DE524639C - Verfahren zur Darstellung von leichtloeslichen Salzen des Benzylmorphons - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen Salzen des Benzylmorphins Das von M erck in die Therapie eingeführte salzsaure Benzylmorphin (Peronin) ist in Wasser verhältnismäßig schwer löslich (1:133). Merck sagt im, Archiv der Pharmazie :237 (1899) S-:219: »Der allgemeinen Einführung steht die bedeutende Schwerlöslichkeit auf der einen, der brennende Geschmack auf der andern Seite entgegen.«,, Es ist ferner bekannt, daß Benzylmorphinbase mit organischen Säuren leichtlösliche, jedoch amorpheSalzebild,et (vgl. Patentschriftgi 813; Archiv der Pharmazie:237 [18991 S.:2i9).
• Es wurde nun gefunden, daß man zu schön kristallisierten, leichtlöslichen, beständigen Benzvlmorphinsalzen gelangen kann, wenn man als Säuren die Sulfonsäuren aliphatischer Kohlenwasserstoffe, welche weniger als fünf Kohlenstoffatome enthalten, z. B. die Methan-und Äthansulfonsäure, verwendet.
• Das Verfahren beruht darauf, daß man Benzylmorphin und Sulfonsäuren aliphatischer Kohlenwasserstoffe, welche weniger als fünf Kohlenstoffatorne enthalten, in der zur Herstellung von Salzen üblichen Weise aufeinander einwirken läßt. Die Bildung der Benzylmorphinsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier Säure wie auch durch doppelte Umsetzung von geeigneten Salzen erfolgen. Die hier erstmals beschriebenen Salze sind ausgezeichnet kristallisierende, an der Luft und in wässeriger Lösung beständige Verbindungen der Zusanirnensetzting - , J Hls NO3 H5 SO, H. C17 Hls NO3 - (CH. - C, H.- - CH3 SO, H bzw. C17 - (CI-12 ' C, H3) ' C2 Sie enthalten 79,60/" bzw- 77,39, Benzylmorphinbase und erfüllen in bezug auf Löslichkeit, Beständigkeit und Reaktion der ,vässerigen Lösung alle Anforderungen, die für den therapeutischen Gebrauch, insbesondere bei der Injektion, gestellt werden. Beispiel i ioo g Benzylmorphilibase werden in 250CCM Methylalkohol unter leichtem Erwärinen gelöst und mit der theoretischen Menge (256ccm) einer ioVol.-prozentigen ZD inethylalkoholischen Lösung von Methansul-ZD fonsäure versetzt. -,','Yach kurzem Stehen in der Kälte scheidet sich das methanstilfonsaure Benzylmorphin in wohlausgebildeten, feinen, beidseitig zugespitzen Kristallblättchen aus, die meistens zu Drusen vereinigt sind. Durch Zugabe von trockenern Äther wird die Kristallisation beinahe quantitativ.
• Das Salz löst sich in weniger als einem Teil Wasser von 2o0 zu einer gegen Lackmus neutral reagierenden Flüssigkeit. In der zehnfachen Menge Alkohol ist das Produkt löslich, in Äther dagegen so gut wie tuflöslich.
• Bei langsamem Erhitzen schmilzt das Salz bei 2o7 bis 2o80 unter Braunfärbung.
• Die Analyse ergab:

  o,2653 g Substanz: 5,74 cem n/io H2S04 nach Kjeldahl

  7,435 Rlg - : 3,585 mg Ba SO4, mikroanalytisch.

  C-,7H.,No..(CH.-C,H")CH3SO3H: Ber. N 2,970,!,); S 681'!

  Gef. - 3,03','0; - 6,620.0

  Das Salz gibt mit Molybdänschwefelsätire die charakteristisrhe viglette Färbung.
• Bdig 'iel :2 p ioog Benzyl.morphin werden in der theoretischen Menge verdünnter Schwefelsäure gelöst, mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 4,4 g methansulfonsaurem Barium versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat durch Filtration getrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das aus der stark konzentrierten Lösung auskristallisierende methansulfonsaure Benzylmorphin besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel i dargestellten Präparates. Bei spiel 3 ioog Benzylmorphin werden in 300cclu absolutem Alkohol gelöst und mit iooccm einer 3oprozentigen alkoholischen Lösung von Äthansulfonsäure versetzt. Beim Verdünnen mit trockenem Äther kristallisiert der größte Teil des äthansulfonsauren Benzylmorphins in Drusen aus; durch Einengen der Mutterlauge wird der Rest des Salzes gewonnen.
• Ein Teil desselben löst sich in 0,7 Teilen Wasser Voll 200 zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit. Das ätha-nsulfonsaure Benzylmorphin verfärbt sich bei langsamem Erhitzen gegen igo' und schmilzt unter Braunfärbun g bei 2oi bis 2o211.
• Die Analyse ergab:

  o,2i92, g Substanz: 4,39 ccm n/io H2 S04 nach Kjeldahl,

  7,110 mg - : 3,352 mg Ba SO4, mikroaiialytisch.

  C17H"NO,.(CH.-C,H")-C2H.S0,jH: Ber. N 2,88'/0; S 6;61'/0;

  Gef. - 9"81',/0; - 6,48)/0.

  Das Produkt gibt die Reaktionen des Benzylmorphins, BeisPiel 4 159 Benzylmorphinbase werden in einer Lösung der berechneten Menge Propansulfonsäure in 5 ccrn Methylalkohol unter schwachern Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird vorsichtig zur Trockne verdampft, wobei das propansulfonsaure Benzylmorphin als in Wasser äußerst leichtlösliche Substanz zurückbleibt. Von dieser neuen Verbindung löst sich ein Teil in weniger als einem halben Teil Wasser auf. Beispiel 5 7,5 9 Benzylmorphin werden in einer LÖ-sung von 2"46 g Isopropansulfonsäure in 5 ccm Methylalkohol unter gelindem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird dann mit 15 ccm trockenem Äther versetzt, worauf das isopropansulionsaure Benzylmorph-in in feinen Nadeln auskristallisiert. Das abgesaugte und mit etwas Aceton gewaschene neue Salz zeigt einen Schmelzpunkt von 2o6 bis :207' und löst sich in weniger als einem Teil Wasser von :2o0 zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit auf.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen kristallisierten Salzen des Benzylmorphins, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzylmorphin und Sulfonsäuren aliphatischer Kohlenwasserstoffe, ' welche ,veniger als fünf Kohlenstoffiatome enthalten, nach den üblichen Salzbildungsmethoden aufeinander einwirken läßt.