KR100555884B1 - 모르핀 알칼로이드의 산부가염 및 이의 용도 - Google Patents

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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes

Abstract

본 발명은 모르핀 알칼로이드의 산부가염 및 유기산으로 이루어진 물질을 제공한다.
상기 유기산은 C3- ∼ C16 -디카복실산과 1 가 C1- ∼ C4-알콜과의 모노에스테르; C2- ∼ C6-또는 C8- ∼ C16- 술폰산; 할로겐, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 및/또는 알콕시치환된 벤조산 중에서 선택되는 치환된 벤조산 및 아미노치환된 벤조산(임의로 N 원자에서 알킬화될 수 있다.); 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고, 카복시기를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클; 포화되거나 불포화된 임의로 치환된 C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산; 페닐치환되거나 페녹시치환된 포화 C2- ∼ C4-카복실산; 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 C2- ∼ C12-아미노산(여기서, 아미노기는 -임의로 치환된 -C2- ∼ C6-알카노일기 또는 - 임의로 치환된 - 벤조일기로 치환된다.) 중에서 선택된다.

Description

모르핀 알칼로이드의 산부가염 및 이의 용도 {Acidic addition salts of morphine alkaloids and the application thereof}
본 발명은 실질적으로 하기 일반식(Ⅰ)의 모르핀 알칼로이드 및 유기산의 산부가염으로 이루어진 물질에 관한 것이다.
Figure 112000005881769-pct00001
(상기식에서, R1은 H 와 C1- ∼ C6- 알킬 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, C(O)CH3로 구성된 그룹 중에서 선택되고; R2는 H, OH, OC(O)CH3, =O, =CH2로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R3는 -CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; C7/C8에서의 결합이 포화되거나 니트록실기가 N17에 존재한다.)
모르핀 알칼로이드, 특히 모르핀은 강한 진통제 그룹에 속하며, 이의 치료 용도는 특히 예를 들면 수많은 경우의 최후 단계의 암종증, 또는 뒤이은 우발증상에서 일어나는 극도로 격심한 진통 상태의 치료분야에 있다.
상기 물질들을 사용하는 지금까지 존재하는 가능한 투여방법(경구, 비경구)은 만족스럽지 못하다. 위에서 일어나는 산촉매 화학변화의 위험이 있다. 또한, 이들 투여제형은 특히 비경구(주사)의 경우에 관찰되는 것으로, 혈장 레벨을 고도로 변화시킨다는 것이다. 치료상 요구되는 혈장 농도에 미치지 못하거나 초과하여 얻어진 혈장 농도로 인해, 습관성 작용이 일어난다.
US-A 4,626,539의 특허공보에는 오피오이드 물질, 예를 들면 모르핀, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 특허공보에 기재된 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 납실레이트, 토실레이트, 숙시네이트, 히드로클로라이드, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레이트, 파르모에이트, 라우레이트, 발레레이트, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 말레에이트이다.
US-A 5,374,645의 특허공보에는 이온성 약제학적 활성제의 경피 투여용 조성물이 공지되어 있다. 여기서, 모르핀 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 이에 관련해서 언급된 물질 중에서이다. 상기 모르핀염이외에 언급된 염은 옥살레이트, 피루베이트, 신나메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 살리실레이트 및 다수의 다른 물질이 있다.
US-A 4,879,297의 특허공보에는 오피오이드, 또는 특히 팔미테이트, 스테아레이트, 올레이트 및 파르모에이트 등의 특정 지방산의 염으로서 기재된 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
또한, US-A 4,908,389의 특허공보에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 오르토포스페이트, 벤조에이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 살리실레이트, 술페이트 또는 아세테이트 등의 산부가염 형태의 활성물질을 함유하는 활성물질 함유 국소용 조성물이 개시되어 있다.
상술한 모르핀 알칼로이드의 산부가염 중 하나를 피부 또는 국소용으로 사용하기에는 상술한 염이 매우 저조한 피부 침투성을 갖는 단점이 있다. 공지된 조성물의 경우에는 투여제형에 소위 증강제를 첨가함으로써 이러한 단점을 보상하도록 시도된 것이다. 이 방법이 종종 원하는 대로 성공하더라도, 그 자체로서 고도의 피부 침투성을 가진 모르핀 알칼로이드염을 사용할 수 있다면, 법적인 승인 측면 및 약제학적 또는 치료적 관점에서 바람직하므로, 추가 물질이 필요없거나 소량만 요구될 것이다. 이러한 이유는 피부에 사용하더라도 상술한 증강제의 사용으로 과잉 독성으로 인해 피부 자극 또는 원하지 않는 약효 부작용 등의 불리한 효과를 가져온다는데 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 공지된 염과 비교하여 개선된 특성을 갖는 상기 일반식(Ⅰ)의 모르핀 알칼로이드의 산부가염을 제공하는데 있다. 특히, 피부 침투성이 증가되는 것이다.
상기 목적은 실질적으로 모르핀 알칼로이드 및 유기산의 산부가염을 함유하는 물질을 제공함으로써 달성된다.
상기 모르핀 알칼로이드는 하기 일반식(Ⅰ)
Figure 112003021716925-pct00002
[상기식에서, R1은 H 와 C1- ∼ C6- 알킬 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, C(O)CH3로 구성된 그룹 중에서 선택되고; R2는 일가 원소 잔기 H, OH, OC(O)CH3로 구성된 그룹(이 경우에는 (6)-C 원자의 제 4 원자가가 H이다.), 또는 이가 원소 잔기 =O, =CH2로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R3는 -CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
- C7/C8에서의 결합이 포화되거나 니트록실기가 N17에 존재한다.]을 가지며,
상기 유기산은
- C3- ∼ C16- 디카복실산과 1가 C1- ∼ C4- 알콜, 특히 메탄올과의 모노에스테르;
- C2- ∼ C16-술폰산;
- 할로겐-, 히드록시-, 알킬-, 히드록시알킬-, 알콕시알킬- 및/또는 알콕시 치환된 벤조산 및 N 원자에서 임의로 알킬화될 수 있는 아미노 치환된 벤조산의 그룹 중에서 선택되는 치환된 벤조산;
- 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고, 치환체로서 카복시 작용기, 특히 카복시, 카복시메틸, 카복시에틸 또는 임의로 분기된 카복시프로필 또는 카복시부틸기를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클;
- 포화되거나 불포화된, 임의로 치환된, C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산;
- 페닐치환되거나 페녹시치환된 포화 C2- ∼ C4-카복실산;
- 아미노기가 임의로 치환된 C2- ∼ C6- 알카노일기 또는 임의로 치환된 벤조일기로 치환되는, 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 C2- ∼ C12- 아미노산
중에서 선택된다.
바람직한 실시형태는 청구의 범위의 종속항의 주제이다.
본 발명의 물질은 실질적으로 상술한 일반식(Ⅰ)의 모르핀 알칼로이드 및 추가의 유기산의 산부가염으로 구성된다. 용어 "실질적으로 구성된다"는 불순물이 통상적인 정도로만 함유된다는 것을 의미한다. 각각 본 발명의 조성물의 물질은 제조유기화학에 통상 사용되는 방법을 이용하여 제조하여 정제될 수 있으므로, 정제된 물질은 p.A. 또는 p.p.A. 순도로 제공될 수 있다. 산은 특히 약제학적으로 허용가능하다. 또한 아직까지 시판되고 있지 않으면, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상술한 일반식(Ⅰ)의 모르핀 알칼로이드의 경우에는, R1은 H, C1- ∼ C6-알킬 잔기 및 C(O)CH3 로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. C1- ∼ C6- 알킬 잔기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필 잔기이다. R2 잔기는 H, OH, OC(O)CH3의 그룹(이 경우에는 (6)-C 원자의 제 4 원자가가 H이다.)중에서 선택되는 일가 원소 잔기이다. 택일적으로, R2는 이가 원소 잔기 =O 또는 =CH2중의 하나이며, R3는 -CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 알릴로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 또한, C7/C8간의 이중결합은 포화될 수 있다. 이와는 별도로, 니트록실기는 N 17에 존재할 수 있다. 상술한 유기 잔기에 있어서, C(O)는 카보닐 작용기를 말한다.
본 발명의 산부가염의 산성성분은 C3- ∼ C16- 디카복실산과 1가 C1- ∼ C4- 알콜과의 모노에스테르; C2- ∼ C16-술폰산; 수소, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 치환된 벤조산 및/또는 임의로 N원자에서 알킬화될 수 있는 아미노치환된 벤조산; 하나 이상의 N 또는 S 원자를 가지고, 치환체로서 상술한 카복시 작용기 중 하나, 치환체로서 특히 바람직하게 카복시기를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 5원환 또는 6원환 헤테로사이클; 포화 또는 불포화 임의로 치환된 C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산; 페닐치환되거나 페녹시치환된 포화 C2- ∼ C4- 카복실산, 특히 아세트산; 중에서 선택된다. 물론, C3- ∼ C16-디카복실산은 총 탄소수가 5∼18인 카복실산을 말한다.
알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬치환된 벤조산은 특히 벤조산 핵에서의 알킬 잔기 또는 심지어 알콕시 잔기가 탄소수를 1∼12개 갖는다는 것이다. 이러한 알킬 또는 알콕시 잔기는 또한 분기될 수 있다. 이의 예로는 i-프로필, 2-메틸프로필, t-부틸 잔기, 2-메틸부틸 잔기 또는 이에 상응하는 알콕시 잔기를 들 수 있다. 벤조산 핵은 또한 다치환될 수도 있으며, 당연한 일로서, 이들은 또한 상술한 여러가지 알킬 또는 알콕시 잔기로 치환될 수 있다.
알킬치환되거나 알콕시치환된 벤조산 중 벤조산 핵의 알킬 또는 알콕시 잔기에 관해서 상술한 것은 또한 알콕시알킬 잔기로 치환된 벤조산의 경우에 탄소원자수 또는 분기에 관해 알콕시알킬 잔기의 알킬 또는 알콕시 부분에 대해서도 적용된다.
바람직한 알콕시알킬치환된 벤조산의 알콕시 치환체로는 C1- ∼ C6-알콕시기, 특히 메틸옥시기, 에틸옥시기 또는 프로필옥시기가 가능하고 바람직하다. 이들 알콕시기는 C1- ∼ C4- 히드록시알킬, 특히 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 또는 히드록시프로필기과 함께 에테르화된다.
아미노치환된 벤조산은 임의로 아미노기에서, 특히 C1- ∼ C4-알킬 잔기로 알킬화될 수 있다.
바람직한 치환된 벤조산은 할로겐, C1- ∼ C6-알킬, 히드록시-(C1- ∼ C 6)-알킬, 아미노치환되거나 히드록시치환된 벤조산이다. 아미노치환된 벤조산은 상술한 바와 같이 아미노기에서 치환될 수 있다. 아미노벤조산의 경우에는, 아미노기는 양호한 실시형태에 있어서 치환되지 않거나, C1- ∼ C4-알킬기로 일치환되거나 이치환된다. 특히 바람직한 알킬치환된 벤조산은 일치환되거나 다치환된 C1- ∼ C4-알킬치환된 벤조산, 바람직하게는 C1- ∼ C4-트리알킬치환된 벤조산이 있으며, 알킬 잔기도 변화할 수 있다.
바람직한 히드록시알킬치환된 벤조산의 예로는 히드록시메틸화, 히드록시에 틸화, 히드록시프로필화 또는 히드록시부틸화된 벤조산을 들 수 있다.
상술한 히드록시치환된 벤조산 중에서, p- 또는 m-히드록시치환된 벤조산이 특히 바람직하다.
본 발명의 상술한 일반식(Ⅰ)의 모르핀 알칼로이드의 산부가염의 산성성분에 대한 치환된 벤조산 중에서 가장 바람직한 것은 p-히드록시벤조산, p-아미노벤조산 또는 트리메틸벤조산, 특히 2,4,6-트리메틸벤조산이다.
모르핀 알칼로이드 산부가염의 산성성분으로서 본 발명에 따라 사용된 치환되거나 치환되지 않은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클은 특히 피리딘, 피페리딘, 피리미딘 또는 유사한 피롤 또는 티오펜환계 등의 하나 이상의 질소 또는 S 원자를 포함하는 환상 5원환 또는 6원환계이다. 이들 환계는 추가로 한 환 원자에 카복시기를 갖는다. 물론, 헤테로사이클릭 환계는 또한 피페리딘 환계로부터 이미 명백한 바와 같이 포화될 수도 있다.
6원환 헤테로사이클은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않는 피리딘카복실산 , 특히 니코틴산이다. 하나 이상의 S 원자를 갖는 바람직한 5원환계 중에서 리포산을 들 수 있다.
상술한 바와 같이, 모르핀 알칼로이드 산부가염의 산성성분은 또한 C2- ∼ C16-술폰산으로 이루어진다. 상기 술폰산 중에서, C4- ∼ C8-술폰산, 특히 헥산술폰산이 특히 바람직하다.
본 발명의 모르핀 알칼로이드 산부가염의 경우에 사용된 C3- ∼ C16-디카복실 산과 1 가 C1- ∼ C4-알콜, 특히 메탄올과의 모노에스테르는 C5- ∼ C10-디카복실산과 상술한 알콜과의 모노에스테르인 것이 바람직하다.
이에 관련해서, 산으로서 특히 바람직한 물질은 수베르산, 아젤라산 또는 세바크산이다. 상술한 디카복실산의 모노에스테르 중에서, 모노메틸세바케이트가 가장 바람직하다.
본 발명에 따라 포화 또는 불포화, 예를 들면 올레핀성 불포화, 및 임의로 치환된 C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산이 모르핀 알칼로이드 산부가염의 산성성분으로서 사용된다면, 바람직하게는 이는 임의로 올레핀성 불포화 2-, 4-, 5- 또는 9-옥소카복실산이다. 이들 옥소카복실산 중에서, 5-옥소피롤리딘-2-카복실산(피로글루탐산), 레불산(levulic acid) 또는 옥소-데-2-켄산(oxo-dec-2-ene acid)이 가장 유리하다.
본 발명의 모르핀 알칼로이드 산부가염의 산성성분으로서 페닐치환되거나 페녹시치환된 C2- ∼ C4-카복실산이 사용되면, 이는 페닐치환되거나 페녹시치환된 아세트산 , 프로피온산 또는 부티르산이 바람직하다.
본 발명에 사용된 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 C2- ∼ C12-아미노산은 바람직하게는 모노아미노모노카복실산이며, 아미노기가 히드록시, C1-∼C4-알콕시- 또는 C1- ∼ C4-히드록시알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C2- ∼ C6-알카노일기로 치환되고, 아미노기가 C1-∼C4-알킬, C1-∼C4-알콕시, C1- ∼ C4-히드록시알킬, 할로겐, 아미노 또는 히드록시로 일치환되거나 다치환될 수 있는 벤조일 잔기 로 치환된다.
방향족 아미노산은 예를 들면 페닐아미노산, 바람직하게는 페닐알라닌 및 티로신이고, 헤테로사이클릭 아미노산은 바람직하게는 피롤린, 히드록시피롤린 및 트립토판이다. 그러나, 상술한 바와 같이, 아미노기가 치환될 수 있는 지방족 C2- ∼ C6-모노아미노모노카복실산이고, 그런데 아미노기가 아세틸기 또는 벤조일기로 치환되는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 모르핀 알칼로이드 산부가염의 알칼로이드 성분은 바람직하게는 모르핀 알칼로이드 모르핀, 코데인, 헤로인, 에틸모르핀, 레보르파놀 또는 히드로모르폰이다.
일반적으로, 본 발명의 산부가염 중, 특히 바람직하게는 분자량(MW)이 800 이하, 바람직하게는 600 이하, 가장 바람직하게는 400∼600인 것이다.
본 발명에 따르면, 동일한 모르핀 알칼로이드가 각종 산성성분과 반응하거나, 또는 동일한 산성성분이 각종 모르핀 알칼로이드와 결합하는 상술한 물질의 혼합물이 제공된다. 물론, 이러한 조성물은 상술한 두가지 변이체의 결합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 글리세롤, 에틸렌글리콜, 올레산, 디메틸이소소르비드 및/또는 디메틸술폭사이드 중의 본 발명의 산부가염의 용액 또는 현탁액이며, 이러한 용액 또는 현탁액은 침투증강제 등의 추가 성분을 함유할 수도 있다.
특히 바람직한 침투증강제로는 트윈(Tween) 20 등의 폴리에틸렌소르비탄 지 방산, 또는 10개 이하의 에틸렌옥사이드 분자의 중합 생성물 등의 폴리옥시에틸렌알콜이며, 각각은 한 분자의 옥탄올, 데칸올 또는 도데칸올, 또는 이들의 중합 생성물의 혼합물을 갖는다.
모르핀 알칼로이드 산부가염은 공지된 공정 단계에 의해 제조된다. 이러한 제조방법은 염기성 알칼로이드 용액을 제공하는 단계, 상기 용액과 등몰량의 유기산 용액과 반응시키거나, 또는 산이 액체이면 상기 용액을 상기 산과 직접 반응시키는 단계, 및 이렇게 하여 얻은 부가염을 통상적인 공정단계에 의해 분리하는 단계로 구성된다.
본 발명에 따라, 상술한 물질 또는 조성물은 경피 또는 점막 침투성 투여용 제제에 사용된다. 이들은 특히 진통 조절(pain control) 또는 약물 중독자의 금단증 치료에 사용된다. 이러한 경피 또는 점막 침투성 투여용 제제는 예를 들면 로션, 연고, 크림, 겔 또는 스프레이, 점막 침투성 치료 시스템, 경피 치료 시스템(TTS) 또는 전리물이다. 이러한 경피 또는 점막 침투성 치료 시스템은 원칙적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들은 예를 들면 "치료 시스템"으로 기재된어 있다[Klaus Heilmann, 4th ed., Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)].
경피 투여용 제제가 TTS이면, 이는 바람직하게는 활성물질 불침투성 백킹층 및 저장층으로 구성된다. 저장층은 40∼80 중량%의 폴리머 재료를 함유한다. 이 폴리머 재료는 바람직하게는 폴리아크릴레이트, 실리콘 또는 폴리스티렌 중에서 선택된다. 또한, 저장층은 바람직하게는 본 발명의 모르핀 알칼로이드 산부가염 0.1∼30 중량% 및 가소제 0.1∼30 중량%를 함유한다.
백킹층은 가요성 또는 비가요성 재료로 구성될 수 있다. 이 제조에 사용되는 재료의 예로는 이들 자체로 사용되거나 폴리머 기판으로 코팅된 알루미늄박 등의 폴리머 필름 또는 금속박이다. 저장기의 성분이 이의 물리적 특성으로 인해 직물을 투과할 수 없다면, 직물이 사용될 수 있다.
바람직한 투여제형에 있어서, 백킹층은 알루미늄으로 코팅된 층의 복합재료이다.
저장층은 상술한 바와 같이 폴리머 매트릭스 및 활성물질을 함유하고, 폴리머 매트릭스는 시스템의 부착성을 확보한다. 이는 베이스 폴리머 및 임의로 추가의 통상적인 첨가제를 포함한다. 베이스 폴리머의 선택은 본 발명의 염의 화학적 및 물리적 특성에 따른다. 폴리머의 예로는 고무, 고무상 합성 단독 중합체, 코폴리머 또는 블록폴리머, 폴리아크릴산에스테르 및 이의 코폴리머, 폴리우레탄 및 실리콘을 들 수 있다. 원칙적으로, 감압성 접착제의 제조시에 사용될 수 있고 생리적으로 허용가능한 모든 폴리머가 적합하다. 스티렌과 1,3-디엔의 블록폴리머, 폴리이소부틸렌, 실리콘 및 아크릴레이드계 및/또는 메타아크릴레이트계 폴리머의 블록폴리머를 기제로 하는 것이 특히 바람직하다.
통상적인 첨가제의 종류는 사용된 폴리머에 따라 다르다. 이들의 기능에 따라, 이들은 예를 들면 점착성 부여제, 안정화제, 담체 및 충전제로 분류될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 생리적으로 허용가능한 물질은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
저장층은 피부에 영구적으로 접촉하도록 자체 접착성을 갖는다. 또한 다층 구조를 갖는다.
동시에 용매로서 작용하는 가소제의 선택은 폴리머의 활성물질에 따른다.
저장층과 접촉하고 사용전에 제거되는 제거가능한 보호층은 이들 재료가 예를 들면 실리콘 처리에 의해 제거가능하게 되는 선행조건과 함께, 백킹층의 제조시에 사용되는 동일한 재료로 형성될 수 있다. 기타 제거가능한 층은 예를 들면 폴리테트라플루오로에틸렌, 처리지, 셀로판, 폴리비닐클로라이드 등이다.
TTS는 처음에 초기단계에 라미네이트로서 존재할 것이다. 라미네이트가 보호층의 도포전에 치료(패치)용으로 적합한 포맷으로 분할된다면, 계속해서 도포되는 보호층 피스는 돌출단부를 가질 것이며, 이 때문에 상기 피스는 더욱 더 용이하게 제거될 수 있다.
본 발명의 염의 점막 침투성 투여의 경우에는, 점막을 통한 더욱 신속한 흡수를 위해 점막 접착성 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 첨가제는 예를 들면 폴리아크릴산카복시메틸셀룰로스 및 기타 변성 다당류, 특히 아세틸 전분 또는 히드록시에틸 전분 또는 이의 혼합물이다.
경피 시스템은 임의로 용액 중의 감압성 저장층의 다른 성분과 함께 활성물질을 균질하게 혼합하고, 이를 임의로 활성물질 불침투성 백킹층에 가하여, 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 계속해서, 접착층은 이에 상응하는 보호층을 갖추고 있다.
도 1은 400㎒에서의 CDCl3중의 모르핀 염기의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 400㎒에서의 CDCl3중의 모르핀 트리메틸벤조에이트의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 이들의 화학적 이동에 따라 모르핀 트리메틸벤조에이트 및 모르핀 염기의 1H-NMR 스펙트럼에 대한 각각의 양성자 신호의 결합을 나타내는 표이다(모르핀염으로서의 특성화).
NMR 분광법에 의해, 모르핀 분자의 알칼로이드 작용기의 양성자 첨가반응을 모니터할 수 있다. 염 생성은 피페리딘 부분의 전자분포에 영향을 준다. 염기 작용기의 영역의 양성자 공명 신호의 저 필드 이동은 염 생성에 의해 저지되지 않는다. 한편, 이는 염기성 질소에 의해 결합되어 있는 산성 트리메틸벤조산 및 다른 한편으로는, 트리메틸벤조산 잔기의 영향으로 인한 것이다.
도 4는 본 발명의 각종 모르핀 염의 침투 특성 및 비교물질의 침투특성에 대한 측정결과를 나타내는 표이며, 제제는 자체 제조되고, 확인은 IR-ATR 및 H-NMR 스펙트럼에 의해 행해진다.
도 5는 사용예 1에 기재된 바와 같이, 각 경우에 한 TTS의 모르핀 염기와 비교하여 모르핀 모노메틸세바케이트의 침투 특성을 나타내는 다이어그램이다. 염의 침투속도는 염기의 침투속도보다 약 1.8배 이상이다. 염의 혼입량은 모르핀 염기 10중량%에 해당하므로, 모르핀 염기의 기준 TTS와 동일몰량이다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 더욱 더 상세히 설명될 것이다.
제조예 1:
물을 함유하지 않는 모르핀 염기 1g(3.5m㏖)을 메탄올 100㎖ 중에 가열하면서 용해시킨다. 염기가 일단 메탄올 중에 완전히 용해되었다면, 메탄올 20㎖ 중에 모노메틸세바크산 756㎎(3.5m㏖)이 용해된 용액을 가한다. 혼합용액을 회전식 증발기에 제한한다. 5℃에서 약 48시간 후에, 모르핀 모노메틸세바케이트를 결정화한다. 용매 잔류물을 진공 펌프를 사용하여 제거시킨다. 얻어진 결정의 융점은 146℃이었다.
제조예 2 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 p-히드록시벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 3 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 옥소프롤린을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 4 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 핵산술폰산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 5 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 니코틴산을 사용한 것을 제외하고는, 제 조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 6 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 p-아미노벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 7 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 2,4,6-트리메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 8 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 리포산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 9 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 아세틸글리신을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
제조예 10 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 히푸르산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
비교예 1 :
모노메틸세바크산과 모르핀의 염 대신에 모르핀 염기의 당량만을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
비교예 2 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 반복한다.
비교예 3 :
모노메틸세바크산 대신에 등몰량의 포름산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예1의 방법을 반복한다.
사용예 1 :
모르핀 모노메틸세바케이트 1.654g(모르핀 염기 10 중량%에 해당)을 올레산 2.346g에 혼입한다. 계속해서, 고체 물질이 완전히 용해될 때까지 이를 교반한다(약 15분간, 육안으로 조절). 그 다음에, 다시 교반하에 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트 및 아크릴산의 자체 가교 아크릴레이트 폴리머 12.3g(에틸아세테이트 : 헵탄 : 에탄올 : 2-프로판올 39 : 13 : 22 : 26의 용매 혼합물 중에서의 48.8 중량%)으로 부분적으로 교반한다. 그 다음에, 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 증발손실은 에틸아세티이트로 보충한다. 활성물질 함유 접착액 10g(48.8 중량%)을 수득하여, 알루미늄으로 처리하여 실리코나이즈된 폴리에틸렌 필름상에 코팅한다. 50℃이하에서 30분간 건조하여 용매를 제거한 후에, 접착필름을 15㎛ 두께의 폴리에스테르 필름으로 커버한다. 적절한 절단 공구를 사용하여, 원하는 사용면을 펀칭하고 마진을 레티스로 분리하여 제거한다.
사용예 2 :
모르핀-p-히드록시벤조에이트 30㎎을 올리브유 1.47g에 현탁시킨다. 도포장치를 사용하여, 이렇게 하여 얻어진 가루약 2 중량%를 37℃에서 담근질한 프란즈(FRANZ)확산 셀에 고정된 도려낸 누드 기니피그에 가한다. 어셉터(acceptor) 용액으로서 0.9% 염화나트륨 용액이 사용되며, 연속 교반하에 마찬가지로 37℃로 유지되고 새로운 어셉터 용액으로 완전히 교체된다. 도너(donor) 부분으로부터 침투되고 HPLC를 통해 측정되는 양의 결과는 도 4에 나타낸다.
사용예 3∼14 :
가루약으로 모르핀-p-히드록시벤조에이트 대신에 제조예 3∼10의 모르핀염 또는 비교예 1∼3의 물질을 사용하는 것이 변경된 제외하고는, 사용예 2의 반복을 반복한다. 마찬가지로 결과를 도 4에 나타낸다.
본 발명은 공지된 염과 비교하여 개선된 특성, 특히 피부 침투성이 증가된 모르핀 알칼로이드의 산부가염을 제공한다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅰ),
    Figure 112005049207539-pct00010
    [상기식에서, R1은 H 와 C1- ∼ C6- 알킬 잔기로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 일가 원소 잔기 H, OH, OC(O)CH3 로 구성된 그룹(이 경우에는 (6)-C 원자의 제 4 원자는 H이다.), 또는 이가 원소 잔기 =O, =CH2로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R3는 -CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
    - C7/C8에서의 결합이 포화되거나, 또는 니트록실기가 N17에 존재한다.]의 모르핀 알칼로이드를 투여하기 위한 경피 또는 점막 침투성 조성물에 있어서, 상기유기산은:
    - C3- ∼ C16- 디카복실산과 1가 C1- ∼ C4- 알콜과의 모노에스테르;
    - C2- ∼ C6-또는 C8- ∼ C16- 술폰산;
    - 할로겐, 파라-히드록시, 메타-히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 및 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환된 벤조산, 아미노 치환된 벤조산 또는 C1- ∼ C4- 알킬아미노 치환된 벤조산;
    - 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고 치환체로서 카복시 작용기를 갖고, 치환된 5원환 또는 6원환 헤테로사이클 또는 치환되지 않은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클;
    - 포화되거나 불포화된 C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산;
    - 페녹시치환된 포화 C2- ∼ C4-카복실산; 및
    - C2- ∼ C6-알카노일기, 치환된 C2- ∼ C6-알카노일기, 벤조일기, 또는 치환된 벤조일기로 치환되는 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 C2- ∼ C12- 아미노산;
    으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유기산의 산부가염으로서 산부가염이 2.34 μg/cm2ㆍh 이상의 유속의 피부 침투성을 갖는, 모르핀 알칼로이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 모르핀 알칼로이드를 투여하기 위한 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기산은, 아미노기가 히드록시, C1- ∼ C4-알콕시- 또는 C1- ∼ C4-히드록시알킬로 치환될 수 있는 C2- ∼ C6-알카노일기로 치환되거나, 또는 아미노기가 C1- ∼ C4-알킬, C1- ∼ C4-알콕시, C1- ∼ C4-히드록시알킬, 할로겐, 아미노 또는 히드록시로 치환될 수 있는 벤조일 잔기로 치환되는 지방족 모노아미노-모노카복실산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 유기산은, 아미노기가 아세틸기 또는 벤조일기로 치환되는 지방족 C2- ∼ C6- 모노아미노모노카복실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 유기산은,
    - 히드록시-(C1- ∼ C4)-알킬, C1- ∼ C6-알콕시-(C1- ∼ C4)-알킬기로 치환되거나 p-히드록시 또는 m-히드록시-치환된 벤조산,
    - C5- ∼ C10-디카복실산의 모노에스테르, 및
    - C4- ∼ C6-또는 C8-술폰산
    으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 유기산은 C1- ∼ C4-알킬치환된 벤조산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 유기산은 헥산술폰산, 아미노벤조산 및 트리메틸벤조산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 5원환 또는 6원환 헤테로사이클은 피리딘-카복실산인 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 옥소카복실산은 2-, 4-, 5- 및 9-옥소카복실산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 옥소카복실산은 5-옥소피롤리딘-2-카복실산, 레불산(levulic acid) 및 옥소-데-2-켄산(oxodec-2-ene acid)로부터 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  10. 제 3 항에 있어서, 유기산은 아세틸글리신 및 히푸르산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 모르핀 알칼로이드는 모르핀, 코데인, 헤로인, 에틸모르핀, 레보르파놀 및 히드로모르폰로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 글리세린, 에틸렌글리콜, 디메틸이소소르비드, 올레산, 디메틸술폭사이드, 및 그 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 용매에 상기 산부가염이 용해된 용액 또는 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  13. 하기 일반식(Ⅰ)
    Figure 112005049207539-pct00011
    [상기식에서, R1은 H 와 C1- ∼ C6 -알킬 잔기로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 일가 원소 잔기 H, OH 및 OC(O)CH3로 구성된 그룹(이 경우에는 (6)-C 원자의 제 4 원자는 H이다.), 또는 이가 원소 잔기 =O, =CH2로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R3는 -CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
    - C7/C8에서의 결합이 포화되거나, 또는 니트록실기가 N17에 존재한다.]의 모르핀 알칼로이드 및 유기산의 산부가염에 있어서,
    상기 유기산은
    - C3- ∼ C16- 디카복실산과 1가 C1- ∼ C4- 알콜과의 모노에스테르;
    - C2- ∼ C6-또는 C8- ∼ C16- 술폰산;
    - 할로겐, 파라-히드록시, 메타-히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 및 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환된 벤조산, 아미노 치환된 벤조산 또는 C1- ∼ C4- 알킬아미노 치환된 벤조산;
    - 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고, 치환체로서 카복시 작용기를 갖고 치환된 5원환 또는 6원환 헤테로사이클 또는 치환되지 않은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클;
    - 포화되거나 불포화된, C 원자수가 5∼10인 옥소카복실산;
    - 페녹시치환된 포화 C2- ∼ C4-카복실산; 및
    - C2- ∼ C6-알카노일기, 치환된 C2- ∼ C6-알카노일기, 벤조일기, 또는 치환된 벤조일기로 치환되는 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 C2- ∼ C12- 아미노산;
    으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유기산의 산부가염으로서 산부가염이 2.34 μg/cm2ㆍh 이상의 유속의 피부 침투성을 갖는 것을 특징으로 하는 모르핀 알칼로이드와 유기산의 산부가염.
  14. 모르핀 알칼로이드 용액을 제공하는 단계, 이어서, 상기 용액과 동일몰량의 유기산 용액을 반응시키는 단계, 및 생성된 부가염을 분리하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 제 13 항 기재의 산부가염의 제조방법.
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 로션, 연고, 크림, 겔 또는 스프레이, 전리 장치(iontophoretic device), 점막 침투성 치료 시스템, 또는 백킹층 및 저장층으로 구성된 경피 치료 시스템(TTS)인 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 백킹층이 활성물질 불침투성인것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  18. 제13항에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, 프로필, 1-프로필 및 C(O)CH3 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모르핀 알칼로이드와 유기산의 산부가염.
  19. 제13항에 있어서, 상기 유기산은 C3- ∼ C16-디카르복실산의 메탄올 모노에스테르의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모르핀 알칼로이드와 유기산의 산부가염.
  20. 제13항에 있어서, 상기 유기산은 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고, 치환체로서 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 직쇄 카르복시프로필, 분지쇄 카르복시프로필, 직쇄 카르복시부틸, 및 분지쇄 카르복시부틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 카르복시작용기을 갖는 치환된 5원환 및 6원환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모르핀 알칼로이드와 유기산의 산부가염.
  21. 제1항에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, 프로필, 1-프로필 및 C(O)CH3 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 C3- ∼ C16-디카르복실산의 메탄올 모노에스테르의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 하나 이상의 N 또는 S 원자를 포함하고, 치환체로서 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 직쇄 카르복시프로필, 분지쇄 카르복시프로필, 직쇄 카르복시부틸, 및 분지쇄 카르복시부틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 카르복시작용기을 갖는 치환된 5원환 및 6원환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  24. 제4항에 있어서, 상기 C5- ∼ C10-디카복실산의 모노에스테르가 수베르산, 아젤란산, 및 세바크산의 모노에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  25. 제4항에 있어서, 상기 C4- ∼ C6-또는 C8-술폰산이 헥산술폰산인 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  26. 제5항에 있어서, 상기 유기산은 C1- ∼ C4-트리알킬치환된 벤조산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
  27. 제7항에 있어서, 상기 5원환 또는 6원환 헤테로 사이클은 니코틴산 또는 리포산인 것을 특징으로 하는 경피 또는 점막 침투성 조성물.
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