CZ20001048A3 - Adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami a jejich použití - Google Patents
Adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001048A3 CZ20001048A3 CZ20001048A CZ20001048A CZ20001048A3 CZ 20001048 A3 CZ20001048 A3 CZ 20001048A3 CZ 20001048 A CZ20001048 A CZ 20001048A CZ 20001048 A CZ20001048 A CZ 20001048A CZ 20001048 A3 CZ20001048 A3 CZ 20001048A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- acids
- group
- morphine
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 26
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- HDIJZFORGDBEKL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1C HDIJZFORGDBEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- QENJZWZWAWWESF-UHFFFAOYSA-N tri-methylbenzoic acid Natural products CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C=C1C QENJZWZWAWWESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- GRJDSDYCDCWOJW-UHFFFAOYSA-N 4-oxodec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C=CC(O)=O GRJDSDYCDCWOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 7
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N Sebacic acid monomethyl ester Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCC(O)=O OSYQOBUUFRGFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MJGBOFOZSAEULI-DFWYDOINSA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid;5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MJGBOFOZSAEULI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Morfinové alkaloidy, zejména morfin, náleží do skupiny silných analgetik; jejich terapeutické použití spočívá mezi jiným v oblasti ošetřování silných a nejsilnějších bolestivých stavů, ke kterým dochází např. ve finálním stadiu rakovinných onemocnění nebo také po úrazech.
Dosavadní aplikační možnosti (orální, parenterální) těchto látek jsou neuspokojivé. Existuje při nich nebezpečí kysele katalyzovaných změn v žaludku. Mimo to dochází k silnému kolísání hladiny v plasmě; toto se pozoruje zejména při parenterální aplikaci (injekci). Následkem toho dochází kvůli překračování nebo nedosahování terapeuticky požadovaných koncentrací v plasmě k účinkům vyvolávajícím návyk.
Z patentu US-A 4,626,539 jsou známé farmaceutické komposice, které obsahují opiát, jako na příklad morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Jako farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto patentovém spise popisovány acetáty, napsyláty, tosyláty, sukcináty, hydrochloridy, palmitáty, stearáty, oleáty, parmoáty, lauráty, valeráty, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, tartaráty, citráty a maleináty.
Z patentu US-A 5,374,645 jsou známé komposice pro transdermální obohacování iontových farmaceuticky aktivních činidel, při čemž k látkám při tom zmiňovaným, patří také morfin a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Jako soli jsou dodatečně k již shora uvedeným morfinovým solím zmiňovány oxaláty, pyruváty, cinnamáty, acetáty, trifluoracetáty, jakož i salicyláty a některé další.
Patent US-A 4,879,297 popisuje farmaceutické komposice, které obsahují opiáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, při čemž jako soli jsou popisovány zejména soli určitých mastných kyselin jako palmitáty, stearáty, oleáty, parmoáty.
V dalším jsou v patentu US-A 4,908,389 popisovány komposice pro topickou aplikaci obsahující účinnou látku, které obsahují účinné látky ve formě adičních solí jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, orthofosfáty. benzoáty. maleináty, tartaráty, sukcináty, citráty, salicyláty, sulfáty nebo acetáty.
U dermálních nebo topických aplikací některé ze shora jmenovaných adičních solí morfinových alkaloidů se vyskytuje ta nevýhoda, že permeabilita jmenovaných solí pokožkou je velmi malá. Tato nevýhoda se u známých komposic pokusně kompensuje tím, že se do aplikačních forem přidává tzv. enhancer (prostředek pro zesílení penetrace).
I když to z části přináší žádaný účinek, tak je z hledisek farmaceutických nebo terapeutických i oprávněné aplikace dávána přednost, když by byly k disposicí morfinové alkaloidy, které samy o sobě vykazují vyšší permabilitu skrze pokožku, b takže není zapotřebí žádné nebo jenom málo další súptance. Je tomu tak zejména proto, že jmenované enhancery mohou při jejich použití také vést k nevýhodám, jako třeba podráždění kůže nebo nežádoucím farmakodynamickým vedlejším účinkům následkem příliš velké toxicity.
Podstata vynálezu
Proto je úkolem vynálezu poskytnout adiční soli morfinových alkaloidů shora uvedeného vzorce I s kyselinami, které proti známým solím vykazují zlepšené vlastnosti. Zejména má být zvýšena jejich permeabilita skrze pokožku.
Tento úkol je řešen tak, že bude k disposici poskytnuta látka, která se v hlavní míře skládá z adiční soli morfinového alkaloidu s kyselinou a organické kyseliny a morfinový alkaloid při tom má následující vzorec I:
(I) při čemž R1 je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky C-ι až C6, přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C(O)CH3, R2 je voleno ze skupiny, kterou tvoří jednovazné zbytky H, OH, OC(O)CH3, při čemž v tomto případě čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena H, nebo dvouvazné zbytky =0, =CH2, R3 je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH3, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl-, jakož i
- vazba na C7/C8 může být nasycená nebo na N17 může být nitroxylová skupina a organická kyselina je volena z:
- monoesterů C3- až C16-dikarboxylových kyselin s jednomocnými C-ι- až C4alkoholy, zvláště methanolem,
- C2- až C16-sulfokyselin,
- substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- a/nebo alkoxysubstiuovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin případně alkylovaných na N-atomu,
- substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, zvláště karboxy-, karboxymethyl-, karboxyethyl- nebo případně rozvětvenými karboxypropyl- nebo karboxybutyl- skupinami jako substituenty,
- nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy,
- fenyl- nebo fenoxysubstituovaných nasycených C2- až C4-karboxylových kyselin,
- alifatických, aromatických nebo heterocyklických C2- až Ci2-aminokyselin, u nichž je jedna aminoskupina substituována případně substituovanou C2- až C6-alkanoyl skupinou nebo případně substituovanou benzoylskupinou.
Vhodné způsoby provedeni jsou předmětem závislých patentových nároků. Látka podle vynálezu sestává v podstatě z adiční soli morfinového alkaloidu shora uvedeného vzorce I s kyselinou a další organické kyseliny. Výraz v podstatě sestávající znamená, že nečistoty jsou obsaženy jen v obvyklém rozsahu. Látka podle vynálezu resp. substance podle vynálezu může být připravena pomocí obvyklých metod preparativní organické chemie a vyčištěna, takže vyčištěná látka může být k disposici také v čistotě p. a. nebo p. p. a. Kyselinou je zejména farmaceuticky přijatelná kyselina. Také ta může být připravena pomocí obvyklých metod, pokud ji už není možno získat komerčně.
U morfinového alkaloidu shora uvedeného vzorce I je R1 voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky C1 až C6, C(O)CH3. U alkylových zbytků C1 až C6se jedná především o methylové, ethylové, propylové nebo isopropylové zbytky. U zbytku R2 se jedná o jednovazné zbytky ze skupiny H, OH, OC(O)GH3, při čemž pak čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena Η. K tomu alternativně může R2 být některý z dvouvazných zbytků =0, =CH2. R3 je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH3, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl-. Dále může být vazba mezi C7/C8 nasycená. Vedle toho na N17 může být nitroxylová skupina. U nahoře vyjmenovaných organických zbytků znamená C(0) karbonylovou funkci.
Kyselá komponenta adiční soli s kyselinou je volena z monoesterů C3- až C16dikarboxylových kyselin s jednomocnými C-ι- až C4-alkoholy, ze C2- až C16sulfokyselin, ze substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkylsubstiuovaných benzoových kyselin a/nebo případně také aminosubstituovaných benzoových kyselin alkylovaných na N-atomu,
---^—,w, —^rr^ry-^iÍiqATv^wi^^ *· 99 9 9 ···· ·· ·· • « · « ·· · 9 9 9 9 « · ··· 9 9··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ry 9 · ········
Z> ···· ···· ·· ·· ·· ·· ze substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených nebo nenasycených pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou z již zmíněných karboxylových funkcí jako substituenty, zvláště pak je preferována jako substituent karboxylová skupina, z nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 Catomy, nebo z fenyl- nebo fenoxysubstituovaných nasycených C2- až C4karboxylových kyselin, zejména kyseliny octové. Pod C3- až C16-dikarboxylovými kyselinami se zde přirozeně rozumí karboxylové kyseliny s celkovým počtem 5 až 18 C-atomů.
U alkyl-, hydroxyalkyl- nebo alkoxyalkylsubstiuovaných benzoových kyselin se jedná zejména o takové, u nichž alkylový zbytek nebo také alkoxylový zbytek na jádře benzoové kyseliny má 1 až 12 C-atomů. Tyto alkylové resp. alkoxylové zbytky mohou být také rozvětvené. Příklady pro ně jsou zbytky jako isopropyl-, 2methylpropyl-, terc.butyl-, 2-methylbutyl-, resp. odpovídající alkoxylové zbytky. Jádra benzoové kyseliny mohou být substituována také vícekrát a přirozeně také s různými ze zmíněných alkylových nebo alkoxylových zbytků.
U benzoových kyselin s alkoxylovými zbytky, pokud se týká alkylové nebo alkoxylové části alkoxyalkylového zbytku, platí s hlediska počtu uhlíkových atomů nebo rozvětvení totéž jak bylo popsáno svrchu u alkyl- resp. alkoxy- zbytků na jádře alkyl- nebo alkoxysubstituovaných benzoových kyselin.
Jako alkoxy- substituenty v preferovaných alkoxysubstituovaných benzoových kyselin přicházejí v úvahu přednostně Cr až C6- alkoxyskupiny, zejména methyloxy-, ethyloxy- nebo propyloxy-. Tyto alkyloxyskupiny jsou etherifikovány Cí- až C4hydroxyalkyly, zvláště hydroxymethyl-, hydroxyethyl- nebo hydroxypropyl-škupinami.
Jmenované aminosubstituované benzoové kyseliny mohou být případně na aminoskupině rovněž alkylovány, zejména Cí- až C4-alkylovými zbytky.
U substituovaných benzoových kyselin se jedná přednostně o halogen-, Cr až Ce-alkyl-, hydroxy-(Ci- až C6)-alkyl-, aminosubstituované nebo hydroxysubstituované benzoové kyseliny. Aminosubstituované benzoové kyseliny mohou být opět substituovány na aminoskupině, jak je už v předchozím zmíněno. Jedná-li se o kyselinu aminobenzoovou, pak je při preferovaných formách provedení aminoskupina buď nesubstituovaná nebo mono- či disubstituovaná Cí- až C4alkylskupinami. Jako zvlášť preferované alkylsubstituované benzoové kyseliny přicházejí v úvahu jednou nebo vícekrát Cr až C4-alkylsubstituované benzoové • · · · • · · · · ···· • · · · · ·«···· c · · ··»····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· kyseliny, přednostně Cí- až C4-trialkylsubstituované benzoové kyseliny, při čemž alkylové zbytky mohou být i rozdílné.
Příklady pro preferované hydroxyalkylsubstituované benzoové kyseliny jsou hydroxymethylované, hydroxyethylované, hydroxypropylované nebo hydroxybutylované benzoové kyseliny.
Z hydroxysubstituovaných benzoových kyselin zmíněných v předchozím, jsou zejména nejvíce preferovány p- nebo m-hydroxysubstituované benzoové kyseliny.
Nejvíce preferovanými mezi substituovanými benzoovými kyselinami pro kyselou komponentu adičních solí morfinových alkaloidů svrchu uvedeného vzorce I podle vynálezu jsou kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová nebo kyselina trimethylbenzoová, zejména pak 2,4,6-trimethylbenzoová kyselina.
U substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů, používaných podle vynálezu jako kyselá komponenta pro adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami, se jedná o cyklické pěti- nebo šestičlenné systémy, které vykazují nejméně jeden dusíkový nebo S-atom, jako jsou zejména cyklické systémy pyridinu, piperidinu, pyrimidinu nebo analogicky pyrrolu nebo thiofenu. Tyto kruhové systémy nesou mimo atomu v kruhu skupinu karboxylovou. Heterocyklický systém může být přirozeně i nasycený, jak to je zřejmé v případě piperidinového kruhu.
U šestičlenných heterocyklických kruhů se přednostně jedná o substituovanou nebo nesubstituovanou pyridinkarboxylovou kyselinu, zejména kyselinu nikotinovou. K preferovaným pětičlenným kruhovým systémům s nejméně jedním S-atomem patří kyselina liponová.
Jak už bylo zmíněno, mohou být adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu, z hlediska kyselé komponenty tvořeny také C2- až C16- sulfonovými kyselinami. Mezi těmito sulfonovými kyselinami jsou preferovány C4- až Cgsulfonové kyseliny, zejména pak kyselina hexansulfonová.
U monoesterů C3- až Ci6- dikarboxylových kyselin s jednomocnými C1- až C4alkoholy, zvláště methanolem, používaných v adičních solích morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu, jsou preferovány monoestery C5- až C10- dikarboxylových kyselin s alkoholy uvedenými v předchozím. Při tom jako kyseliny mají zvláště přednost kyselina korková, kyselina azelaová nebo kyselina sebaková. Mezi shora jmenovanými monoestery dikarboxylových kyselin je nejvíce preferován monomethylsebakát.
• · · · · « · ··<· • · · · · · · · · r~. · ♦ « · · «·«··· •V · · ········ ' ···· ···· ·· ·· ·· ··
Jestliže je podle vynálezu jako kyselá komponenta adičních solí morfinových alkaloidů s kyselinami použita nasycená nebo nenasycená, například olefinicky nenasycená, případně substituovaná oxokarboxylová kyselina s 5 až 10 C-atomy, jedná se při tom přednostně o případně olefinicky nenasycenou 2-, 4-, 5- nebo 9oxokarboxylovou kyselinu. Nejvýhodnějšími mezi těmito karboxylovými kyselinami jsou kyselina 5-oxopyrrolidin-2-karboxylová (kyselina pyroglutamová), kyselina levulová nebo kyselina oxo-2-decenová.
Je-li pro kyselou komponentu adičních solí morfinových alkaloidů podle vynálezu použita fenyl- nebo fenoxysubstituovaná nasycená C2- až C4- karboxylová kyselina, potom se přednostně jedná o fenyl- nebo fenoxy- substituovanou kyselinu octovou, propionovou nebo máselnou.
Při použití alifatických, aromatických nebo heterocyklických C2- až Ci2aminokyselin podle vynálezu se přednostně jedná o monoaminomonokarboxylové kyseliny, u nichž je aminoskupina substituována C2- až C6- alkanoyl skupinou, která může být jedenkrát nebo vícekrát substituována hydroxylem, Ci- až C4-alkoxylem nebo Cr až C4-hydroxyalkylem, nebo u nichž je aminoskupina substituována benzoylovým zbytkem, který může být jedenkrát nebo vícekrát substituován Cr až C4-alkylem, Ci- až C4-alkoxylem, Cr až C4-hydroxyalkylem, halogenem, aminoskupinou nebo hydroxylem.
U aromatických aminokyselin se může např. jednat o fenylaminokyseliny, přednostně fenylalanin a tyrosin, u heterocyklických aminokyselin se přednostně jedná o prolin, hydroxyproiin a tryptofan. Zvlášť preferované jsou však alifatické C2až C6-monoaminomonokarboxylové kyseliny, u nichž je aminoskupina substituována jak je uvedeno nahoře, avšak zejména zvlášť preferované jsou substituované acetylovou nebo benzoylovou skupinou.
U alkaloidové složky adičních solí morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu se jedná především o morfinové alkaloidy morfin, kodein, heroin, ethylmorfin, levorfanol nebo hydromorfon. Mezi jmenovanými adičními solemi s kyselinami podle vynálezu jsou obecně preferovány zejména takové, jejichž molekulová hmotnost (MG) leží pod 800, vhodněji pod 600 a nejlépe mezi 400 a 600.
Podle vynálezu jsou poskytovány k disposici také směsi shora uvedených látek, při čemž tedy buď tentýž morfinový alkaloid reaguje s různými kyselými komponentami nebo tatáž kyselá komponenta se kombinuje s různými morfinovými alkaloidy. Komposice tohoto druhu může obsahovat přirozeně i kombinaci těchto
44 44 4444 44 44 • 444 44 4 4 · · 4
4 444 4444
444 4 444 44 4 — 44 44444444 g 4444 4444 44 44 44 44 obou shora zmíněných variant. Při jedné z preferovaných forem se u komposice jedná o roztok nebo suspensi adičních solí s kyselinami podle vynálezu v glycerolu, ethylenglykolu, olejové kyselině, dimethylisosorbidu a/nebo dimehylsulfoxidu a roztok nebo suspense tohoto druhu může obsahovat ještě další podíly, jako třeba prostředky pro zesilování penetrace.
Mezi prostředky pro zesilování penetrace mají zvlášť přednost polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin jako třeba Tween 20, nebo polyoxyethylenalkoholy jako např. produkty polymerisace až do 10 molekul ethylenoxidu s jednou molekulou oktanolu, dekanolu nebo dodekanolu, nebo směsi těchto polymemích produktů.
Adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu se připravují známými výrobními postupy. Takový výrobní způsob zahrnuje kroky, kdy se předloží roztok basického alkaloidu, v dalším kroku se s tímto roztokem nechá reagovat ekvimolární množství organické kyseliny v roztoku anebo přímo, pokud je kyselina kapalná, a takto získaná adiční sůl se obvyklými postupy isoluje.
Podle vynálezu se ze shora popsané substance resp. látky nebo komposice používají do prostředků pro transdermální nebo transmukosální aplikace. Aplikují se zejména při potírání bolesti nebo při odvykací terapii drogově závislých. U takových prostředků pro transdermální nebo transmukosální aplikace se na příklad jedná o lotion, mast, krém, gel nebo sprej, transmukosální terapeutický systém, transdermální terapeutický systém (TTS) nebo iontoforesní zařízení. Takové transdermální nebo transmukosální systémy jsou odborníkovi v zásadě známé. Jsou na příklad popsány v Therapeutische Systeme [Klaus Heilmann, 4. vydání, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)].
Jedná-li se u prostředku k transdermální aplikaci o TTS, pak obsahuje rubovou vrstvu, nejlépe pro účinnou látku nepropustnou a rezervoárovou vrstvu. Rezervoárová vrstva obsahuje nejvhodněji 40 - 80 hm.% polymerního materiálu. Tento polymemí materiál je přednostně vybírán ze skupiny polyakrylátů, silikonů nebo polystyrenů. V dalším rezervoárová vrstva obsahuje zejména 0,1 - 30 hm. % změkčovala, jakož i adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami v množství od 0,1 do 30 hm. %.
Rubová vrstva může být zhotovena z flexibilního nebo neflexibilního materiálu.
Materiály, které se k jejímu zhotovení používají, jsou na příklad polymemí folie nebo kovové folie jako aluminiová folie, které mohou být použity buď samotné nebo ve tf tftf · • tf • tf • tf tf··· • tftftf tftftftf • tftf · • tf tftf • tf tftf • tftf tf • tftf · • tftf tf • tftf · formě pokryté polymerním substrátem. Mohou být použity i textilní plošné útvary, pokud složky rezervoáru na základě své fysikální povahy jimi nemohou pronikat.
U jednoho oblíbeného provedení je rubová vrstva laminátem s hliníkem naparovanou vrstvou.
Jak již bylo ze shora uvedeno, obsahuje rezervoárová vrstva polymerní matrice a účinnou látku, při čemž polymerní matrice dává systému soudržnost. Obsahuje základní polymer a případně další obvyklé příměsi. Volba základních polymerů se řídí podle chemických a fysikálních vlastností solí podle vynálezu. Jako příklad polymerů jsou kaučuk, kaučukovité syntetické homopolymery, kopolymery nebo blokové polymery, estery polyakrylové kyseliny a jejich kopolymery, polyurethany a silikony. V zásadě přicházejí v úvahu všechny polymery, které mohou být nasazovány i při zhotovování adhesivních lepidel, a které nejsou fysiologicky problematické. Zvláště jsou oblíbené ty na basi blokových polymerů styrenu a 1,3dienů, polyisobutylenů, silikonů, polymerů na basi akrylátů a/nebo methakrylátů.
Druh obvyklých přísad záleží na použitých polymerech: podle svých funkcí se dají rozdělit na příklad na lepivost tvořící činidla, stabilizátory, nosiče a plnidla. Fysiologicky neproblematické substance přicházející pro to v úvahu, jsou odborníkovi známé.
Rezervoárová vrstva má mít takovou vlastní lepivost, aby byl zajištěn trvalý styk s kůží. Může mít také vícevrstvou konstrukci.
Volba změkčovadla, které může současně sloužit jako rozpouštědlo, se řídí podle účinné látky v polymeru.
Odejmutelná ochranná vrstva, která je v dotyku s reservoárovou vrstvou a před použitím se odstraňuje, může být tvořena stejnými materiály jaké se používají pro zhotovení rubové vrstvy; předpokladem je, aby tyto materiály byly uzpůsobeny k odejmutí jako např. pomocí opracování silikonem. Jinými odejmutelnými ochrannými vrstvami jsou např. polytetrafluoethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid apod.
TTS je zpravidla v předstupni k disposici jako laminát. Je-li laminát před nanesením ochranné vrstvy dělen na terapii odpovídající formáty (náplasti), potom na ně přikládané tvary ochranných vrst^ev mohou mít přesahující konec, s jehož pomocí je lze snadněji z náplasti stáhnout.
V případě transmukosální aplikace solí podle vynálezu je dávána přednost mukoadhesivní přísadě pro rychlejší resorpci sliznicí.
I·
11 1
1 9 1 • tt
9999 9991
9999
9 9
11
1 1 11 i
11
99
9 9 1 tt tttt · • tt «tt · tt tttt tt tttt ··
Takovými přísadami jsou na příklad polyakrylová kyselina-karboxymethylcelulosa a jiné derivatisované polysacharidy, zvláště acetylovaný škrob nebo hydroxyethylovaný škrob anebo jejich kombinace.
Transdermální systém může být zhotoven tak, že se homogenně, případně v roztoku, účinná látka smísí s ostatními složkami adhesivní lepivé rezervoárové vrstvy a nanese na rubovou vrstvu, pro účinnou látku eventuálně nepropustnou, načež se rozpouštědlo(a) odstraní. Následně se pak lepivá vrstva opatří příslušnou ochrannou vrstvou.
Blíže je vynález objasněn na následujících obrázcích a příkladech.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky ukazují:
Obr.1 ukazuje 1H-NMR spektrum morfinové base v CDCI3 při 400 MHz.
Obr. 2 ukazuje 1H-NMR spektrum morfinium trimethylbenzoátu v CDCI3 při 400 MHz.
Obr. 3:
Tabulka uvádí přiřazení jednotlivých protonových signálů v 1H-NMR spektru morfinové base jakož i morfinium trimethylbenzoátu podle jim příslušných chemických posunů (charakterisace jako morfiniová sůl).
Pomocí NMR spektroskopie lze zaznamenat protonisaci alkaloidové funkce v morfinové molekule. Vlivem tvorby soli dochází k ovlivnění rozložení elektronové hustoty v piperidinové části. Posun resonančních signálů protonů z oblasti basické funkce do nízkého pole ukazuje, že protony tam byly tvorbou soli odstíněny. To lze na jedné straně odvozovat z vazby kyselého protonu trimethylbenzoové kyseliny na volný elektronový pár na basický dusík a z jiné strany z vlivu zbytku trimethylbenzoové kyseliny.
Obr. 4:
Tabulka uvádí výsledky měření penetračního chování různých morfinových solí podle vynálezu spolu se srovnávacími substancemi. Přípravky jsme připravili a identifikovali pomocí IR-ATR- a H-NMR spekter.
·· <»< ·««· fc· fc* <··· ·» · fcfc·* • <· «·« v··· < ·<»· «····· « · ···« ·««<
«*·< ···* ·· *· ♦♦ f'·
Obr. 5:
Tento graf ukazuje permeační chování morfinium monomethylsebakátu ve srovnání s morfinovou basí právě z TTS, jak je popsáno v příkladu aplikace 1. Rychlost penetrace soli leží o faktor 1,8 výše než u base. Zapracované množství soli odpovídá 10 hm. % morfinové base a je tedy s referenčním TTS morfinové base ekvimolární.
Příklady provedení vynálezu
Příklad preparace 1
1g (3,5 mmol) bezvodé morfinové base bylo za zahřívání rozpuštěno v 100 ml methanolu. Poté, když se base v methanolu úplně rozpustila, byl přidán roztok 756 mg (3,5 mmol) monomethylesteru kyseliny sebakové ve 20 ml methanolu. Spojené roztoky byly zahuštěny na rotační odparce. Po asi 48 hodinách při 5°C vykrystalisoval morfinium monomethylsebakát. Zbytky rozpouštědla byly odstraněny ve vakuu. Krystaly měly bod tání 146°C.
Příklad preparace 2
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny p-hydroxybenzoové.
Příklad preparace 3
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny oxoprolinkarboxylové.
Příklad preparace 4
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny hexansulfonové.
Příklad preparace 5
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny nikotinové.
i o ······ ·····
-Ί / ········« ( L- · ««·· ·«···· • · ···· · · · · ········ ·· ·· ·· «·
Příklad preparace 6
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny p-aminobenzoové.
Příklad preparace 7
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny 2,4,6trimethylbenzoové.
Příklad preparace 8
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny liponové.
Příklad preparace 9
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství acetylglycinu.
Příklad preparace 10
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolární množství kyseliny hippurové.
Srovnávací příklad 1
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo soli monomethylesteru kyseliny sebakové a morfinu bylo nasazeno pouze ekvimolární množství morfinové base.
Srovnávací příklad 2
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno pouze ekvimolární množství kyseliny propionové.
·· 44
4 4 4 ·
4
4 •444 ····
44 44
Srovnávací příklad 3
Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno pouze ekvimolární množství kyseliny mravenčí.
Příklad použití 1
1,654 g morfinium monomethylsebakátu (odpovídající 10 hm. % morfinové base) bylo vneseno do 2,346 g kyseliny olejové a následně bylo mícháno až do úplného rozpuštění tuhé látky (asi 15 min, kontrola visuální). Tento roztok byl potom opět za míchání po částech vmíchán do 12,3 g samozesíťovacího akrylátového polymeru z 2-ethylhexyl-akrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny (48,8 hm. %-ní, ve směsi rozpouštědel ethylacetát: heptan: ethanol: 2-propanoi 39 : 13 : 22 : 26). Dále byl míchán asi 2 h při teplotě místnosti. Ztráta odpařením byla vyrovnána ethylacetátem. Vzniklo 10 g 48,8 %-ního (hmotnostní %) lepivého roztoku obsahujícího účinnou látku, který byl 350 gm stěrkou natřen na aluminiovanou a silikonisovanou polyethylenovou folii. Po odstranění rozpouštědel 30 min sušením do 50°C, byl lepivý film překryt 15 gm silnou polyesterovou folií. Příslušnými řezacími nástroji byly vyraženy předpokládané aplikační plochy a okraje odstraněny odmřížováním.
Příklad použití 2 mg morfinium p-hydroxybenzoátu bylo suspendováno v 1,47 g olivového oleje. Takto získaná 2 hm. %-ní suspense byla pomocí aplikačního zařízení nanesena na kůži mrtvého nahého morčete, která byla znovu napnuta ve FRANZově difusní buňce temperované na 37°C. Jako roztok akceptoru sloužil 0,9 %-ní roztok kuchyňské soli, který byl udržován za stálého míchání na 37°C a podle předem daného výměnného režimu byl zcela vyměňován za nový roztok akceptoru. Výsledky množství penetrujících z donorové části byly stanoveny HLPC a jsou zobrazeny na obr. 4.
Příklady použití 3 až 14
Příklad použití 2 byl opakován s tím rozdílem, že místo morfinium phydroxybenzoátu byly do suspense morfiniových solí příkladů provedení 3 až resp.10 • 9
9 9 9 nasazeny látky obr. 4.
ze srovnávacích pokusů 1 až 3. Výsledky jsou rovněž zobrazeny na te··· ···· •te ·· ·· ··
Claims (17)
- (Původní)1. Látka, v podstatě sestávající z adiční soli morfinového alkaloidu a organické kyseliny, při čemž morfinový alkaloid má následující vzorec I při čemž R1 je voleno ze skupiny, kterou tvoří H. alkylové zbytky Cí až C6, přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C(O)CH3, R2 je voleno ze skupiny, kterou tvoří jednovazné zbytky H, OH, OC(O)CH3, při čemž v tomto případě čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena H, nebo dvouvazné zbytky =0, =CH2, R3 je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH3, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl-, jakož i vazba mezi C7/C8 může být nasycená nebo na Nj7 může být nitroxylová skupina,X kde organická kyselina je volena z:- monoesterů C3- až C16-dikarboxylových kyselin s jednomocnými Cr až C4alkoholy, zvláště methanolem,- C2- až Ci6-sulfokyselin,- substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- a/nebo alkoxysubstiuovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin případně alkylovaných na N-atomu,- substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, zvláště karboxy-, karboxymethyl-, karboxyethyl- nebo případně rozvětvenými karboxypropyl- nebo karboxybutyl- skupinami jako substituenty,- nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy,- fenyl- nebo fenoxysubstituovaných nasycených C2- až C4-karboxylových kyselin,- alifatických, aromatických nebo heterocyklických C2- až C12-aminokyselin, u nichž je jedna aminoskupina substituována případně substituovanou C2- až C6-alkanoyl skupinou nebo případně substituovanou benzoylskupinou.
- 2. Látka podle nároku 1, kde organická kyselina, je volena z alifatických monoaminomonokarboxylových kyselin, u nichž je aminoskupina substituována C2až C6- alkanoyl skupinou, která může být jedenkrát nebo vícekrát substituována hydroxylem, Cr až C4- alkoxylem nebo Cr až C4- hydroxyalkylem, nebo u nichž je aminoskupina substituována benzoylovým zbytkem, který může být jedenkrát nebo vícekrát substituován Cr až C4-alkylem, Cr až C4- alkoxylem, Cr až C4hydroxyalkylem, halogenem, aminoskupinou nebo hydroxylem.
- 3. Látka podle nároku 2, kde organická kyselina, je volena z alifatických C2- až C6-monoaminomonokarboxylových kyselin, u nichž je aminoskupina substituována acetylovou nebo benzoylovou skupinou.
- 4. Látka podle nároku 1, kde organická kyselina je volena z:- hydroxy(Cr až C4-)alkyl, Cr až C6-alkoxy(Cr až C4-)alkyl nebo p- nebo mhydroxysubstituovaných benzoových kyselin,- monoesterů C5- až Cw-dikarboxylových kyselin, zejména kyseliny korkové, kyseliny azelaové a kyseliny sebakové,- C4- až Cg-sulfokyselin, zejména kyseliny hexansulfonové.
- 5. Látka podle nároku 1, kde kyselina je volena z Cr až C4alkylsubstituovaných benzoových kyselin, přednostně Cr až C4trialkylsubstituovaných benzoových kyselin.
- 6. Látka podle nároku 1, kde organická kyselina je kyselina hexansulfonové, kyselina aminobenzoová nebo kyselina trimethylbenzoová.« 0 * · 0**0 0· 0 0 0000 00 0 0000 0 0 00 0 000«
- 7. Látka podle nároku 1, kde pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus je kyselina pyridinkarboxylová, přednostně pak kyselina nikotinová nebo kyselina liponová.
- 8. Látka podle nároku 1, kde u kyseliny oxokarboxylové se jedná o případně nenasycenou 2-, 4-, 5- nebo 9-oxokarboxylovou kyselinu.
- 9. Látka podle nároku 8, kde kyselinou oxokarboxylovou je kyselina 5oxopyrrolidin-2-karboxylová, kyselina levulová nebo kyselina oxo-2-decenová.
- 10. Látka podle nároku 3, kde organická kyselina je acetylglycin nebo kyselina hippurová.
- 11. Látka podle některého z předchozích nároků, kde morfinovým alkaloidem je morfin, kodein, heroin, ethylmorfin, levorfanol nebo hydromorfon.
- 12. Komposice vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu z látek podle některého z nároků 1 až 11.
- 13. Komposice podle nároku 12 vyznačená tím, že komposice obsahuje roztok nebo suspensi látky v glycerolu, ethylenglykolu, dimethylisosorbidu, olejové kyselině a/nebo dimethylsulfoxidu.
- 14. Způsob výroby látky podle některého z nároků 1 až 11 vyznačený tím, ž e se předloží roztok morfinového alkaloidu, v dalším kroku se nechá zreagovat s ekvimolárními množstvími roztoku organické kyseliny a získaná adiční sůl se isoluje.
- 15. Prostředek pro transdermální nebo transmukosální podávání vyznačený tím, že obsahuje látku podle některého z nároků 1 až 11 nebo komposici podle nároku 12 nebo 13.
- 16. Prostředek podle nároku 15 pro potírání bolesti nebo pro použití při odvykací terapii drogově závislých.Γ44 ·· 4» 4444 44 44 € 444 44 4 4 4 4 ·4 · 44 4 9·**4 444 4 44»44 44 4 4444 444444444444 44 44 44 «4
- 17. Prostředek podle nároku 15 nebo 16 vyznačený tím, že se jedná o lotion, mast, krém, gel nebo sprej, iontoforesní zařízení, transmukosální terapeutický systém nebo transdermální terapeutický systém (TTS) obsahující případně pro účinnou látku nepropustnou rubovou vrstvu a rezervoárovou vrstvu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742296 | 1997-09-25 | ||
| DE19834005A DE19834005A1 (de) | 1997-09-25 | 1998-07-29 | Säureadditionssalze von Morphin-Alkaloiden und deren Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001048A3 true CZ20001048A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ300532B6 CZ300532B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=26040297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001048A CZ300532B6 (cs) | 1997-09-25 | 1998-09-05 | Adicní soli morfinových alkaloidu s kyselinami a jejich použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1017696B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001517669A (cs) |
| AT (1) | ATE214702T1 (cs) |
| AU (1) | AU741434B2 (cs) |
| CA (1) | CA2304722C (cs) |
| CZ (1) | CZ300532B6 (cs) |
| DK (1) | DK1017696T3 (cs) |
| ES (1) | ES2174490T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003686A3 (cs) |
| ID (1) | ID26296A (cs) |
| IL (1) | IL134787A (cs) |
| MX (1) | MXPA00002658A (cs) |
| NO (1) | NO20001465L (cs) |
| NZ (1) | NZ503459A (cs) |
| PL (1) | PL193321B1 (cs) |
| PT (1) | PT1017696E (cs) |
| SK (1) | SK4322000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200000653T2 (cs) |
| TW (1) | TW576836B (cs) |
| WO (1) | WO1999015528A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
| GB0218811D0 (en) * | 2002-08-14 | 2002-09-18 | Cenes Ltd | Salts of morphine-6-glucuronide |
| DE102006054732B4 (de) | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| JP5544544B2 (ja) * | 2008-08-05 | 2014-07-09 | 株式会社 メドレックス | 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 |
| CA2842370C (en) * | 2011-08-02 | 2020-03-24 | Mallinckrodt Llc | Stepwise process for the production of alkaloid salts |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE524639C (de) * | 1929-05-25 | 1931-05-09 | Chem Fab Vorm Sandoz | Verfahren zur Darstellung von leichtloeslichen Salzen des Benzylmorphons |
| DE728804C (de) * | 1935-04-02 | 1942-12-03 | Jean Lucien Regnier | Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsaeuren |
| DE1172267B (de) * | 1961-09-19 | 1964-06-18 | Dausse S A Lab | Verfahren zur Herstellung des bis-guajakol-sulfonsauren Salzes des Morphin-ª‰-morpholyl-aethylaethers |
| FR6598M (cs) * | 1967-07-28 | 1969-01-06 | ||
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4908389A (en) * | 1986-08-27 | 1990-03-13 | Warner-Lambert Company | Penetration enhancement system |
| US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
| US5374645A (en) * | 1990-01-22 | 1994-12-20 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol |
| TW225536B (cs) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| DE19607395C2 (de) * | 1996-02-28 | 2002-11-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
-
1998
- 1998-09-05 AT AT98945312T patent/ATE214702T1/de active
- 1998-09-05 AU AU92666/98A patent/AU741434B2/en not_active Ceased
- 1998-09-05 EP EP98945312A patent/EP1017696B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-05 PL PL339516A patent/PL193321B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 ID IDW20000549A patent/ID26296A/id unknown
- 1998-09-05 CZ CZ20001048A patent/CZ300532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 IL IL134787A patent/IL134787A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 NZ NZ503459A patent/NZ503459A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-05 JP JP2000512833A patent/JP2001517669A/ja active Pending
- 1998-09-05 MX MXPA00002658A patent/MXPA00002658A/es active IP Right Grant
- 1998-09-05 SK SK432-2000A patent/SK4322000A3/sk unknown
- 1998-09-05 WO PCT/EP1998/005652 patent/WO1999015528A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-05 DK DK98945312T patent/DK1017696T3/da active
- 1998-09-05 ES ES98945312T patent/ES2174490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-05 PT PT98945312T patent/PT1017696E/pt unknown
- 1998-09-05 HU HU0003686A patent/HUP0003686A3/hu unknown
- 1998-09-05 TR TR2000/00653T patent/TR200000653T2/xx unknown
- 1998-09-05 CA CA002304722A patent/CA2304722C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 TW TW087115805A patent/TW576836B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-21 NO NO20001465A patent/NO20001465L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL134787A (en) | 2007-05-15 |
| PT1017696E (pt) | 2002-09-30 |
| TR200000653T2 (tr) | 2000-07-21 |
| MXPA00002658A (es) | 2004-03-10 |
| ATE214702T1 (de) | 2002-04-15 |
| JP2001517669A (ja) | 2001-10-09 |
| PL193321B1 (pl) | 2007-01-31 |
| ID26296A (id) | 2000-12-14 |
| ES2174490T3 (es) | 2002-11-01 |
| EP1017696A1 (de) | 2000-07-12 |
| HUP0003686A3 (en) | 2003-04-28 |
| NZ503459A (en) | 2001-12-21 |
| WO1999015528A1 (de) | 1999-04-01 |
| AU741434B2 (en) | 2001-11-29 |
| CZ300532B6 (cs) | 2009-06-10 |
| TW576836B (en) | 2004-02-21 |
| HUP0003686A2 (hu) | 2001-09-28 |
| EP1017696B1 (de) | 2002-03-20 |
| SK4322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| PL339516A1 (en) | 2000-12-18 |
| AU9266698A (en) | 1999-04-12 |
| CA2304722A1 (en) | 1999-04-01 |
| NO20001465D0 (no) | 2000-03-21 |
| NO20001465L (no) | 2000-03-21 |
| DK1017696T3 (da) | 2002-07-08 |
| CA2304722C (en) | 2005-11-22 |
| IL134787A0 (en) | 2001-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0209975B1 (en) | Anti-inflammatory analgesic adhesive preparation | |
| KR950015061B1 (ko) | 활성 성분으로서 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템 | |
| CN100374161C (zh) | 透皮促进剂甘油三醋酸酯 | |
| ES2762460T3 (es) | Composiciones y métodos de administración dérmica | |
| KR100300477B1 (ko) | 활성성분으로서 갈란타민을 포함하는 경피치료시스템 | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| EP1962817A2 (en) | Transdermal delivery of meptazinol | |
| IE912108A1 (en) | Transdermal administration of buprenorphine | |
| JPH07304672A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| AU782249B2 (en) | Patches containing buprenorphine hydrochloride | |
| KR20000068581A (ko) | 디클로페낙 나트륨 함유 유성 외용 첩제 | |
| JPH08508266A (ja) | 皮膚へのエストラジオール放出用活性物質パッチ | |
| EP0615756B1 (en) | Nalbuphine esters and long-acting pharmaceutical compositions containing them | |
| KR19980020080A (ko) | 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 제조방법 | |
| CZ20001048A3 (cs) | Adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami a jejich použití | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| US4826686A (en) | Therapeutic system | |
| KR100555884B1 (ko) | 모르핀 알칼로이드의 산부가염 및 이의 용도 | |
| US5478568A (en) | Butyrophenone transdermal compositions | |
| EP0255485A2 (en) | Transdermal compositions | |
| KR100563194B1 (ko) | 펜타닐을 유효성분으로 함유하는 경피투여제제 | |
| KR101139023B1 (ko) | 경피 스테로이드 포뮬레이션 | |
| KR100704085B1 (ko) | 신규한 부프레노핀 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및지속성 진통제 약학 조성물 | |
| JP4988078B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| ES2799516T3 (es) | Dispositivos de administración transdérmica resistentes al abuso y composiciones que comprenden un agonista de opioides y un derivado N-óxido no administrado por vía transdérmica de un antagonista de opioide para el tratamiento del dolor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120905 |