JPS63132847A - 皮膚浸透組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔３−１産業上の利用分野〕 本発明は皮膚浸透組成物に関する。更に詳しくは、本発
明は生理活性物質、特定の１−アルキル−アザシクロへ
ブタン−２−オン化合物、及び他の特定の１−フルキル
−アザシクロへブタン−２−オンまたはアザシクロへブ
タン−２−オン化合物を含有する皮膚浸透組成物に関す
る６本発明の組成物は生理活性物質を経皮的に適用する
ために好適に用いることができる。

〔３−２従来の技術〕 皮膚からの薬物投与は作用の持続化や副作用の防止を計
る上で、種々投与方法（静脈の投与、経口投与など）よ
り有利であることが多い、生理活性物質を経皮投与する
に際して最大の問題は皮膚が浸透に対し障害物となるこ
とである。皮膚は皮膚角質層と呼ばれる死細胞の外部層
を有し、主としてこの層が生理活性物質の浸透を妨げる
。生理活性物質は皮膚角質層によりその浸透が妨げられ
る結果、各種の炎症、腫瘍、痙疹、乾燥、単純庖疹、湿
疹、かび、ウィルスまたはその他の微生物による伝染病
、または皮膚または粘膜の異常または症状、あるいは皮
膚または粘膜の外部表面下の症状のような各種の症状や
循環器系疾患、呼吸器系疾患を始めとする全身的症状を
処置するため生理活性物質を経皮投与しても、その効果
が十分に達成されない、生理活性物質の皮膚角質層浸透
性を改良するため多くの試みがなされ、種々の提案がな
されている１例えば、特公昭第６０−３７０９２号は、
１−置換−アザシクロアルカン−２−オン化合物が生理
活性物質の皮膚角質層浸透性の改良に有用であること開
示している。

〔３−３発明が解決しようとする問題点〕上記の特公昭
第６０−３７０９２号に開示された１−置換−アザシク
ロアルカン−２−オン化合物は、生理活性物質の皮膚角
質層浸透性の改善について優れた効果を有している。し
かしながら、この１−置換−アザシクロアルカン−２−
オン化合物を単独で用いた場合、生理活性物質浸透速度
が定常状態になるまでの時間（以下１１ラグタイム”と
呼ぶ）が長いという欠点が見られた。ラグタイムが長い
ということは、生理活性物質の薬効が表れるまでの時間
が長いということを意味し、特に鎮痛剤等の速効性が必
要な薬剤の場合は重大な欠点となる。

〔３−４問題点を解決する手段及び作用〕本発明者らは
、生理活性物質の皮膚角質層浸透性改良効果におけるそ
のラグタイムが長いという欠点を克服するために鋭意研
究をした。結果、以外にも、成る特定の１−置換−アザ
シクロアルカン−２−オン化合物と他の特定の１−置換
−アザシクロアルカン−２−オン又はその誘導体を併用
することにより、生理活性物質の皮膚角質層浸透性に優
れしかもラグタイムのほとんど無い皮膚浸透組成物が得
られることを知見した。この予測されなかった新規な知
見にもとすき本発明はなされたものである。

即ち、本発明によれば、 （ａ）生理活性物質、 （ｂ）式（１） （式中ＲａＬは水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
低紙アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、全屈オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれか
であり、１１１は３〜７の整数であり、ローは４〜１７
の整数であり、％１は−ＣＨ，、○ （ＨＣｌはＨまたはハロゲン基） のいずれかである）で表わされる化合物の少くとも１種
、及び （ｃ）式（２） （式中Ｒａ８、ｍ２はそれぞれ上記−１、ｆｌｌｌと同
じ意味であり、Ｒｂ２はＰ、３１と同じものか、または
−Ｈである。また、ｎ２はＯ又は１−３の整数である）
で表わされる化合物の少くとも１種を含有することを特
徴とする皮膚浸透組成物が提供される。

本発明の皮膚浸透組成物を製造するに用いることのでき
る生理活性物質は臨界的でない１本物質を例示すれば、
トリアムシノロン、アセトニド、アムシノニド、デソニ
ド、デスオキシメタシン。

フルオシノロン、フルオシノニド、ジフロラゾンジアセ
テート、デタメタゾン、ジクロフェナックナトリウム、
インドメタシン、メビリゾール、イブプロフェン、サル
チル酸ナトリウムなどの抗炎症剤、クリンダマイシン、
フシジン酸、エリスロマイシン、グリセオフルビン、ス
ルファメチゾールなどの抗生物質及び抗ウィルス剤、５
−フルオロウラシル、トリフルオロチミジン、８−ブロ
モサイクリックＡにＰ、アラ−Ａ、アラ−Ｃなどの核酸
類似物質、その他ベラパミル、モルヒネ、モルヒネ塩酸
、アントラセン、モノニトログアヤコールナトリウム、
メトロニタゾール、プロジェステロンエストラジオール
、パラアミノ安息香酸、トルナフテート、トリアゾベン
ダゾール、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコ
チン酸ヘキシルなどを挙げることができる。

前記式（１）の化合物の代表例は次のとおりである。

１−ｎ−へキシルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ
−へブチルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ−オク
チルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ−ノニルアザ
シクロペンタン−２−オン１−ｎ−デシルアザシクロペ
ンタン−２−オン１−ｎ−ドデシルアザシクロペンタン
−２−オン１−ｎ−ブチルアザシクロへブタン−２−オ
ン１−ｎ−ペンチルアザシクロへブタン−２−オン１−
ｎ−へキシルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−へ
ブチルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−オクチル
アザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−ノニルアザシク
ロへブタン−２−オン１−ｎ−デシルアザシクロへブタ
ン−２−オン１−ｎ−ブチルアザシクロノナン−２−オ
ン１−ｎ−オクチルアザシクロノナン−２−オンｌ−フ
ェニルアザシクロペンタン−２−オン１−ベンジルアザ
シクロペンタン−２−オン１−（２−クロロフェニル）
アザシクロペンタン−２−オン。

これらの式（１）の化合物は後述の方法により製造する
ことができる。

前記式（２）の化合物の代表例は次のとおりである。

１−メチルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−プロ
ピルアザシクロへブタン−２−オン１−メチルアザシク
ロペンタン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリドン） １−二チルアザシクロペンタンー２−オン１−ｎ−プロ
ピルアザシクロペンタン−２−オン１−１ｓｏ−プロピ
ルアザシクロペンタン−２−オン。

これらの式（２）の化合物も１式（１）の化合物と同様
に後述の方法により製造することができる。

式（１）及び式（２）の化合物は特公昭第６０−３７０
９２号、６欄１６行〜７１１３９行に記載の方法により
製造することができる。すなわち、式（１）及び式（２
）の化合物はアザシクロアルカン−２−オンをアルキル
またはアラルキルハライドまたはメジ−レートで塩基例
えば水素化ナトリウムの存在下において処理することに
よって製造することができる。上記の反応は無水条件下
において炭化水素溶媒例えば乾燥トルエン中還流温度に
おいて約１０〜７２時間不活性雰囲気１例えば、窒素中
で実施することができる。

上記の方法の概略を示せば次のとおりである。

（式中曳はＲａ１又はＲａ”、ＲｈはＲｂ１は又は〜２
、ｍは蹄１又は♂、ｎはｎｌ又はｎ２である） 以上の反応において、アルキルハライドの代わりに等モ
ル割合のジブロモアルカンを使用すればビス−Ｎ−アザ
シクロアルカン−２−オニルアルカンが得られる。

別法として、アルカン酸のラクトンをアルキル、アリー
ルまたはアラルキルアミンと共に（溶媒を用いるかまた
は用いないで）約２０〜７２時間、約１８０〜２５０℃
において水を除去しながら加熱することにより相当する
１−置換アザシク口アルカン−２−オンが製造される。

また別の方法では、ガンマ−ジアルキルアミノ酪酸を燐
の３ハロゲン化物で処理し、得られる酸ハロゲン化物（
これは単離される必要はない）を加熱することにより、
特にＮ−アルキルアザシクロペンタン−２−オンが形成
される。適当な酸ハロゲン化物形成剤としては燐の３塩
化物、燐の３臭化物、チオニルクロリドその他があげら
れる。

酸ハロゲン化物は室温において形成され、次で反応温度
は７０〜９０℃に昇温される。親酸のアミノ窒素上の１
個のアルキル基はアルキルハライドとして除去される。

前記アミノ窒素上のアルキル基が異なる場合には、２個
のアルキル基のうちのより小さい方が優先的に除去され
る。この方法を式で示せば次のとおりである。

上記式（１）の化合物と上記式（２）の化合物は生理活
性物質と調合して本願の皮膚浸透組成物を製造すること
ができる０組成物中の上記式（１）の化合物の含量は、
一般的には０．１〜ｌＯ重景％、好ましくは１〜５重量
％の範囲にある０式（１）の化合物は生理活性物質の皮
膚角質層浸透を促進する作用を持つと考えられる。すな
わち、浸透促進剤として作用すると考えられる６組成物
中の上記式（２）の化合物の含量は、一般的には１〜７
０重量２．好ましくは３〜５０重量％の範囲にある１式
（２）の化合物は、上述の式（１）の化合物による生理
活性物質浸透促進作用を助ける作用を持つと考えられる
。すなわち、浸透促進助剤として作用すると考えられる
６組成物中の上記生理活性物質の含量は、一般的には０
゜１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の範囲に
ある。

本発明の効果について、以下１図面のグラフを参照しな
がら具体的に説明する０モルヒネ塩酸などの生理活性物
質の皮膚浸透速度は極めて遅い。

たとえば１モルヒネ塩酸を皮膚に流布してから３２時間
後の累積浸透量は僅かに約２＋ａｇ／ｃｏ＋”に過ぎな
い、これに後述のニーシンなどの式（１）の化合物を単
独に加えるとこの皮膚浸透速度は改良され、たとえば、
３２時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約３２＋ａｇ
／ｃ＋ａ”まで増加する。しかしながら、前述したよう
にラグタイムが長くなる欠点を有する。

グラフに示すようにラグタイムは約１０時間と長い。

一方、後述のＮ−メチル−２−ピロリドンなどの式（２
）の化合物も単独に加えた場には５モルヒネ塩酸の浸透
速度の改良効果は極めてわずかであって、たとえば、３
２時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約５Ｂ／ｃ＋ａ
”まで増加するに過ぎない、この場合もラグタイムが約
１０時間と長くなる欠点を有する。

しかしながら、本発明により、モルヒネ塩酸などの生理
活性物質に上記ニーシンなどの式（１）の化合物とＮ−
メチル−２−ピロリドンなどの式（２）の化合物を併用
すると、意外にも、ラグタイムがほとんど無くなりしか
も皮膚浸透速度は飛躍的に改良される。たとえば、３２
時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約６３ｍｇ／ａｍ
”まで増加する８式（１）の化合物と式（２）の化合物
を併用すると、ラグタイムがほとんど無くなり、しかも
皮膚浸透速度が飛躍的に上昇することは驚くべきことで
ある。

本発明の皮膚浸透組成物は塗布剤又は貼布剤（ダーマル
バッチなど）として用いることができる。

塗布剤又は貼布剤の調整にあたっては通常、基剤中に組
成物を含有させる０組成物中の基剤の含有量は用途によ
って異なるが、一般には１５〜９８．８重量％、好まし
くは２０〜６０重量２の範囲にある１本発明においては
用途目的に応じて種々の基剤を選択することができる、
たとえば、基剤として、パラフィン、プラスチベース、
シリコンなどの鉱物性油脂、植物油、豚脂、ろう類、単
軟膏、単鉛硬膏などの動植物性油脂、精製ラノリン、ア
クアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水
ラノリン、コールドクリームなどの吸水性乳剤、マグロ
ゴール類、ツルベースなどの水溶性基剤、ポバール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、又はそれらの混合物などを用いること
ができる。更に、本発明の皮膚浸透組成物には、Ｓ濁化
剤、ゲル化剤、乳化剤、保存剤、殺菌剤、緩衝剤、潤滑
剤、酸化防止剤などの添加剤を含有させることができる
０本発明の皮膚浸透組成物の適用量は、患者の年齢、体
重、疾病の程度によって異なるが、通常成人１人あたり
１日の適用量は１〜５ｇである。適用の回数は特に制限
が無い。

〔３−５発明の効果〕 本発明の生理活性物質含有皮膚浸透組成物は、ラグタイ
ムがほとんど無く、すなわち速効性であって、しかも皮
膚角質層浸透性が極めて優れている。従って、特に、鎮
痛剤等の速効性が必要な薬剤の製造にあたっては１本発
明組成物は極めて有用に用いることができる。

〔３−６実施例〕 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが１本
発明の範囲は実施例に限定されるものではない。

参考例１（１−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２−
オン（以下″ニーシン″と呼ぶ）の製造〕５０％水素化
ナトリウムー鉱油分散液１５．３ｇ（ＮａＨ７，６５ｇ
、　０．３１９Ｍ）、アザシクロへブタン−２−オン３
０ｇ（０，２６６Ｍ）および１−ブロモドデカン６６、
Ｉｇ（０，２６５Ｍ）を２０時間還流することにより無
色生成物６０ｇ（８０％）が得られた。沸点１７５〜１
８０℃１０−３ｍｍ５参考例２〔１−メチル−アザシク
ロへブタン−２−オン（以下“Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン″と呼ぶ）の製造〕 水素化ナトリウムの５１油分散液１３ｇ（ＮａＨ６，５
ｇ、０゜２７１Ｍ）、アザシクロペンタン−２−オン２
０．３５　ｇ　（０゜２３９Ｍ）およびブロモメタン４
７．２８ｇ（０，４９８Ｍ）を乾燥トルエン中２１時間
還流することにより無色油１３．６ｇ（３１％）が得ら
れた。沸点７９−８０℃／７６０ｍｏ。

実施例及び比較例 皮膚浸透組成物を次の通り調整した。

ｌ腹立人 モルヒネ塩酸　　　　　　　　　１０重量％ニーシン　
　　　　　　　　　　　２．７〃Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン　　　４３．６５７／緩衝液率　　　　　　　　
　　　４３．６５　ＩＩ皿裟亘旦 モルヒネ塩酸　　　　　　　　　１０重量％ニーシン　
　　　　　　　　　　　２．７〃Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン　　　２．７〃緩衝液傘　　　　　　　　　　　
８４．６１１皿」ν腹部（対照） モルヒネ塩酸　　　　　　　　　１０重量％ニーシン　
　　　　　　　　　　　２．７〃緩衝液＊８７゜３Ｎ 貝ｔＤ（対照） モルヒネ塩酸　　　　　　　　　　１０重量メＮ−メチ
ルー２−ピロリドン　　　　２，７１７緩衝液＊　　　
　　　　　　　　　８７，３　＃傘印を付した緩衝液は
１０００ａ　Ｑ中にＮａ８２ＰＯ４１、Ｏｇを含み、１
％Ｈ，ＰＯ４でＰＨを４．０にあわせた水溶液である。

上記組成物につきモルヒネ塩酸の皮膚浸透性能（累積透
過量）を次の方法で調べた。すなわち、平均体重１５０
ｇの雄性ＶＢＮ／Ｒｏｂヘアレスラット（埼玉実験動物
）の腹部皮膚を麻酔下（ベントパルビタールナトリウム
６０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、Ｐ、）摘出し、２チヤンバー拡散
セル（拡散有効面積：０．６３６ｃｍ”）にセットした
。直ちに上記組成物２ｍｌを角質層側に、リン酸緩衝液
（ｐＨ４，０）２ｍｌを真皮側に加え、恒温槽中で３７
℃に保ち、経時的に試料１００μＱを真皮側セルの試料
採取口より採取した６そのつど、容積を一定に保つため
に緩衝液１００μＱを加えた６モルヒネ塩酸の定量は、
内部標準物質としてエチルパラベンを用い、液体クロマ
トグラフィーにより行った。

液体クロマトグラフィーの測定条件は次の通りである。

クロマトグラフィー。

さ 移動相：０．１％ＮａＨ，ＰＯ，（ＰＨ４，０）：Ｍｅ
ＯＨ＝４：６流速：　１　、０ｍｌ／ｌ０ｉｎ 検呂器：紫外線吸収２８６ｎｍ 結果は図面のグラフに示す通りである。

図面のグラフから明らかなように、ニーシンによりモル
ヒネ塩酸の皮膚浸透量が上昇するが、ラグタイムが長い
という欠点がある。しかしながら。

Ｎ二メチル−２−ピロリドンを併用するとラグタイムが
ほとんど無くなり、しかもモルヒネ塩酸の皮膚浸透速度
も顕著に改良されることが判明したゆ更に、モルヒネ塩
酸、ニーシン及びＮ−メチル−２−ピロリドンを含有し
た水性ポリアクリル酸ゲル及び水性ポリビニルアルコー
ルパッチを調整し、ヘアスラットの腹部皮膚に適用した
後の血漿中薬物濃度を経時的に調べたところ、早い立ち
上がりとそれに続く高い血中濃度が得られた。特にパッ
チ製剤は、取り扱いも容易で臨床剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

図面のグラフは、モルヒネ塩酸の皮膚浸透速度に及ぼす
ニーシン及びＮ−メチル−２−ピロリドンの効果につい
て、それらを単独に用いた場合と併用した場合を比較し
て示すものである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）生理活性物質、 （ｂ）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＿ａ＾１は水素原子、１−４個の炭素原子を有
   する低紙アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカル
   ボニル基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいず
   れかであり、ｍ＾１は３〜７の整数であり、ｎ＾１は４
   〜１７の整数であり、Ｒ＿ｂ＾１は−ＣＨ＿３、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （Ｒ＿ｃ＾１はＨまたはハロゲン基） のいずれかである）で表わされる化合物の少くとも１種
   、及び （ｃ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ｒ＿ａ＾２、ｍ＾２はそれぞれ上記Ｒ＿ａ＾１、
   ｍ＾１と同じ意味であり、Ｒ＿ｂ＾２はＲ＿ｂ＾１と同
   じものか、または−Ｈである、また、ｎ＾２は０又は１
   −３の整数である）で表わされる化合物の少くとも１種
   を含有することを特徴とする皮膚浸透組成物。
2. （２）該生理活性物質がモルヒネ塩酸であることを特徴
   とする特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）該式（１）の化合物が１−ドデシル−アザシクロ
   ヘプタン−２−オンであることを特徴とする特許請求の
   範囲第（１）項又は第（２）項記載の組成物。
4. （４）該式（２）の化合物がＮ−メチル−２−ピロリド
   ン又はその誘導体であることを特徴とする特許請求の範
   囲第（１）項〜第（３）項のいずれかに記載の組成物。