji można je podzielić na przykład na środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki i wypełniacze. Brane tu pod uwagę fizjologicznie dopuszczalne substancje są znane fachowcom.
Warstwa zbiornikowa posiada taką własną kleistość, że zapewnia trwały kontakt ze skórą. Może ona również mieć budowę wielowarstwową.
Dobór zmiękczacza, który równocześnie może służyć jako rozpuszczalnik, zależy od substancji czynnej w polimerze.
Warstwa usuwalna, która styka się z warstwą zbiornikową i którą usuwa się przed stosowaniem, może się składać z tych samych materiałów, które stosuje się do wytwarzania warstwy tylnej przy założeniu, że materiały te są ukształtowane w sposób usuwalny, np. za pomocą traktowania silikonem. Innymi usuwalnymi warstwami ochronnymi są np. policzterofluoroetylen, traktowany papier, celofan, chlorek poliwinylu i inne.
TTS występuje z reguły najpierw w etapie wstępnym jako laminat. Jeżeli laminat przed nanoszeniem warstwy ochronnej jest podzielony na odpowiednie do stosowania w lecznictwie formaty (plastry), to nanoszone potem formaty warstwy ochronnej mogą posiadać wystające końce, za pomocą których można je łatwiej odciągnąć z plastra.
W przypadku podawania poprzezśluzówkowego soli według wynalazku korzystnie stosuje się przyczepny do śluzówki dodatek dla szybszej resorpcji przez śluzówkę.
Takimi dodatkami są na przykład związek kwasu poliakrylowego z karboksymetylocelulozą i inne pochodne polisacharydów, zwłaszcza acetyloskrobia lub hydroksyetyloskrobia albo ich kombinacje.
Układ poprzezskórny można otrzymywać w ten sposób, że substancję czynną wraz z pozostałymi składnikami przylepcowej warstwy zbiornikowej, ewentualnie w postaci roztworu, miesza się jednorodnie i nanosi się na ewentualnie nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę zwrotną, po czym rozpuszczalnik(i) usuwa się. Następnie warstwę klejącą zaopatruje się w odpowiednią warstwę ochronną.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony za pomocą niżej omówionych figur i przykładów.
Figury przedstawiają, co następuje:
Figura 1 przedstawia widmo 1H-NMR zasady morfiny w CDCl3 przy 400 MHz.
Figura 2 przedstawia widmo 1H-NMR trójmetylobenzoesanu morfiniowego w CDCl3 przy 400 MHz.
Figura 3: Tablica przedstawia przyporządkowanie poszczególnych sygnałów protonowych w widmie 1H-NMR zasady morfiny oraz trójmetylobenzoesanu morfiniowego odpowiednio do ich chemicznego przesunięcia (charakterystyka jako soli morfiniowej).
Za pomocą spektroskopii NMR można obserwować protonowanie funkcji alkaloidowej w cząsteczce morfiny. Ze względu na tworzenie soli dochodzi do wpływania na rozdział elektronów w części piperydynowej. Przesunięcie niskopolowe sygnałów rezonansu protonowego w zakresie funkcji zasadowej wykazuje, że tamtejsze protony zostały odsłonięte wskutek tworzenia soli. Jest to skutek wiązania protonu kwasowego kwasu trójmetylobenzoesowego przez wolną parę elektronów przy zasadowym atomie azotu, albo skutek wpływu reszty kwasu trójmetylobenzoesowego.
Figura 4: Tablica przedstawia wyniki pomiarów zachowania penetracyjnego różnych soli morfiny według wynalazku oraz substancji porównawczych. Preparaty przygotowuje się samodzielnie; identyfikację prowadzi się poprzez widma IR-ATR i H-NMR.
Figura 5: Figura ta przedstawia graficznie przenikalność monometylosebacynianu morfiniowego w porównaniu z zasadą morfiny każdorazowo z TTS, jak opisano w przykładzie zastosowania 1.
Stopień przenikalności soli jest w przybliżeniu o czynnik 1,8 wyższy niż zasady.
Ilość wprowadzonej soli odpowiada 10% wagowych zasady morfiny, jest więc równomolowa wobec referencyjnego TTS zasady morfiny.
Przykład wytwarzania 1. 1g (3,5 mmoli) bezwodnej zasady morfiny rozpuszcza się, ogrzewając, w 100 ml metanolu. Po całkowitym rozpuszczeniu zasady w metanolu dodaje się roztwór 756 mg (3,5 mmoli) kwasu monometylosebacynowego w 20 ml metanolu. Połączone roztwory zatęża się na
PL 193 321B1 wyparce rotacyjnej. Po upływie około 48 godzin w temperaturze 5°C wykrystalizowuje moonometylosebacynian morfiniowy. Pozostałości rozpuszczalnika usuwa się za pomocą pompy próżniowej. Kryształy wykazują temperaturę topnienia 146°C.
Przykład wytwarzania 2. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu p-hydroksybenzoesowego.
Przykład wytwarzania 2. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu p-hydroksybenzoesowego.
Przykład wytwarzania 3. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu oksoprolinowego.
Przykład wytwarzania 4. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu heksanosulfonowego.
Przykład wytwarzania 5. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu nikotynowego.
Przykład wytwarzania 6. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu p-aminobenzoesowego.
Przykład wytwarzania 7. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu 2,4,6-trójmetylobenzoesowego.
Przykład wytwarzania 8. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu liponowego.
Przykład wytwarzania 9. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość acetyloglicyny.
Przykład wytwarzania 10. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1 z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu hipurowego.
Przykład porównawczy 1. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1z tym, że zamiast soli kwasu monometylosebacynowego i morfiny stosuje się tylko równomolową ilość zasady morfiny.
Przykład porównawczy 2. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1 z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu propionowego.
Przykład porównawczy 3. Postępuje się według przykładu wytwarzania 1 z tym, że zamiast kwasu monometylosebacynowego stosuje się równomolową ilość kwasu mrówkowego.
Przykład zastosowania 1. 1,654 g monometylosebacynianu morfiniowego (odpowiada 10% wagowym zasady morfiny) wprowadza się do 2,346 g kwasu oleinowego, po czym miesza się do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej (około 15 minut, kontrola wizualna). Roztwór ten dodaje się następnie porcjami, mieszając, do 12,3 g samosieciującego polimeru akrylanowego z akrylanu 2-etyloheksylu, octanu winylu i kwasu akrylowego (48,6% wagowo, w mieszaninie rozpuszczalników octan etylu:heptan:etanol:2-propanol 39:13:22:26). Następnie miesza się w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej. Ubytek w wyniku ulatniania uzupełnia się octanem etylu. Otrzymuje się 10 g 48,8% wagowo zawierającego substancję czynną roztworu kleju, którym za pomocą 350 mm przecieracza powleka się aluminizowaną i silikonizowaną folię polietylenową. Rozpuszczalnik usuwa się drogą 30-minutowego suszenia w temperaturze do 50oC, po czym warstwę kleju pokrywa się folią z poliestru o grubości 15 mm. Za pomocą odpowiednich urządzeń tnących przykrawa się powierzchnie aplikacyjne oraz usuwa brzegi za pomocą okratowania.
Przykład zastosowania 2. 30 mg p-hydroksybenzoesanu morfiniowego zawiesza się w 1,47 g oliwy z oliwek. Tak otrzymaną 2% wagowo zawiesinę nanosi się za pomocą urządzenia aplikacyjnego na nagą skórę świnki morskiej, przy czym skórę tę w temperaturze 37°C rozpina się w komorze dyfuzyjnej FRANZ. Jako roztwór akceptora stosuje się 0,9% roztwór soli kuchennej, który stale mieszając również utrzymuje się w temperaturze 37°C i który według założonego reżymu całkowicie wymienia się na nowy roztwór akceptora. Uzyskane ilości penetrujące z części donorowej, oznaczone za pomocą HPLC, przedstawia fig. 4.
Przykłady zastosowania 3-14. Postępuje się według przykładu zastosowania 2 z tą różnicą, że zamiast p-hydroksybenzoesanu morfiniowego w zawiesinie stosuje się sole morfiniowe z przykładów wytwarzania 3-10 względnie substancje z przykładów porównawczych 1-3. Uzyskane wyniki również przedstawia fig. 4.
Claims (16)
1. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, przy czym alkaloid morfinowy przedstawiony jest wzorem I w którym R1 wybrany jest ze zbioru obejmującego atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, grupę C(O)CH3, R2 wybrany jest ze zbioru obejmującego jednowartościowe reszty jak atom wodoru, grupa OH, grupa OC(O)CH3, przy czym w tym przypadku czwarta wartościowość atomu (6)-C obsadzona jest przez H, albo dwu-wartościowe reszty =O, =CH2, R3 wybrany jest ze zbioru obejmującego grupę -CH3, grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową i grupę allilową, oraz wiązanie przy C7/C6 może być nasycone albo przy N17 może występować grupa nitroksylowa, znamienne tym, że kwas organiczny jest wybrany ze zbioru obejmującego
- monoestry kwasów C3-C18-dwukarboksylowych z jednowartościowymi C1-C4-alkoholami, zwłaszcza z metanolem,
- kwasy C2-C6- i C8-C16-sulfonowe,
- grupę chlorowco-, p- i m-hydroksy-, alkilo-, hydroksyalkilo-, alkoksyalkilo- i/lub alkoksy-podstawionych kwasów benzoesowych oraz ewentualnie alkilowanych przy atomie N aminopodstawionych kwasów benzoesowych,
- podstawione albo nie-podstawione związki heterocykliczne o 5 lub 6 członach w pierścieniu z co najmniej jednym atomem N lub S i z funkcją grupy karboksylowej, zwłaszcza z grupami karboksylowymi, karboksymetylowymi, karboksyetylowymi albo ewentualnie rozgałęzionymi grupami karboksypropylowymi lub karboksybutylowymi jako podstawnikami,
- nasycone lub nienasycone, ewentualnie podstawione kwasy okso-karboksylowe o 5-10 atomach węgla,
- fenoksypodstawione nasycone kwasy C2-C4-karboksylowe,
- alifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne C2-C12-aminokwasy, w których grupa aminowa jest podstawiona ewentualnie podstawioną grupą C2-C6-alkanoilową lub ewentualnie podstawioną grupą benzoilową, i
- że ta sól addycyjna z kwasem wykazuje przenikalność przez skórę strumieniem co najmniej
2,34 mg/cm^h.
2. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że kwas organiczny wybrany jest spośród alifatycznych kwasów monoaminomonokarboksylowych, w których grupa aminowa jest podstawiona grupą C2-C6-alkanoilową, która może być ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę C1-C4-alkoksylową albo grupę C1-C4-hydroksyalkilową, albo w których grupa aminowa jest podstawiona przez grupę benzoilową, która może być ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiona przez grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę C1-C4-hydroksyalkilową, chlorowiec, grupę aminową lub hydroksylową.
3. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 2, znamienne tym, że kwas organiczny wybrany jest spośród alifatycznych kwasów C2-C6-monoaminomonokarboksylowych, w których grupa aminowa jest podstawiona grupą acetylową lub benzoilową.
4. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że kwas organiczny wybrany jest spośród:
PL 193 321B1
- hydroksy-(C1-C4)-alkilo-, C1-C4-alkoksy-(C1-C4)-alkilo- albo p- lub m-hydroksy-podstawionych kwasów benzoesowych,
- monoestrów kwasów C5-C10-dwukarboksylowych, zwłaszcza kwasu suberynowego, azelainowego i sebacynowego,
- kwasów C4-C8-sulfonowych, zwłaszcza kwasu heksanosulfonowego.
5. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że kwas organiczny wybrany jest spośród C1-C4-alkilopodstawionych kwasów benzoesowych, korzystnie C1-C4-trójalkilo-podstawionych kwasów benzoesowych.
6. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że kwasem organicznym jest kwas heksanosulfonowy, kwas aminobenzoesowy albo kwas trójmetylobenzoesowy.
7. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem heterocyklicznym o 5 lub 6 członach w pierścieniu jest kwas pirydynokarboksylowy, korzystnie kwas nikotynowy lub kwas liponowy.
8. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1, znamienne tym, że kwasem oksokarboksylowym jest ewentualnie nienasycony kwas 2-, 4-, 5- lub 9-oksokarboksylowy.
9. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 8, znamienne tym, że kwasem oksokarboksylowym jest kwas 5-oksopirolidyno-2-karboksylowy, kwas lewulinowy lub kwas oksodec-2-enowy.
10. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 3, znamienne tym, że kwasem organicznym jest acetyloglicyna lub kwas hipurowy.
11. Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, według zastrz. 1-10, znamienne tym, że alkaloidem morfinowym jest morfina, kodeina, heroina, etylomorfina albo hydromorfon.
12. Środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje on roztwór lub zawiesinę tej soli addycyjnej z kwasem w glicerynie, glikolu etylenowym, izosorbidzie dwumetylowym, kwasie oleinowym i/lub sulfotlenku dwumetylowym.
13. Sposób wytwarzania soli addycyjnych z kwasem, określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że bierze się roztwór alkaloidu morfinowego, w dalszym etapie poddaje się go reakcji z równomolową ilością roztworu kwasu organicznego i otrzymaną sól addycyjną wyodrębnia się.
14. Zastosowanie soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym do sporządzania preparatów do zwalczania bólu albo do leczenia abstynencyjnego osób uzależnionych od narkotyków.
15. Środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że chodzi o płynny puder, maść, krem, żel lub aerozol, poprzezśluzówkowy układ terapeutyczny albo poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS), obejmujący ewentualnie nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową i warstwę zbiornikową.
16. Środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania soli addycyjnej alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, określonej w zastrz. 1, do zastosowania jako środek do jontoforezy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742296 | 1997-09-25 | ||
| DE19834005A DE19834005A1 (de) | 1997-09-25 | 1998-07-29 | Säureadditionssalze von Morphin-Alkaloiden und deren Verwendung |
| PCT/EP1998/005652 WO1999015528A1 (de) | 1997-09-25 | 1998-09-05 | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339516A1 PL339516A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL193321B1 true PL193321B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26040297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339516A PL193321B1 (pl) | 1997-09-25 | 1998-09-05 | Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do sporządzania preparatów, środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania tych soli oraz takiż środek do zastosowania jako środek do jontoforezy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1017696B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001517669A (pl) |
| AT (1) | ATE214702T1 (pl) |
| AU (1) | AU741434B2 (pl) |
| CA (1) | CA2304722C (pl) |
| CZ (1) | CZ300532B6 (pl) |
| DK (1) | DK1017696T3 (pl) |
| ES (1) | ES2174490T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0003686A3 (pl) |
| ID (1) | ID26296A (pl) |
| IL (1) | IL134787A (pl) |
| MX (1) | MXPA00002658A (pl) |
| NO (1) | NO20001465L (pl) |
| NZ (1) | NZ503459A (pl) |
| PL (1) | PL193321B1 (pl) |
| PT (1) | PT1017696E (pl) |
| SK (1) | SK4322000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200000653T2 (pl) |
| TW (1) | TW576836B (pl) |
| WO (1) | WO1999015528A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
| GB0218811D0 (en) * | 2002-08-14 | 2002-09-18 | Cenes Ltd | Salts of morphine-6-glucuronide |
| DE102006054732B4 (de) | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| JP5544544B2 (ja) * | 2008-08-05 | 2014-07-09 | 株式会社 メドレックス | 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 |
| WO2013019825A1 (en) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Mallinckrodt Llc | Stepwise process for the production of alkaloid salts |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE524639C (de) * | 1929-05-25 | 1931-05-09 | Chem Fab Vorm Sandoz | Verfahren zur Darstellung von leichtloeslichen Salzen des Benzylmorphons |
| DE728804C (de) * | 1935-04-02 | 1942-12-03 | Jean Lucien Regnier | Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsaeuren |
| DE1172267B (de) * | 1961-09-19 | 1964-06-18 | Dausse S A Lab | Verfahren zur Herstellung des bis-guajakol-sulfonsauren Salzes des Morphin-ª‰-morpholyl-aethylaethers |
| FR6598M (pl) * | 1967-07-28 | 1969-01-06 | ||
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4908389A (en) * | 1986-08-27 | 1990-03-13 | Warner-Lambert Company | Penetration enhancement system |
| US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
| US5374645A (en) * | 1990-01-22 | 1994-12-20 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol |
| TW225536B (pl) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| DE19607395C2 (de) * | 1996-02-28 | 2002-11-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
-
1998
- 1998-09-05 AU AU92666/98A patent/AU741434B2/en not_active Ceased
- 1998-09-05 ES ES98945312T patent/ES2174490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-05 EP EP98945312A patent/EP1017696B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-05 JP JP2000512833A patent/JP2001517669A/ja active Pending
- 1998-09-05 WO PCT/EP1998/005652 patent/WO1999015528A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-05 CA CA002304722A patent/CA2304722C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-05 DK DK98945312T patent/DK1017696T3/da active
- 1998-09-05 TR TR2000/00653T patent/TR200000653T2/xx unknown
- 1998-09-05 IL IL134787A patent/IL134787A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 HU HU0003686A patent/HUP0003686A3/hu unknown
- 1998-09-05 ID IDW20000549A patent/ID26296A/id unknown
- 1998-09-05 NZ NZ503459A patent/NZ503459A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 SK SK432-2000A patent/SK4322000A3/sk unknown
- 1998-09-05 MX MXPA00002658A patent/MXPA00002658A/es active IP Right Grant
- 1998-09-05 PT PT98945312T patent/PT1017696E/pt unknown
- 1998-09-05 AT AT98945312T patent/ATE214702T1/de active
- 1998-09-05 CZ CZ20001048A patent/CZ300532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 PL PL339516A patent/PL193321B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 TW TW087115805A patent/TW576836B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-21 NO NO20001465A patent/NO20001465L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL134787A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1017696A1 (de) | 2000-07-12 |
| EP1017696B1 (de) | 2002-03-20 |
| ES2174490T3 (es) | 2002-11-01 |
| WO1999015528A1 (de) | 1999-04-01 |
| NO20001465D0 (no) | 2000-03-21 |
| CZ20001048A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ300532B6 (cs) | 2009-06-10 |
| ID26296A (id) | 2000-12-14 |
| PL339516A1 (en) | 2000-12-18 |
| PT1017696E (pt) | 2002-09-30 |
| TR200000653T2 (tr) | 2000-07-21 |
| TW576836B (en) | 2004-02-21 |
| CA2304722A1 (en) | 1999-04-01 |
| DK1017696T3 (da) | 2002-07-08 |
| NZ503459A (en) | 2001-12-21 |
| CA2304722C (en) | 2005-11-22 |
| SK4322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| AU741434B2 (en) | 2001-11-29 |
| JP2001517669A (ja) | 2001-10-09 |
| AU9266698A (en) | 1999-04-12 |
| IL134787A (en) | 2007-05-15 |
| NO20001465L (no) | 2000-03-21 |
| MXPA00002658A (es) | 2004-03-10 |
| HUP0003686A2 (hu) | 2001-09-28 |
| ATE214702T1 (de) | 2002-04-15 |
| HUP0003686A3 (en) | 2003-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2878299B1 (en) | Adhesive patch | |
| US5069909A (en) | Transdermal administration of buprenorphine | |
| EP0368406B1 (en) | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives | |
| KR950015061B1 (ko) | 활성 성분으로서 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템 | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| PL196086B1 (pl) | Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu | |
| HU221165B1 (en) | Transdermal therapeutic system with galanthamine as active ingredient and process for preparation thereof | |
| KR20150017390A (ko) | 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 및 이것을 이용하는 경피흡수제제 | |
| CA2002299A1 (en) | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts | |
| EP0155229B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP4624978B2 (ja) | 血小板血症治療用製剤および治療方法 | |
| PL193321B1 (pl) | Sole addycyjne alkaloidu morfinowego z kwasem organicznym, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do sporządzania preparatów, środek poprzezskórny lub poprzezśluzówkowy do aplikowania tych soli oraz takiż środek do zastosowania jako środek do jontoforezy | |
| CA1291039C (en) | Transdermal administration of certain azepines | |
| JP2001064205A (ja) | 製剤組成物 | |
| KR100555884B1 (ko) | 모르핀 알칼로이드의 산부가염 및 이의 용도 | |
| JPH10231248A (ja) | ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤 | |
| JPH0627074B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2001131085A (ja) | 経皮・経粘膜吸収用の医薬組成物 | |
| WO1993014727A1 (en) | Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes | |
| EP1132094A1 (en) | Percutaneously administrable preparations containing cerebral function activators | |
| JP2945140B2 (ja) | 経皮投与吸収促進組成物及び経皮投与外用組成物 | |
| KR100704085B1 (ko) | 신규한 부프레노핀 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및지속성 진통제 약학 조성물 | |
| JPH1087494A (ja) | ピロキシカム配合外用貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120905 |