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Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen Salzen des Benzylmorphins
Das von M erck in die Therapie eingeführte salzsaure Benzylmorphin (Peronin) ist
in Wasser verhältnismäßig schwer löslich (1:133). Merck sagt im, Archiv der Pharmazie
:237 (1899) S-:219: »Der allgemeinen Einführung steht die bedeutende Schwerlöslichkeit
auf der einen, der brennende Geschmack auf der andern Seite entgegen.«,, Es ist
ferner bekannt, daß Benzylmorphinbase mit organischen Säuren leichtlösliche, jedoch
amorpheSalzebild,et (vgl. Patentschriftgi 813; Archiv der Pharmazie:237 [18991 S.:2i9).
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Es wurde nun gefunden, daß man zu schön kristallisierten, leichtlöslichen,
beständigen Benzvlmorphinsalzen gelangen kann, wenn man als Säuren die Sulfonsäuren
aliphatischer Kohlenwasserstoffe, welche weniger als fünf Kohlenstoffatome enthalten,
z. B. die Methan-und Äthansulfonsäure, verwendet.
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Das Verfahren beruht darauf, daß man Benzylmorphin und Sulfonsäuren
aliphatischer Kohlenwasserstoffe, welche weniger als fünf Kohlenstoffatorne enthalten,
in der zur Herstellung von Salzen üblichen Weise aufeinander einwirken läßt. Die
Bildung der Benzylmorphinsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier
Säure wie auch durch doppelte Umsetzung von geeigneten Salzen erfolgen. Die hier
erstmals beschriebenen Salze sind ausgezeichnet kristallisierende, an der Luft und
in wässeriger Lösung beständige Verbindungen der Zusanirnensetzting - , J
Hls NO3 H5 SO, H. C17 Hls NO3 - (CH. - C, H.- - CH3
SO, H bzw. C17 - (CI-12 ' C, H3) ' C2
Sie enthalten 79,60/"
bzw- 77,39, Benzylmorphinbase und erfüllen in bezug auf Löslichkeit, Beständigkeit
und Reaktion der ,vässerigen Lösung alle Anforderungen, die für den therapeutischen
Gebrauch, insbesondere bei der Injektion, gestellt werden. Beispiel i ioo
g Benzylmorphilibase werden in 250CCM Methylalkohol unter leichtem Erwärinen
gelöst und mit der theoretischen Menge (256ccm) einer ioVol.-prozentigen ZD inethylalkoholischen
Lösung von Methansul-ZD fonsäure versetzt. -,','Yach kurzem Stehen in der Kälte
scheidet sich das methanstilfonsaure Benzylmorphin in wohlausgebildeten, feinen,
beidseitig zugespitzen Kristallblättchen aus, die meistens zu Drusen vereinigt sind.
Durch Zugabe von trockenern Äther wird die Kristallisation beinahe quantitativ.
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Das Salz löst sich in weniger als einem Teil Wasser von 2o0 zu einer
gegen Lackmus neutral reagierenden Flüssigkeit. In der zehnfachen Menge Alkohol
ist das Produkt löslich, in Äther dagegen so gut wie tuflöslich.
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Bei langsamem Erhitzen schmilzt das Salz bei 2o7 bis 2o80 unter Braunfärbung.
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Die Analyse ergab:
| o,2653 g Substanz: 5,74 cem n/io H2S04 nach Kjeldahl |
| 7,435 Rlg - : 3,585 mg Ba SO4, mikroanalytisch. |
| C-,7H.,No..(CH.-C,H")CH3SO3H: Ber. N 2,970,!,); S
681'! |
| Gef. - 3,03','0; - 6,620.0 |
Das Salz gibt mit Molybdänschwefelsätire die charakteristisrhe
viglette Färbung.
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Bdig 'iel :2 p ioog Benzyl.morphin werden in der theoretischen Menge
verdünnter Schwefelsäure gelöst, mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von
4,4 g methansulfonsaurem Barium versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat
durch Filtration getrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das
aus der stark konzentrierten Lösung auskristallisierende methansulfonsaure Benzylmorphin
besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel i dargestellten Präparates. Bei spiel
3
ioog Benzylmorphin werden in 300cclu absolutem Alkohol gelöst und mit iooccm
einer 3oprozentigen alkoholischen Lösung von Äthansulfonsäure versetzt. Beim Verdünnen
mit trockenem Äther kristallisiert der größte Teil des äthansulfonsauren Benzylmorphins
in Drusen aus; durch Einengen der Mutterlauge wird der Rest des Salzes gewonnen.
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Ein Teil desselben löst sich in 0,7 Teilen Wasser Voll 200
zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit. Das ätha-nsulfonsaure Benzylmorphin verfärbt
sich bei langsamem Erhitzen gegen igo' und schmilzt unter Braunfärbun
g bei 2oi bis 2o211.
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Die Analyse ergab:
| o,2i92, g Substanz: 4,39 ccm n/io H2 S04 nach Kjeldahl, |
| 7,110 mg - : 3,352 mg Ba SO4, mikroaiialytisch. |
| C17H"NO,.(CH.-C,H")-C2H.S0,jH: Ber. N 2,88'/0; S
6;61'/0; |
| Gef. - 9"81',/0; - 6,48)/0. |
Das Produkt gibt die Reaktionen des Benzylmorphins, BeisPiel 4 159 Benzylmorphinbase
werden in einer Lösung der berechneten Menge Propansulfonsäure in
5 ccrn
Methylalkohol unter schwachern Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird vorsichtig
zur Trockne verdampft, wobei das propansulfonsaure Benzylmorphin als in Wasser äußerst
leichtlösliche Substanz zurückbleibt. Von dieser neuen Verbindung löst sich ein
Teil in weniger als einem halben Teil Wasser auf. Beispiel
5
7,5
9 Benzylmorphin werden in einer LÖ-sung von 2"46
g Isopropansulfonsäure
in
5 ccm Methylalkohol unter gelindem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird
dann mit 15 ccm trockenem Äther versetzt, worauf das isopropansulionsaure Benzylmorph-in
in feinen Nadeln auskristallisiert. Das abgesaugte und mit etwas Aceton gewaschene
neue Salz zeigt einen Schmelzpunkt von 2o6 bis :207' und löst sich in weniger als
einem Teil Wasser von :2o0 zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit auf.