CZ300532B6

CZ300532B6 - Adicní soli morfinových alkaloidu s kyselinami a jejich použití

Info

Publication number: CZ300532B6
Application number: CZ20001048A
Authority: CZ
Inventors: Hoffmann@Rainer; Asmussen@Bodo; Koch@Andreas; Hille@Thomas; Adam@Bernd; Matusch@Rudolf
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-05
Publication date: 2009-06-10
Also published as: WO1999015528A1; IL134787A; AU9266698A; NO20001465L; ATE214702T1; CZ20001048A3; PL193321B1; JP2001517669A; IL134787A0; HUP0003686A3; NO20001465D0; DK1017696T3; NZ503459A; CA2304722A1; MXPA00002658A; CA2304722C; TW576836B; EP1017696B1; HUP0003686A2; ES2174490T3

Abstract

Je poskytována látka tvorená adicní solí morfinového alkaloidu a organické kyseliny. Organická kyselina je volena z: - monoesteru C.sub.3.n.- až C.sub.16.n.-dikarboxylových kyselin s jednomocnými C.sub.1.n.- až C.sub.4.n.-alkoholy, - C.sub.2.n.- až C.sub.16.n.-sulfokyselin, - substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- a/nebo alkoxysubstituovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin prípadne alkylovaných na N-atomu, - peticlenných nebo šesticlenných heterocyklu s nejméne jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, - nasycených nebo nenasycených, prípadne substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy, - fenyl- nebo fenoxysubstituovaných nasycených C.sub.2.n.- až C.sub.4.n.-karboxylových kyselin, - alifatických, aromatických nebo heterocyklických C.sub.2.n.- až C.sub.12.n.-aminokyselin, u nichž je jedna aminoskupina substituována prípadne substituovanou C.sub.2.n.- až C.sub.6.n.-alkanoyl skupinou nebo prípadne substituovanou benzoylskupinou. Transdermální nebo transmukosální prostredek k potlacení bolesti nebo pro odvykací terapii drogove závislých.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká látek, které jsou v podstatě tvořeny adičními solemi morfinového alkaloidu s organickou kyselinou, při čemž morfinový alkaloid má následující vzorec (I):

přičemž R¹ je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky C] až Ce, přednostně methyl, ethy], propyl, isopropyl, C(O)CH3, R² je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, OH, OC(O)CH3, =0, =CH₂, R³ je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl- jakož i vazba na C7/C8 může být nasycená nebo naN₎₇ může být nitroxylová skupina.

Dosavadní stav techniky

Morfmové alkaloidy, zejména morfin, náleží do skupiny silných analgetik; jejich terapeutické použití spočívá mezi jiným v oblasti ošetřování silných a nejsilnějších bolestivých stavů, ke kterým dochází např. ve finálním stadiu rakovinných onemocnění nebo také po úrazech.

Dosavadní aplikační možnosti (orální, parenterální) těchto látek jsou neuspokojivé. Existuje při nich nebezpečí kysele katalýzo váných změn v žaludku. Mimo to dochází k silnému kolísání hla25 diny v plasmě; toto se pozoruje zejména při parenterální aplikaci (injekci). Následkem toho dochází kvůli překračování nebo nedosahování terapeuticky požadovaných koncentrací v plasmě k účinkům vyvolávajícím návyk.

Z patentu US-A 4626 539jsou známé farmaceutické komposice, které obsahují opiát, jako na příklad morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Jako farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto patentovém spise popisovány acetáty, napsyláty, tosyláty, sukcináty, hydrochloridy, palmitáty, stearáty, oleáty, parmoáty, lauráty, valeráty, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, tartaráty, citráty a maleináty.

Z US—A 5 374 645 jsou známé komposice pro transdermální obohacování iontových farmaceuticky aktivních činidel, při čemž k látkám při tom zmiňovaným, patří také morfin a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Jako soli jsou dodatečně k již shora uvedeným morfinovým solím zmiňovány oxaláty, pyruváty, cinnamáty, acetáty, trifluoracetáty, jakož i salicyláty a některé další.

Patent US-A 4 879 297 popisuje farmaceutické komposice, které obsahují opiáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli při čemž jako soli jsou popisovány zejména soli určitých mastných kyselin jako palmitáty, stearáty, oleáty, parmoáty.

- 1 CZ 300532 B6

V dalším jsou v patentu US-A 4 908 389 popisovány komposice pro topickou aplikaci obsahující účinnou látku, které obsahují účinné látky ve formě adičních solí jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, orthofosfáty, benzoáty, maleináty, tartaráty, sukcináty, citráty, salicyláty, sulfáty nebo acetáty.

U dermálních nebo topíckých aplikací některé ze shora jmenovaných adičních solí morfinových alkaloidů se vyskytuje ta nevýhoda, že permeabilita jmenovaných solí pokožkou je velmi malá. Tato nevýhoda se u známých komposic pokusně kom pen suje tím, že se do aplikačních forem přidává tzv. enhancer (prostředek pro zesílení penetrace).

I když to z části přináší žádaný účinek, tak je z hledisek farmaceutických nebo terapeutických i oprávněné aplikace dávána přednost, když by byly k dispozici morfinové alkaloidy, které samy o sobě vykazují vyšší permeabilitu skrze pokožku, takže není zapotřebí žádné nebo jenom málo další substance. Je tomu tak zejména proto, že jmenované enhancery mohou při jejich použití také vést k nevýhodám, jako třeba podráždění kůže nebo nežádoucím farmakodynamickým vedlejším účinkům následkem příliš velké toxicity.

Podstata vynálezu

Proto je úkolem vynálezu poskytnout adiční soli morfinových alkaloidů shora uvedeného vzorce 1 s kyselinami, které proti známým solím vykazují zlepšené vlastnosti. Zejména má být zvýšena jejich permeabilita skrze pokožku.

Tento úkol je řešen tak, že bude k dispozici poskytnuta látka, která se v hlavní míře skládá z adiční soli morfmového alkaloidu s kyselinou a organické kyseliny a morfinový alkaloid při tom má následující vzorec I:

přičemž R¹ je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky Ct až C6, přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropy], C(O)CH3, R² je voleno ze skupiny, kterou tvoří jednovazné zbytky H, OH, OC(O)CH3, při čemž v tomto případě čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena H, nebo dvouvazné zbytky -O. =CH₂, R' je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl-, jakož i

- vazba na C7/C8 může být nasycená nebo na N₁₇ může být nitroxylová skupina a organická kyselina je volena z:

- monoesterů C₃- až C^-dikarboxylových kyselin s jednomocnými Ci- až C₄-alkoholy, zvláště methanolem,

- C₂-až Ci₆-sulfokyselin,

- substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl- alkoxyalkyl- a/nebo alkoxysubstituovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin případně alkylovaných na N-atomu,

-2CZ 300532 B6

- substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, zvláště karboxy-, karboxymethyl-, karboxyethyl- nebo případně rozvětvenými karboxypropyl- nebo karboxybutyl- skupinami jako substituenty,

- nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až

C-atomy,

- fenyl- nebo fenoxy substituovaných nasycených C₂- až C₄-karboxylových kyselin,

- alifatických, aromatických nebo heterocyklických C2— až C)₂-aminokyseIin, u nichž je jedna aminoskupina substituována případně substituovanou C₂- až C₆-alkanoyl skupinou nebo pří10 padne substituovanou benzoyl skup i nou.

Vhodné způsoby provedení jsou předmětem závislých patentových nároků.

Látka podle vynálezu sestává v podstatě z adiční soli morfínového alkaloidu shora uvedeného 15 vzorce I s kyselinou a další organické kyseliny. Výraz „v podstatě sestávající“ znamená, že nečistoty jsou obsaženy jen v obvyklém rozsahu. Látka podle vynálezu resp. substance podle vynálezu může být připravena pomocí obvyklých metod preparativní organické chemie a vyčištěna, takže vyčištěná látka může být k dispozici také v čistotě p. a. nebo p. p. a. Kyselinou je zejména farmaceuticky přijatelná kyselina. Také ta může být připravena pomocí obvyklých metod, pokud ji už není možno získat komerčně.

U morfínového alkaloidu shora uvedeného vzorce 1 je R¹ voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky C_t až C₆, C(O)CH₃. Lf alkylových zbytků Cj až C₆ se jedná především o methylové, ethylové, propylové nebo isopropylové zbytky. LJ zbytku R² se jedná o jednovazné zbytky ze skupiny H, OH, OC(O)CH₃, při čemž pak čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena Η. K tomu alternativně může R² být některý zdvouvazných zbytků =O, =CH2. R³ je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH2, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allyl- Dále může být vazba mezi C7/C8 nasycená. Vedle toho na N₁₇ může být nitroxylová skupina. U nahoře vyjmenovaných organických zbytků znamená C(O) karbonylovou funkci.

Kyselá komponenta adiční soli s kyselinou je volena z monoesterů C₃ až C_t6-d i karboxylových kyselin sjednomocnými Cj- až C₄-alkoholy, ze C₂- až Ci₆-sulfokyselin, ze substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkylsubstituovaných benzoových kyselin a/nebo případně také aminosubstituovaných benzoo35 vých kyselin alkylovaných na N-atomu, ze substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených nebo nenasycených pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo Satomem a jednou z již zmíněných karboxylových funkcí jako substituenty, zvláště pak je preferována jako substituent karboxylová skupina, z nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy, nebo z fenyl- nebo fenoxysubstituova40 nýeh nasycených C₂- až C₄-karboxylových kyselin, zejména kyseliny octové. Pod C₃- až C_]6dikarboxylovými kyselinami se zde přirozeně rozumí karboxylové kyseliny s celkovým počtem 5 až 18 C—atomů.

U alkyl- hydroxyalkyl- nebo alkoxyalkylsubstituovaných benzoových kyselin se jedná zejména o takové, u nichž alkylový zbytek nebo také alkoxylový zbytek na jádře benzoové kyseliny má 1 až 12 C-atomů. Tyto alkylové resp. alkoxylové zbytky mohou být také rozvětvené. Příklady pro nejsou zbytky jako isopropyl-, 2-methy Ipropy 1-, terc-butyl- 2-methy lbutyl-, resp. odpovídající alkoxylové zbytky. Jádra benzoové kyseliny mohou být substituována také vícekrát a přirozeně také s různými ze zmíněných alkylových nebo alkoxylových zbytků.

LI benzoových kyselin s alkoxylovými zbytky, pokud se týká alkylové nebo alkoxylové části alkoxy la Iky 1 o vého zbytku, platí s hlediska počtu uhlíkových atomů nebo rozvětvení totéž jak bylo popsáno svrchu u alkyl- resp. alkoxy- zbytků na jádře alkyl- nebo alkoxysubstituovaných benzoových kyselin.

-3CZ 300532 B6

Jako alkoxy - substituenty v preferovaných alkoxysubstituovaných benzoových kyselin přicházejí v úvahu přednostně Cj- až Ce- alkoxyskupiny, zejména methyloxy—, ethy loxy— nebo propy loxy-. Tyto alky loxy skupiny jsou ether i fi kovány Ci- až C₄-hydroxyalkyly, zvláště hydroxy methyl-, hydroxyethyl- nebo hydroxypropyl-skupinami.

Jmenované aminosubstituované benzoové kyseliny mohou být případě na aminoskupině rovněž alkylovány, zejména Cj- až C₄-alkylovými zbytky.

U substituovaných benzoových kyselin se jedná přednostně o halogen-, C|- až Cé-alkyl-, hydroxy-(C]- až Cé)-alkyl-, aminosubstituované nebo hydroxysubstituované benzoové kyseliny. Aminosubstituované benzoové kyseliny mohou být opět substituovány na aminoskupině, jak je už v předchozím zmíněno. Jedná-li se o kyselinu aminobenzoovou, pak je při preferovaných formách provedení aminoskupina buď nesubstítuovaná, nebo mono- ěi disubstituovaná Ci- až C₄alkyl skupinám i. Jako zvlášť preferované alkyl substituované benzoové kyseliny přicházejí v úvahu jednou nebo vícekrát Cj- až C₄-alkylsubstituované benzoové kyseliny, přednostně Cjaž C₄-trialkylsubstituované benzoové kyseliny, přičemž alkylové zbytky mohou být i rozdílné.

Příklady pro preferované hydroxyalkylsubstituované benzoové kyseliny jsou hydroxymethylováné, hydroxyethylované, hydroxypropylováné nebo hydroxybutylované benzoové kyseliny.

Z hydroxy substituovaných benzoových kyselin zmíněných v předchozím, jsou zejména nejvíce preferovány p— nebo m-hydroxysubstituované benzoové kyseliny.

Nejvíce preferovanými mezi substituovanými benzoovými kyselinami pro kyselou komponentu adiěních solí morfinových alkaloidů svrchu uvedeného vzorce I podle vynálezu jsou kyselina p— hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová nebo kyselina trimethyl benzoová, zejména pak 2,4,6-trimethyl benzoová kyselina.

U substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů, používaných podle vynálezu jako kyselá komponenta pro adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami, se jedná o cyklické pěti- nebo šestičlenné systémy, které vykazují nejméně jeden dusíkový nebo S-atom, jako jsou zejména cyklické systémy pyridinu, piperidinu, pyrimidinu nebo analogicky pyrrolu nebo thiofenu. Tyto kruhové systémy nesou mimo atomu v kruhu skupinu karboxylovou. Heterocyklický systém může být přirozeně i nasycený, jak to je zřejmé v případě piperidinového kruhu.

U šestičlenných heterocyklických kruhů se přednostně jedná o substituovanou nebo nesubstituovanou pyridinkarboxylovou kyselinu, zejména kyselinu nikotinovou. K preferovaným pětičlenným kruhovým systémům s nejméně jedním S-atomem patří kyselina liponová.

Jak už bylo zmíněno, mohou být adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu, z hlediska kyselé komponenty tvořeny také C₂- až C_]6- sulfonovými kyselinami. Mezi těmito sulfonovými kyselinami jsou preferovány C₄- až Cg-sulfonové kyseliny, zejména pak kyselina hexansulfonová.

U monoesterů C3- až Ci6- dikarboxylových kyselin sjednomocnými Cj- až C₄— alkoholy, zvláště methanolem, používaných v adiěních solích morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu, jsou preferovány monoestery C₅- až C10- dikarboxylových kyselin s alkoholy uvedenými v předchozím. Při tom jako kyseliny mají zvláště přednost kyselina korková, kyselina azelaová nebo kyselina sebaková. Mezi shora jmenovanými monoestery dikarboxylových kyselin je nejvíce preferován monomethylsebakát.

Jestliže je podle vynálezu jako kyselá komponenta adiěních solí morfinových alkaloidů s kyselinami použita nasycená nebo nenasycená, například olefinicky nenasycená, případně sub-4 CZ 300532 B6 stituovaná oxokarboxylová kyselina s 5 až 10 C-atomy, jedná se při tom přednostně o případně olefinicky nenasycenou 2-, 4-, 5- nebo 9-oxokarboxylovou kyselinu. Nejvýhodnějšími mezi těmito karboxylovými kyselinami jsou kyselina 5—oxopyrrolidin-2-karboxylová (kyselina pyroglutamová), kyselina levulová nebo kyselina oxo-2-decenová.

Je-li pro kyselou komponentu adiěních solí morfinových alkaloidů podle vynálezu použita fenylnebo fenoxysubstituovaná nasycená C₂- až C₄-karboxylová kyselina, potom se přednostně jedná o fenyl— nebo fenoxy- substituovanou kyselinu octovou, prop ion ovou nebo másel nou.

Při použití alifatických, aromatických nebo heterocyklických C₂- až C_I2- aminokyselin podle vynálezu se přednostně jedná o monoaminomonokarboxylové kyseliny, u nichž je aminoskupina substituována Cr- až C₆- alkanoyl skupinou, která může být jedenkrát nebo vícekrát substituována hydroxylem, Cj- až C4-alkoxylem nebo Ci- až C₄-hydroxyal kýlem, nebo u nichž je aminoskupina substituována benzoylovým zbytkem, který' může být jedenkrát nebo vícekrát substituován Cj— až C₄-alkylem, Cj- až C₄-alkoxylem, Ci- až C₄-hydroxyalkylem, halogenem, aminoskupinou nebo hydroxylem.

U aromatických aminokyselin se může např. jednat o fenylaminokyseliny, přednostně fenylalanin a tyrosin, u heterocyklických aminokyselin se přednostně jedná o prolin, hydroxyprolin a tryptofan. Zvlášť preferované jsou však alifatické C₂- až C_ó-monoaminomonokarboxylové kyseliny, u nichž je aminoskupina substituována jak je uvedeno nahoře, avšak zejména zvlášť preferované jsou substituované acetylovou nebo benzoylovou skupinou.

U alkaloidové složky adiěních solí morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu se jedná především o morfinové alkaloidy morfin, kodein, heroin, ethylmorfin, levorfanol nebo hydromorfon. Mezi jmenovanými adičními solemi s kyselinami podle vynálezu jsou obecně preferovány zejména takové, jejichž molekulová hmotnost (MG) leží pod 800, vhodněji pod 600 a nejlépe mezi 400 a 600.

Podle vynálezu jsou poskytovány k dispozici také směsi shora uvedených látek, při čemž tedy buď tentýž morfinový alkaloid reaguje s různými kyselými komponentami, nebo tatáž kyselá komponenta se kombinuje s různými morfinovými alkaloidy. Kompozice tohoto druhu může obsahovat přirozeně i kombinaci těchto obou shora zmíněných variant. Při jedné z preferovaných forem se u komposice jedná o roztok nebo suspenzi adiěních solí s kyselinami podle vynálezu v glycerolu, ethylenglykolu, olejové kyselině, dímethyl i sosorbidu a/nebo dimethylsulfoxidu a roztok nebo suspense tohoto druhu může obsahovat ještě další podíly, jako třeba prostředky pro zesilování penetrace.

Mezi prostředky pro zesilování penetrace mají zvlášť přednost polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin jako třeba Tween 20, nebo póly oxyethy Ienalkoholy jako např. produkty polymerizace až do 10 molekul ethylenoxidu s jednou molekulou oktanolu, dekanolu nebo dodekanolu, nebo směsi těchto polymemích produktů.

Adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami podle vynálezu se připravují známými výrobními postupy. Takový výrobní způsob zahrnuje kroky, kdy se předloží roztok bazického alkaloidu, v dalším kroku se s tímto roztokem nechá reagovat ekv i molární množství organické kyseliny v roztoku anebo přímo, pokud je kyselina kapalná, a takto získaná adiční sůl se obvyklými postupy izoluje.

Podle vynálezu se ze shora popsané substance resp. látky nebo komposice používají do prostředků pro transdermální nebo transmukosální aplikace. Aplikují se zejména při potírání bolesti nebo při odvykací terapii drogově závislých. U takových prostředků pro transdermální nebo transmukosální aplikace se na příklad jedná o lotion, mast, krém, gel nebo sprej, transmukosální terapeutický systém, transdermální terapeutický systém (TTS) nebo iontoforesní zařízení. Takové transdermální transmukosální systémy jsou odborníkovi v zásadě známé. Jsou na příklad popsány

-5CZ 300532 B6 v „Therapeutische Systeme“ [Klaus Heilmann, 4. vydání, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)].

Jedná-li se u prostředku k transdermální aplikaci o TTS, pak obsahuje rubovou vrstvu, nejlépe pro účinnou látku nepropustnou a rezervoárovou vrstvu. Rezervoárová vrstva obsahuje nejvhodněji 40 až 80 hmotn. % polymerního materiálu. Tento polymerní materiál je přednostně vybírán ze skupiny polyakrylátu, silikonů nebo polystyrenů. V dalším rezervoárová vrstva obsahuje zejména 0,1 až 30 hmotn. % změkčovala, jakož i adiční soli morfinových alkaloidů s kyselinami v množství od 0,1 do 30 hmotn. %.

Rubová vrstva může být zhotovena z flexibilního nebo neflexibilního materiálu. Materiály, které se k jejímu zhotovení používají, jsou na příklad polymerní fólie nebo kovové fólie jako aluminiová fólie, které mohou být použity buď samotné, nebo ve formě pokryté polymerním substrátem. Mohou být použity i textilní plošné útvary, pokud složky rezervoáru na základě své fyzikální povahy jimi nemohou pronikat.

U jednoho oblíbeného provedení je rubová vrstva laminátem s hliníkem naparovanou vrstvou.

Jak již bylo ze shora uvedeno, obsahuje rezervoárová vrstva polymerní matrice a účinnou látku, při čemž polymerní matrice dává systému soudržnost. Obsahuje základní polymer a případně další obvyklé příměsi. Volba základních polymerů se řídí podle chemických a fyzikálních vlastností solí podle vynálezu. Jako příklad polymerů jsou kaučuk, kaučukoví té syntetické homopolymeiy, kopolymery nebo blokové polymery, estery polyakrylové kyseliny ajejich kopolymery, polyurethany a silikony. V zásadě přicházejí v úvahu všechny polymery, které mohou být nasazovány i při zhotovování adhezivních lepidel, a které nejsou fyziologicky problematické. Zvláště jsou oblíbené ty na bázi blokových polymerů styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, silikonů, polymerů na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů.

Druh obvyklých přísad záleží na použitých polymerech: podle svých funkcí se dají rozdělit na příklad na lepivost tvořící činidla, stabilizátory, nosiče a plnidla. Fyziologicky neproblematické substance přicházející pro to v úvahu, jsou odborníkovi známé.

Rezervoárová vrstva má mít takovou vlastní lepivost, aby byl zajištěn trvalý styk s kůží. Může mít také vícevrstvou konstrukci.

Volba zmekčovadla, které může současně sloužit jako rozpouštědlo, se řídí podle účinné látky v polymeru.

Odejmutelná ochranná vrstva, která je v dotyku s rezervoárovou vrstvou a před použitím se odstraňuje, může být tvořena stejnými materiály jaké se používají pro zhotovení rubové vrstvy; předpokladem je, aby tyto materiály byly uzpůsobeny k odejmutí jako např. pomocí opracování silikonem. Jinými odejmutelnými ochrannými vrstvami jsou např. polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid apod.

TTS je zpravidla v předstupni k dispozici jako laminát. Je-li laminát před nanesením ochranné vrstvy dělen na terapii odpovídající formáty (náplasti), potom na ně přikládané tvary ochranných vrstev mohou mít přesahující konec, s jehož pomocí je lze snadněji z náplasti stáhnout.

V případě transmukosální aplikace solí podle vynálezu je dávána přednost mukoadhezivní přísadě pro rychlejší resorpci sliznicí.

Takovými přísadami jsou na příklad polyakry lová kysel i na-karboxy methy leelulóza a jiné derivatizované polysaeharidy, zvláště acetylovaný škrob nebo hydroxyethyl ováný škrob anebo jejich kombinace.

-6CZ 300532 B6

Transdermální systém může být zhotoven tak, že se homogenně, případně v roztoku, účinná látka smísí s ostatními složkami adhezivní lepivé rezervoárové vrstvy a nanese na rubovou vrstvu, pro účinnou látku eventuálně nepropustnou, načež se rozpouštědlo(a) odstraní. Následně se pak lepivá vrstva opatří příslušnou ochrannou vrstvou.

Blíže je vynález objasněn na následujících obrázcích a příkladech.

Přehled obrázků na výkresech io

Obrázky ukazují:

Obr. 1 ukazuje ¹ H-NMR spektrum morfinové báze v CDCI₃ při 400 MHz.

Obr. 2 ukazuje ’Η-NMR spektrum morfmium trimethylbenzoátu v CDC1₃ při 400 MHz.

Obr. 3:

Tabulka uvádí přiřazení jednotlivých protonových signálů v ’ H-NMR spektru morfinové báze jakož i morfmium tri methy lbenzoátu podle jim příslušných chemických posunů (charakterizace jako morfínová sůl).

Pomocí NMR spektroskopie lze zaznamenat protonizaci alkaloidové funkce v morfinové molekule. Vlivem tvorby soli dochází k ovlivnění rozložení elektronové hustoty v piperídinové části. Posun rezonančních signálů protonů z oblasti bazické funkce do nízkého pole ukazuje, že protony tam byly tvorbou soli odstíněny. To lze na jedné straně odvozovat z vazby kyselého protonu trimethylbenzoové kyseliny na volný elektronový pár na bazický dusík a z jiné strany z vlivu zbytku trimethy 1 benzoové kyseliny.

Obr. 4:

Tabulka uvádí výsledky měření penetračního chování různých morfinových solí podle vynálezu spolu se srovnávacími substancemi. Přípravky jsme připravily a identifikovali pomocí IR—ATRa H-NMR spekter.

Obr. 5:

Tento graf ukazuje permeační chování morfmium monomethylsebakátu ve srovnání s morfinovou bází právě z TTS, jak je popsáno v příkladu aplikace 1. Rychlost penetrace soli leží o faktor

1,8 výše než u báze. Zapracované množství soli odpovídá 10 hmotn. % morfinové báze aje tedy s referenčním TTS morfinové báze ekvimolámí.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad preparace 1 45 íg (3,5 mmol) bezvodé morfinové base bylo za zahřívání rozpuštěno v 100 ml methanolu. Poté, když se báze v methanolu úplně rozpustila, byl přidán roztok 756 mg (3,5 mmol) monomethylesteru kyseliny sebakové ve 20 ml methanolu. Spojené roztoky byly zahuštěny na rotační odparce. Po asi 48 hodinách při 5 °C vykrystalizoval morfmium mono methy lsebakát. Zbytky rozpouš50 tědla byly odstraněny ve vakuu. Krystaly měly teplotu tání 146 °C.

Přiklad preparace 2

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové 55 bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny p-hydroxybenzoové.

-7CZ 300532 B6

Příklad preparace 3

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny oxoprolinkarboxylové.

Příklad preparace 4

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethy lesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny hexansulfonové.

Příklad preparace 5

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny nikotinové.

Příklad preparace 6

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny p-aminobenzoové.

Příklad preparace 7

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny 2,4,6—tri methyl benzoové.

Příklad preparace 8

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny lipanové.

Příklad preparace 9

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství acetylglycinu.

Příklad preparace 10

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno ekvimolámí množství kyseliny hippurové.

Srovnávací příklad 1

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo soli monomethylesteru kyseliny sebakové a morfínu bylo nasazeno pouze ekvimolámí množství morfinové báze.

- 8 CZ 300532 B6

Srovnávací příklad 2

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno pouze ekvimolámí množství kyseliny propionové.

Srovnávací příklad 3

Příklad preparace 1 byl opakován s tím rozdílem, že místo monomethylesteru kyseliny sebakové bylo nasazeno pouze ekvimolámí množství kyseliny mravenčí.

Příklad použití 1

1,654 g morfmium monomethylsebakátu (odpovídající 10 hmotn. % morfmové báze) bylo vneseno do 2,346 g kyseliny olejové a následně bylo mícháno až do úplného rozpuštění tuhé látky (asi 15 min, kontrola visuální). Tento roztok byl potom opět za míchání po částech vmíchán do 12,3g samozesíťovacího akrylátového polymeru z 2-ethylhexyl-akrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny (48,8 hmotn. %, ve směsi rozpouštědel ethylacetát : heptan : ethanol : 2-propanol 39 : 13 : 22 : 26). Dále byl míchán asi 2 h při teplotě místnosti. Ztráta odpařením byla vyrovnána ethylacetátem. Vzniklo 10 g 48,8% (hmotnostní %) lepivého roztoku obsahujícího účinnou látku, který byl 350 gm stěrkou natřen na aluminiovanou a silikonisovanou polyethylenovou fólii. Po odstranění rozpouštědel 30 min sušením do 50 °C, byl lepivý film překryt 15 gm silnou polyesterovou fólií. Příslušnými řezacími nástroji byly vyraženy předpokládané aplikační plochy a okraje odstraněny odmřížováním.

Příklad použití 2 mg morfínium p-hydroxybenzoátu bylo suspendováno v 1,47 g olivového oleje. Takto získaná 2 hmotn. % suspenze byla pomocí aplikačního zařízení nanesena na kůži mrtvého nahého morčete, která byla znovu napnuta ve FRANZ-ově difusní buňce temperované na 37 °C. Jako roztok akceptorů sloužil 0,9% roztok kuchyňské soli, který byl udržován za stálého míchání na 37 °C a podle předem daného výměnného režimu byl zcela vyměňován za nový roztok akceptoru. Výsledky množství penetrujících z donorové části byly stanoveny HLPC a jsou zobrazeny na obr. 4.

Příklady použití 3 až 14

Příklad použití 2 byl opakován s tím rozdílem, že místo morfinium p-hydroxybenzoátu byly do suspenze morfiniových solí příkladů provedení 3 až resp. 10 nasazeny látky ze srovnávacích pokusů 1 až 3. Výsledky jsou rovněž zobrazeny na obr, 4.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermálni nebo transmukosální prostředek k podávání morfin ových alkaloidů vzorce I io přičemž R¹ je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky Ct až C6, přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C(O)CH3, R² je voleno ze skupiny, kterou tvoří jednovazné zbytky H, OH, OC(O)CH3, přičemž v tomto případě čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena H, nebo dvouvazné zbytky =O, =CH₂, R³ je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, cyklopropyl-, cyklobutyl- a alty]-, jakož i vazba mezi C7/C8 může být nasycená nebo na Nn může být nitroxylová skupina,

15 vyznačený tím, že morfínový alkaloid je v něm jako adiční sůl s organickou kyselinou, která je volena z:

- monoesterů C₃— až C|_Ď-dikarboxy lových kyselin s jednomocnými C]— až C4—alkoholy, zvláště methanolem,

- C₂— až C₁₆-sulfokyselin,

20 - substituovaných benzoových kyselin volených ze skupiny halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl— a/nebo alkoxy substituovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin případně alkylovaných na N-atomu,

- substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných nebo Šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, zvláště karboxy—, kar25 boxymethyl-, karboxyethyl- nebo případně rozvětvenými karboxypropyl- nebo karboxybutyl- skupinami jako substituenty,

- nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy,

- fenyl- nebo fen oxysubsti tuo váných nasycených C₂- až C₄-karboxy lových kyselin,

30 - alifatických, aromatických nebo heterocyklických C₂- až C₁₂-aminokyselin, u nichž je jedna aminoskupina substituována případně substituovanou C₂- až C₆-alkanoyl skupinou nebo případně substituovanou benzoyl skup i nou.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že organická kyselina je volena

35 z alifatických monoaminomonokarboxylových kyselin, u nichž je aminoskupina substituována C₂- až Ce-alkanoyl-skupinou, která může být jedenkrát nebo vícekrát substituována hydroxy lem, Cj- až C₄— alkoxylem nebo Ci- až C₄-hy droxy alkylem, nebo u nichž je aminoskupina substituována benzoylovým zbytkem, který může být jedenkrát nebo vícekrát substituován C_t- až C₄— alkylem, C|- až C₄-alkoxylem, C|- až C₄-hydroxyalkýlem, halogenem, aminoskupinou nebo

40 hydroxylem.

- 10CZ 300532 B6
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačený tím, že organická kyselina je volena z alifatických C2- až C₆-monoaminomonok.arboxylových kyselin, u nichž je aminoskupina substituována acetylovou nebo benzoylovou skupinou.
5 4. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že organická kyselina je volena z:

- hydroxy(C|- až C₄-)alkyl, Cj- až C6-alkoxy(C]- až C₄_)alkyl nebo p- nebo m-hydroxysubstituovaných benzoových kyselin, — monoesterů C5- až Cio-dikarboxylových kyselin, zejména kyseliny korkové, kyseliny azelaové a kyseliny sebakové,

10 — C₄— až Cg-sulfokyselin, zejména kyseliny hexansulfonové.

5. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že kyselina je volena z Ci- až C₄-alkylsubstituovaných benzoových kyselin, přednostně Cj— až C₄—tri alkyl substituovaných benzoových kyselin.
6. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že organická kyselina je kyselina hexansulfonová, kyselina aminobenzoová nebo kyselina trimethylbenzoová.
7. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že pětiělenný nebo šestičlenný hetero20 cyklus je kyselina pyrid i nkarboxy lová, přednostně pak kyselina nikotinová nebo kyselina liponová.
8. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že u kyseliny oxokarboxylové se jedná o případně nenasycenou 2-, 4-, 5- nebo 9-oxokarboxylovou kyselinu.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačený tím, že kyselinou oxokarboxy lovou je kyselina 5-oxopyrrolidin-2-karboxylová, kyselina levulová nebo kyselina oxo-2-decenová.
10. Prostředek podle nároku 3, vyznačený tím, že organická kyselina je acetylglycin

30 nebo kyselina hippurová.
11. Prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačený tím, že morfinovým alkaloidem je morfin, kodein, heroin, ethylmorfin, levorfanol nebo hydromorfon.

35
12. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že obsahuje roztok nebo suspenzi adiční soli s kyselinou v glyeerolu, ethylenglykolu, dimethylisosorbidu, olejové kyselině a/nebo dimethylsulfoxidu.
13. Adiční soli morfinového alkaloidu a organické kyseliny, přičemž morfinový alkaloid má

40 vzorec I:

- 11 CZ 300532 B6 přičemž R¹ je voleno ze skupiny, kterou tvoří H, alkylové zbytky Ci až C6, přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C(O)CH3, R² je voleno ze skupiny, kterou tvoří jednovazné zbytky H, OH, OC(O)CH3, přičemž v tomto případě čtvrtá vazba atomu C6 je obsazena H, nebo dvouvazné zbytky =0, -CH₂. R³ je voleno ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, cyklopropyl-, cyklobutyl- a allvl-,

5 jakož i vazba mezi C7/C8 může být nasycená nebo na N_]7 může být nitroxylová skupina, vyznačené tím, že organická kyselina je volena:

- monoesterů C₃- až C_]6-dikarboxylových kyselin s jednomocnými C|- až C₄-alkoholy, zvláště methanolem,

- C₂- až C_Ď- a Cg— až Ci₆-sulfokyselin, io - ze skupiny halogen-, p- a m-hydroxy-, alkyl- hydroxyalkyl- alkoxyalkyl- a/nebo alkoxysubstituovaných benzoových kyselin, jakož i aminosubstituovaných benzoových kyselin případně alkylovaných na N-atomu,

- ze substituovaných nebo nesubstituováných pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů s nejméně jedním N- nebo S- atomem a jednou karboxylovou funkcí, zvláště karboxy-, kar15 boxymethyl- karboxyethyl- nebo případně rozvětvenými karboxypropyl- nebo karboxybutyl- skupinami jako substituenty,

- z nasycených nebo nenasycených, případně substituovaných oxokarboxylových kyselin s 5 až 10 C-atomy,

- z fenoxysubstituovaných nasycených C₂- až C₄-karboxylových kyselin,

20 - z alifatických, aromatických nebo heterocyklických C₂- až Ci₂-aminokyselin, u nichž je jedna aminoskupina substituována případně substituovanou C₂- až C_ó-alkanoyl skupinou nebo případně substituovanou benzoylskupinou.
14. Způsob výroby adičních solí s kyselinami podle nároku 13, vyznačený tím, že se

25 předloží roztok morfinového alkaloidu, v dalším kroku se nechá zreagovat s ekvimolámími množstvími roztoku organické kyseliny a získaná adiční sůl se izoluje.
15. Použití prostředku podle nároku 1 pro formulaci přípravků k potírání bolesti nebo pro od vykácí terapii drogově závislých.
16. Prostředek podle nároku 1,vyznačený tím, že se jedná o lotion, mast, krém, gel nebo sprej, iontoforesní zařízení, transmukosální terapeutický systém nebo transdermální terapeutický systém (TTS) obsahující případně pro účinnou látku nepropustnou rubovou vrstvu a rezervoárovou vrstvu.