JPH0825907B2 - 皮膚浸透組成物 - Google Patents
皮膚浸透組成物Info
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- JPH0825907B2 JPH0825907B2 JP27845886A JP27845886A JPH0825907B2 JP H0825907 B2 JPH0825907 B2 JP H0825907B2 JP 27845886 A JP27845886 A JP 27845886A JP 27845886 A JP27845886 A JP 27845886A JP H0825907 B2 JPH0825907 B2 JP H0825907B2
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- skin
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Description
【発明の詳細な説明】 〔3−1産業上の利用分野〕 本発明は皮膚浸透組成物に関する。更に詳しくは、本
発明は生理活性物質、特定の1−アルキル−アザシクロ
ヘプタン−2−オン化合物、及び他の特定の1−アルキ
ル−アザシクロヘプタン−2−オンまたはアザシクロヘ
プタン−2−オン化合物を含有する皮膚浸透組成物に関
する。本発明の組成物は生理活性物質を経皮的に適用す
るために好適に用いることができる。
発明は生理活性物質、特定の1−アルキル−アザシクロ
ヘプタン−2−オン化合物、及び他の特定の1−アルキ
ル−アザシクロヘプタン−2−オンまたはアザシクロヘ
プタン−2−オン化合物を含有する皮膚浸透組成物に関
する。本発明の組成物は生理活性物質を経皮的に適用す
るために好適に用いることができる。
〔3−2従来の技術〕 皮膚からの薬物投与は作用の持続化や副作用の防止を
計る上で、種々投与方法(静脈の投与、経口投与など)
より有利であるこが多い。生理活性物質を経皮投与する
に際して最大の問題は皮膚が浸透に対し障害物となるこ
とである。皮膚は皮膚角質層と呼ばれる死細胞の外部層
を有し、主としてこの層が生理活性物質の浸透を妨げ
る。生理活性物質は皮膚角質層によりその浸透が妨げら
れる結果、各種の炎症、腫瘍、痙瘡、乾燥、単純疱疹、
湿疹、かび、ウィルスまたはその他の微生物による伝染
病、または皮膚または粘膜の異常または症状、あるいは
皮膚または粘膜の外部表面下の症状のような各種の症状
や循環器系疾患、呼吸器系疾患を始めとする全身的症状
を処置するため生理活性物質を経皮投与しても、その効
果が十分に達成されない。生理活性物質の皮膚角質層浸
透性を改良するため多くの試みがなされ、種々の提案が
なされている。例えば、特公昭第60−37092号は、1−
置換−アザシクロアルカン−2−オン化合物が生理活性
物質の皮膚角質層浸透性の改良に有用であること開示し
ている。
計る上で、種々投与方法(静脈の投与、経口投与など)
より有利であるこが多い。生理活性物質を経皮投与する
に際して最大の問題は皮膚が浸透に対し障害物となるこ
とである。皮膚は皮膚角質層と呼ばれる死細胞の外部層
を有し、主としてこの層が生理活性物質の浸透を妨げ
る。生理活性物質は皮膚角質層によりその浸透が妨げら
れる結果、各種の炎症、腫瘍、痙瘡、乾燥、単純疱疹、
湿疹、かび、ウィルスまたはその他の微生物による伝染
病、または皮膚または粘膜の異常または症状、あるいは
皮膚または粘膜の外部表面下の症状のような各種の症状
や循環器系疾患、呼吸器系疾患を始めとする全身的症状
を処置するため生理活性物質を経皮投与しても、その効
果が十分に達成されない。生理活性物質の皮膚角質層浸
透性を改良するため多くの試みがなされ、種々の提案が
なされている。例えば、特公昭第60−37092号は、1−
置換−アザシクロアルカン−2−オン化合物が生理活性
物質の皮膚角質層浸透性の改良に有用であること開示し
ている。
〔3−3発明が解決しようとする問題点〕 上記の特公昭第60−37092号に開示された1−置換−
アザシクロアルカン−2−オン化合物は、生理活性物質
の皮膚角質層浸透性の改善について優れた効果を有して
いる。しかしながら、この1−置換−アザシクロアルカ
ン−2−オン化合物を単独で用いた場合、生理活性物質
浸透速度が定常状態になるまでの時間(以下“ラグタイ
ム”と呼ぶ)が長いという欠点が見られた。ラグタイム
が長いということは、生理活性物質の薬効が表れるまで
の時間が長いということを意味し、特に鎮痛剤等の速効
性が必要な薬剤の場合は重大な欠点となる。
アザシクロアルカン−2−オン化合物は、生理活性物質
の皮膚角質層浸透性の改善について優れた効果を有して
いる。しかしながら、この1−置換−アザシクロアルカ
ン−2−オン化合物を単独で用いた場合、生理活性物質
浸透速度が定常状態になるまでの時間(以下“ラグタイ
ム”と呼ぶ)が長いという欠点が見られた。ラグタイム
が長いということは、生理活性物質の薬効が表れるまで
の時間が長いということを意味し、特に鎮痛剤等の速効
性が必要な薬剤の場合は重大な欠点となる。
〔3−4問題点を解決する手段及び作用〕 本発明者らは、生理活性物質の皮膚角質層浸透性改良
効果におけるそのラグタイムが長いという欠点を克服す
るために鋭意研究をした。結果、以外にも、或る特定の
1−置換−アザシクロアルカン−2−オン化合物と他の
特定の1−置換−アザシクロアルカン−2−オン又はそ
の誘導体を併用することにより、生理活性物質の皮膚角
質層浸透性に優れしかもラグタイムのほとんど無い皮膚
浸透組成物が得られることを知見した。この予測されな
かった新規な知見にもとずき本発明はなされたものであ
る。
効果におけるそのラグタイムが長いという欠点を克服す
るために鋭意研究をした。結果、以外にも、或る特定の
1−置換−アザシクロアルカン−2−オン化合物と他の
特定の1−置換−アザシクロアルカン−2−オン又はそ
の誘導体を併用することにより、生理活性物質の皮膚角
質層浸透性に優れしかもラグタイムのほとんど無い皮膚
浸透組成物が得られることを知見した。この予測されな
かった新規な知見にもとずき本発明はなされたものであ
る。
即ち、本発明によれば、 (a)生理活性物質、 (b)式(1) (式中Ra 1は水素原子、1〜4個の炭素原子を有する低
級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれかで
あり、m1は3〜7の整数であり、n1は4〜17の整数であ
り、Rb 1は−CH3、 (Rc 1はHまたはハロゲン基) のいずれかである)で表わされる化合物の少くとも1
種、及び (c)式(2) (式中Ra 2、m2はそれぞれ上記Ra 1、m1と同じ意味であ
り、Rb 2はRb 1と同じものか、または−Hである。また、
n2は0又は1〜3の整数である)で表わされる化合物の
少くとも1種を含有することを特徴とする皮膚浸透組成
物が提供される。
級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれかで
あり、m1は3〜7の整数であり、n1は4〜17の整数であ
り、Rb 1は−CH3、 (Rc 1はHまたはハロゲン基) のいずれかである)で表わされる化合物の少くとも1
種、及び (c)式(2) (式中Ra 2、m2はそれぞれ上記Ra 1、m1と同じ意味であ
り、Rb 2はRb 1と同じものか、または−Hである。また、
n2は0又は1〜3の整数である)で表わされる化合物の
少くとも1種を含有することを特徴とする皮膚浸透組成
物が提供される。
本発明の皮膚浸透組成物を製造するに用いることので
きる生理活性物質は臨界的でない。本物質を例示すれ
ば、トリアムシノロン、アセトニド、アムシノニド、デ
ソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、フルオ
シノニド、ジフロラゾンジアセテート、デタメタゾン、
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メピリ
ゾール、イブプロフェン、サルチル酸ナトリウムなどの
抗炎症剤、クリンダマイシン、フシジン酸、エリスロマ
イシン、グリセオフルビン、スルファメチゾールなどの
抗生物質及び抗ウィルス剤、5−フルオロウラシル、ト
リフルオロチミジン、8−ブロモサイクリッツAMP、ア
ラ−A、アラ−Cなどの核酸類似物質、その他ベラパミ
ル、モルヒネ、モルヒネ塩酸、アントラセン、モノニト
ログアヤコールナトリウム、メトロニタゾール、プロジ
ェステロン エストラジオール、パラアミノ安息香酸、
トルナフテート、トリアゾベンダゾール、硝酸イソソル
ビド、ニトログリセリン、ニコチン酸ヘキシルなどを挙
げることができる。
きる生理活性物質は臨界的でない。本物質を例示すれ
ば、トリアムシノロン、アセトニド、アムシノニド、デ
ソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、フルオ
シノニド、ジフロラゾンジアセテート、デタメタゾン、
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メピリ
ゾール、イブプロフェン、サルチル酸ナトリウムなどの
抗炎症剤、クリンダマイシン、フシジン酸、エリスロマ
イシン、グリセオフルビン、スルファメチゾールなどの
抗生物質及び抗ウィルス剤、5−フルオロウラシル、ト
リフルオロチミジン、8−ブロモサイクリッツAMP、ア
ラ−A、アラ−Cなどの核酸類似物質、その他ベラパミ
ル、モルヒネ、モルヒネ塩酸、アントラセン、モノニト
ログアヤコールナトリウム、メトロニタゾール、プロジ
ェステロン エストラジオール、パラアミノ安息香酸、
トルナフテート、トリアゾベンダゾール、硝酸イソソル
ビド、ニトログリセリン、ニコチン酸ヘキシルなどを挙
げることができる。
前記式(1)の化合物の代表例は次のとおりである。
1−n−ヘキシルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−ヘプチルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−オクチルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−ノニルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−デシルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−ドデシルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−ブチルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−ペンチルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−ヘキシルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−ヘプチルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−オクチルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−ノニルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−デシルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−ブチルアザシクロノナン−2−オン 1−n−オクチルアザシクロノナン−2−オン 1−フェニルアザシクロペンタン−2−オン 1−ベンジルアザシクロペンタン−2−オン 1−(2−クロロフェニル)アザシクロペンタン−2−
オン。
オン。
これらの式(1)の化合物は後述の方法により製造す
ることができる。
ることができる。
前記式(2)の化合物の代表例は次のとおりである。
1−メチルアザシクロヘプタン−2−オン 1−n−プロピルアザシクロヘプタン−2−オン 1−メチルアザシクロペンタン−2−オン(N−メチル
−2−ピロリドン) 1−エチルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−プロピルアザシクロペンタン−2−オン 1−iso−プロピルアザシクロペンタン−2−オン。
−2−ピロリドン) 1−エチルアザシクロペンタン−2−オン 1−n−プロピルアザシクロペンタン−2−オン 1−iso−プロピルアザシクロペンタン−2−オン。
これらの式(2)の化合物も、式(1)の化合物と同
様に後述の方法により製造することができる。
様に後述の方法により製造することができる。
式(1)及び式(2)の化合物は特公昭第60−37092
号、6欄16行〜7欄39行に記載の方法により製造するこ
とができる。すなわち、式(1)及び式(2)の化合物
はアザシクロアルカン−2−オンをアルキルまたはアラ
ルキルハライドまたはメシーレートで塩基例えば水素化
ナトリウムの存在下において処理することによって製造
することができる。上記の反応は無水条件下において炭
化水素溶媒例えば乾燥トルエン中還流温度において約10
〜72時間不活性雰囲気、例えば、窒素中で実施すること
ができる。上記の方法の概略を示せば次のとおりであ
る。
号、6欄16行〜7欄39行に記載の方法により製造するこ
とができる。すなわち、式(1)及び式(2)の化合物
はアザシクロアルカン−2−オンをアルキルまたはアラ
ルキルハライドまたはメシーレートで塩基例えば水素化
ナトリウムの存在下において処理することによって製造
することができる。上記の反応は無水条件下において炭
化水素溶媒例えば乾燥トルエン中還流温度において約10
〜72時間不活性雰囲気、例えば、窒素中で実施すること
ができる。上記の方法の概略を示せば次のとおりであ
る。
(式中RaはRa 1又はRa 2、RbはRb 1は又はRb 2、mはm1又は
m2、nはn1又はn2である) 以上の反応において、アルキルハライドの代わりに等
モル割合のジブロモアルカンを使用すればビス−N−ア
ザシクロアルカン−2−オニルアルカンが得られる。
m2、nはn1又はn2である) 以上の反応において、アルキルハライドの代わりに等
モル割合のジブロモアルカンを使用すればビス−N−ア
ザシクロアルカン−2−オニルアルカンが得られる。
別法として、アルカン酸のラクトンをアルキル、アリ
ールまたはアラルキルアミンと共に(溶媒を用いるかま
たは用いないで)約20〜72時間、約180〜250℃において
水を除去しながら加熱することにより相当する1−置換
アザシクロアルカン−2−オンが製造される。
ールまたはアラルキルアミンと共に(溶媒を用いるかま
たは用いないで)約20〜72時間、約180〜250℃において
水を除去しながら加熱することにより相当する1−置換
アザシクロアルカン−2−オンが製造される。
また別の方法では、ガンマ−ジアルキルアミノ酪酸を
燐の3ハロゲン化物で処理し、得られる酸ハロゲン化物
(これは単離される必要はない)を加熱することによ
り、特にN−アルキルアザシクロペンタン−2−オンが
形成される。適当な酸ハロゲン化物形成剤としては燐の
3塩化物、燐の3臭化物、チオニルクロリドその他があ
げられる。酸ハロゲン化物は室温において形成され、次
で反応温度は70〜90℃に昇温される。親酸のアミノ窒素
上の1個のアルキル基はアルキルハライドとして除去さ
れる。前記アミノ窒素上のアルキル基が異なる場合に
は、2個のアルキル基のうちのより小さい方が優先的に
除去される。この方法を式で示せば次のとおりである。
燐の3ハロゲン化物で処理し、得られる酸ハロゲン化物
(これは単離される必要はない)を加熱することによ
り、特にN−アルキルアザシクロペンタン−2−オンが
形成される。適当な酸ハロゲン化物形成剤としては燐の
3塩化物、燐の3臭化物、チオニルクロリドその他があ
げられる。酸ハロゲン化物は室温において形成され、次
で反応温度は70〜90℃に昇温される。親酸のアミノ窒素
上の1個のアルキル基はアルキルハライドとして除去さ
れる。前記アミノ窒素上のアルキル基が異なる場合に
は、2個のアルキル基のうちのより小さい方が優先的に
除去される。この方法を式で示せば次のとおりである。
上記式(1)の化合物と上記式(2)の化合物は生理
活性物質と調合して本願の皮膚浸透組成物を製造するこ
とができる。組成物中の上記式(1)の化合物の含量
は、一般的には0.1〜10重量%、好ましくは1〜5重量
%の範囲にある。式(1)の化合物は生理活性物質の皮
膚角質層浸透を促進する作用を持つと考えられる。すな
わち、浸透促進剤として作用すると考えられる。組成物
中の上記式(2)の化合物の含量は、一般的には1〜70
重量%、好ましくは3〜50重量%の範囲にある。式
(2)の化合物は、上述の式(1)の化合物による生理
活性物質浸透促進作用を助ける作用を持つと考えられ
る。すなわち、浸透促進助剤として作用すると考えられ
る。組成物中の上記生理活性物質の含量は、一般的には
0.1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%の範囲にあ
る。
活性物質と調合して本願の皮膚浸透組成物を製造するこ
とができる。組成物中の上記式(1)の化合物の含量
は、一般的には0.1〜10重量%、好ましくは1〜5重量
%の範囲にある。式(1)の化合物は生理活性物質の皮
膚角質層浸透を促進する作用を持つと考えられる。すな
わち、浸透促進剤として作用すると考えられる。組成物
中の上記式(2)の化合物の含量は、一般的には1〜70
重量%、好ましくは3〜50重量%の範囲にある。式
(2)の化合物は、上述の式(1)の化合物による生理
活性物質浸透促進作用を助ける作用を持つと考えられ
る。すなわち、浸透促進助剤として作用すると考えられ
る。組成物中の上記生理活性物質の含量は、一般的には
0.1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%の範囲にあ
る。
本発明の効果について、以下、図面のグラフを参照し
ながら具体的に説明する。モルヒネ塩酸などの生理活性
物質の皮膚浸透速度は極めて遅い。たとえば、モルヒネ
塩酸を皮膚に施布してから32時間後の累積浸透量は僅か
に約2mg/cm2に過ぎない。これに後述のエーゾンなどの
式(1)の化合物を単独に加えるとこの皮膚浸透速度は
改良され、たとえば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸
透量は約32mg/cm2まで増加する。しかしながら、前述し
たようにラグタイムが長くなる欠点を有する。グラフに
示すようにラグタイムは約10時間と長い。一方、後述の
N−メチル−2−ピロリドンなどの式(2)の化合物も
単独に加えた場には、モルヒネ塩酸の浸透速度の改良効
果は極めてわずかであって、たとえば、32時間後のモル
ヒネ塩酸の累積浸透量は約5mg/cm2まで増加するに過ぎ
ない。この場合もラグタイムが約10時間と長くなる欠点
を有する。しかしながら、本発明により、モルヒネ塩酸
などの生理活性物質に上記エーゾンなどの式(1)の化
合物とN−メチル−2−ピロリドンなどの式(2)の化
合物を併用すると、意外にも、ランダムがほとんど無く
なりしかも皮膚浸透速度は飛躍的に改良される。たとえ
ば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約63mg/cm2
まで増加する。式(1)の化合物と式(2)の化合物を
併用すると、ラグタイムがほとんど無くなり、しかも皮
膚浸透速度が飛躍的に上昇することは驚くべきことであ
る。
ながら具体的に説明する。モルヒネ塩酸などの生理活性
物質の皮膚浸透速度は極めて遅い。たとえば、モルヒネ
塩酸を皮膚に施布してから32時間後の累積浸透量は僅か
に約2mg/cm2に過ぎない。これに後述のエーゾンなどの
式(1)の化合物を単独に加えるとこの皮膚浸透速度は
改良され、たとえば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸
透量は約32mg/cm2まで増加する。しかしながら、前述し
たようにラグタイムが長くなる欠点を有する。グラフに
示すようにラグタイムは約10時間と長い。一方、後述の
N−メチル−2−ピロリドンなどの式(2)の化合物も
単独に加えた場には、モルヒネ塩酸の浸透速度の改良効
果は極めてわずかであって、たとえば、32時間後のモル
ヒネ塩酸の累積浸透量は約5mg/cm2まで増加するに過ぎ
ない。この場合もラグタイムが約10時間と長くなる欠点
を有する。しかしながら、本発明により、モルヒネ塩酸
などの生理活性物質に上記エーゾンなどの式(1)の化
合物とN−メチル−2−ピロリドンなどの式(2)の化
合物を併用すると、意外にも、ランダムがほとんど無く
なりしかも皮膚浸透速度は飛躍的に改良される。たとえ
ば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約63mg/cm2
まで増加する。式(1)の化合物と式(2)の化合物を
併用すると、ラグタイムがほとんど無くなり、しかも皮
膚浸透速度が飛躍的に上昇することは驚くべきことであ
る。
本発明の皮膚浸透組成物は塗布剤又は貼布剤(ダーマ
ルパッチなど)として用いるいことができる。塗布剤又
は貼布剤の調整にあたっては通常、基剤中に組成物を含
有させる。組成物中の基剤の含有量は用途によって異な
るが、一般には15〜98.8重量%、好ましくは20〜60重量
%の範囲にある。本発明においては用途目的に応じて種
々の基剤を選択することができる。たとえば、基剤とし
て、パラフィン、プラスチベース、シリコンなどの鉱物
性油脂、植物油、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏など
の動植物性油脂、精製ラノリン、アクアホール、オイセ
リン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、コールド
クリームなどの吸水性乳剤、マグロゴール類、ソルベー
スなどの水溶性基剤、ポバール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
又はそれらの混合物などを用いることができる。更に、
本発明の皮膚浸透組成物には、懸濁化剤、ゲル化剤、乳
化剤、保存剤、殺菌剤、緩衝剤、潤滑剤、酸化防止剤な
どの添加剤を含有させることができる。本発明の皮膚浸
透組成物の適用量は、患者の年齢、体重、疾病の程度に
よって異なるが、通常成人1人あたり1日の適用量は1
〜5gである。適用の回数は特に制限が無い。
ルパッチなど)として用いるいことができる。塗布剤又
は貼布剤の調整にあたっては通常、基剤中に組成物を含
有させる。組成物中の基剤の含有量は用途によって異な
るが、一般には15〜98.8重量%、好ましくは20〜60重量
%の範囲にある。本発明においては用途目的に応じて種
々の基剤を選択することができる。たとえば、基剤とし
て、パラフィン、プラスチベース、シリコンなどの鉱物
性油脂、植物油、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏など
の動植物性油脂、精製ラノリン、アクアホール、オイセ
リン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、コールド
クリームなどの吸水性乳剤、マグロゴール類、ソルベー
スなどの水溶性基剤、ポバール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
又はそれらの混合物などを用いることができる。更に、
本発明の皮膚浸透組成物には、懸濁化剤、ゲル化剤、乳
化剤、保存剤、殺菌剤、緩衝剤、潤滑剤、酸化防止剤な
どの添加剤を含有させることができる。本発明の皮膚浸
透組成物の適用量は、患者の年齢、体重、疾病の程度に
よって異なるが、通常成人1人あたり1日の適用量は1
〜5gである。適用の回数は特に制限が無い。
〔3−5発明の効果〕 本発明の生理活性物質含有皮膚浸透組成物は、ラグタ
イムがほとんど無く、すなわち速効性であって、しかも
皮膚角質層浸透性が極めて優れている。従って、特に、
鎮痛剤等の速効性が必要な薬剤の製造にあたっては、本
発明組成物は極めて有用に用いることができる。
イムがほとんど無く、すなわち速効性であって、しかも
皮膚角質層浸透性が極めて優れている。従って、特に、
鎮痛剤等の速効性が必要な薬剤の製造にあたっては、本
発明組成物は極めて有用に用いることができる。
〔3−6実施例〕 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
参考例1〔1−n−ドデシルアザシクロヘプタン−2−
オン(以下“エーゾン”と呼ぶ)の製造〕 50%水素化ナトリウム−鉱油分散液15.3g(NaH7.65
g、0.319M)、アザシクロヘプタン−2−オン30g(0.26
6M)および1−ブロモドデカン66.1g(0.265M)を20時
間還流することにより無色生成物60g(80%)が得られ
た。沸点175〜180℃/0.3mm。
オン(以下“エーゾン”と呼ぶ)の製造〕 50%水素化ナトリウム−鉱油分散液15.3g(NaH7.65
g、0.319M)、アザシクロヘプタン−2−オン30g(0.26
6M)および1−ブロモドデカン66.1g(0.265M)を20時
間還流することにより無色生成物60g(80%)が得られ
た。沸点175〜180℃/0.3mm。
参考例2〔1−メチル−アザシクロヘプタン−2−オン
(以下“N−メチル−2−ピロリドン”と呼ぶ)の製
造〕 水素化ナトリウムの50%油分散液13g(NaH6.5g、0.27
1M)、アザシクロペンタン−2−オン20.35g(0.239M)
およびブロモメタン47.28g(0.498M)を乾燥トルエン中
21時間還流することにより無色油13.6g(31%)が得ら
れた。沸点79〜80℃/760mm。
(以下“N−メチル−2−ピロリドン”と呼ぶ)の製
造〕 水素化ナトリウムの50%油分散液13g(NaH6.5g、0.27
1M)、アザシクロペンタン−2−オン20.35g(0.239M)
およびブロモメタン47.28g(0.498M)を乾燥トルエン中
21時間還流することにより無色油13.6g(31%)が得ら
れた。沸点79〜80℃/760mm。
実施例及び比較例 皮膚浸透組成物を次の通り調整した。
組成物A モルヒネ塩酸 10 重量% エーゾン 2.7 〃 N−メチル−2−ピロリドン 43.65 〃 緩衝液* 43.65 〃 組成物B モルヒネ塩酸 10 重量% エーゾン 2.7 〃 N−メチル−2−ピロリドン 2.7 〃 緩衝液* 84.6 〃 組成物C(対照) モルヒネ塩酸 10 重量% エーゾン 2.7 〃 緩衝液* 87.3 〃 組成物D(対照) モルヒネ塩酸 10 重量% N−メチル−2−ピロリドン 2.7 〃 緩衝液* 87.3 〃 *印を付した緩衝液は1000ml中にNaH2PO41.0gを含
み、1%H3PO4でpHを4.0にあわせた水溶液である。
み、1%H3PO4でpHを4.0にあわせた水溶液である。
上記組成物につきモルヒネ塩酸の皮膚浸透性能(累積
透過量)を次の方法で調べた。すなわち、平均体重150g
の雄性WBN/Kobへアレスラット(埼玉実験動物)の腹部
皮膚を麻酔下(ペントバルビダールナトリウム60mg/kg
i.p.)摘出し、2チャンバー拡散セル(拡散有効面積:
0.636cm2)にセットした。直ちに上記組成物2mlを角質
層側に、リン酸緩衝液(pH4.0)2mlを真皮側に加え、恒
温槽中で37℃に保ち、経時的に試料100μを真皮側セ
ルの試料採取口より採取した。そのつど、容積を一定に
保つために緩衝液100μを加えた。モルヒネ塩酸の定
量は、内部標準物質としてエチルバラベンを用い、液体
クロマトグラフィーにより行った。液体クロマトグラフ
ィーの測定条件は次の通りである。
透過量)を次の方法で調べた。すなわち、平均体重150g
の雄性WBN/Kobへアレスラット(埼玉実験動物)の腹部
皮膚を麻酔下(ペントバルビダールナトリウム60mg/kg
i.p.)摘出し、2チャンバー拡散セル(拡散有効面積:
0.636cm2)にセットした。直ちに上記組成物2mlを角質
層側に、リン酸緩衝液(pH4.0)2mlを真皮側に加え、恒
温槽中で37℃に保ち、経時的に試料100μを真皮側セ
ルの試料採取口より採取した。そのつど、容積を一定に
保つために緩衝液100μを加えた。モルヒネ塩酸の定
量は、内部標準物質としてエチルバラベンを用い、液体
クロマトグラフィーにより行った。液体クロマトグラフ
ィーの測定条件は次の通りである。
液体クロマトグラフィー測定条件 カラム:ヌクレオシル5C16 4.6mm内径×250mm長さ 移動相:0.1%NaH2PO4(pH4.0):MeOH=4:6 流速:1.0ml/min 検出器:紫外線吸収 286nm 結果は図面のグラフに示す通りである。
図面のグラフから明らかなように、エーゾンによりモ
ルヒネ塩酸の皮膚浸透量が上昇するが、ラグタイムが長
いという欠点がある。しかしながら、N−メチル−2−
ピロリドンを併用するとラグタイムがほとんど無くな
り、しかもモルヒネ塩酸の皮膚浸透速度も顕著に改良さ
れることが判明した。
ルヒネ塩酸の皮膚浸透量が上昇するが、ラグタイムが長
いという欠点がある。しかしながら、N−メチル−2−
ピロリドンを併用するとラグタイムがほとんど無くな
り、しかもモルヒネ塩酸の皮膚浸透速度も顕著に改良さ
れることが判明した。
更に、モルヒネ塩酸、エーゾン及びN−メチル−2−
ピロリドンを含有した水性ポリアクリル酸ゲル及び水性
ポリビニルアルコールパッチを調整し、ヘアスラットの
腹部皮膚に適用した後の血漿中薬物濃度を経時的に調べ
たところ、早い立ち上がりとそれに続く高い血中濃度が
得られた。特にパッチ製剤は、取り扱いも容易で臨床剤
として有用である。
ピロリドンを含有した水性ポリアクリル酸ゲル及び水性
ポリビニルアルコールパッチを調整し、ヘアスラットの
腹部皮膚に適用した後の血漿中薬物濃度を経時的に調べ
たところ、早い立ち上がりとそれに続く高い血中濃度が
得られた。特にパッチ製剤は、取り扱いも容易で臨床剤
として有用である。
図面のグラフは、モルヒネ塩酸の皮膚浸透速度に及ぼす
エーゾン及びN−メチル−2−ピロリドンの効果につい
て、それらを単独に用いた場合と併用した場合を比較し
て示すものである。
エーゾン及びN−メチル−2−ピロリドンの効果につい
て、それらを単独に用いた場合と併用した場合を比較し
て示すものである。
Claims (4)
- 【請求項1】(a)生理活性物質、 (b)式(1) (式中Ra 1は水素原子、1〜4個の炭素原子を有する低
級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれかで
あり、m1は3〜7の整数であり、n1は4〜17の整数であ
り、Rb 1は−CH3、 (Rc 1はHまたはハロゲン基) のいずれかである)で表わされる化合物の少くとも1
種、及び (c)式(2) (式中Ra 2、m2はそれぞれ上記Ra 1、m1と同じ意味であ
り、Rb 2はRb 1と同じものか、または−Hである。また、
n2は0又は1〜3の整数である)で表わされる化合物の
少くとも1種を含有することを特徴とする皮膚浸透組成
物。 - 【請求項2】該生理活性物質がモルヒネ塩酸であること
を特徴とする特許請求の範囲第(1)項記載の組成物。 - 【請求項3】該式(1)の化合物が1−ドデシル−アザ
シクロヘプタン−2−オンであることを特徴とする特許
請求の範囲第(1)項又は第(2)項記載の組成物。 - 【請求項4】該式(2)の化合物がN−メチル−2−ピ
ロリドン又はその誘導体であることを特徴とする特許請
求の範囲第(1)項〜第(3)項のいずれかに記載の組
成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27845886A JPH0825907B2 (ja) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | 皮膚浸透組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27845886A JPH0825907B2 (ja) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | 皮膚浸透組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63132847A JPS63132847A (ja) | 1988-06-04 |
JPH0825907B2 true JPH0825907B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=17597613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27845886A Expired - Lifetime JPH0825907B2 (ja) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | 皮膚浸透組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0825907B2 (ja) |
-
1986
- 1986-11-21 JP JP27845886A patent/JPH0825907B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63132847A (ja) | 1988-06-04 |
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