JPH0446144A - トラネキサム酸エステル及び該エステルを有効成分とする抗色素沈着外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規化合物であるトラネキサム酸エステル又
はその塩、及び該エステル又はその塩を有効成分とする
安全性の高い抗色素沈着外用剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕色素沈
着症としては雀卵斑、肝斑、老人性色素沈着症、青色母
斑、太田母斑、黒皮症等が挙げられる。これらの色素沈
着の発症原因は、色素医学、色素生物学の発展が十分で
はない現在、いまだに不明な点も多く、一般には先天性
因子、代謝、内分泌、化学的要因、物理的要因等により
、皮膚内にメラニンが異常沈着するものと考えられる。

色素沈着症の治療には確立されたものはなく種々の方法
が複合して用いられている。メラニン生合成の抑制剤に
は、ハイドロキノンが古くから用いられている。４−イ
ソプロピルカテコールが強い脱色力を有することも知ら
れているが、広く利用されるまでには至っていない。

ハイドロキノンは色素沈着症に効果があることが知られ
ているが、わが国では臨床的に有効な処方は使われてい
ない。これらの薬剤のうちビタミンＣ類、グルタチオン
、ＳＯＤ等は安定性の面で問題があり、外用剤への配合
は避けられている。

一方、トラネキサム酸の内服投与が皮膚疾患に有効であ
ることが知られているが、副作用もあり、必ずしも安全
とは言い難い。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上述の事情に鑑み鋭意研究した結果、効
プラスミン作用を有するトラネキサム酸の新規誘導体で
あるトラネキサム酸エステル又はその塩を見出し、この
トラネキサム酸エステル又はその塩が抗色素沈着作用を
十分に発揮し、極めて安全性に優れていることを見出し
、本発明を完成するに至った。

即ち、　本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数１〜２２の直鎖若しくは分岐鎖の飽
和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示す。） で表されるトラネキサム酸エステル又はその塩、及び該
トラネキサム酸エステル又はその塩を有効成分とする抗
色素沈着外用剤を提供するものである。

本発明にかかる前記一般式（Ｉ）で表されるトラネキサ
ム酸エステル又はその塩は新規な物質であって、例えば
、Ｎ−保護トラネキサム酸塩とアルキルハライドとによ
り容易に製造することが可能である。トラネキサム酸エ
ステルの塩としては、リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩などが挙げられる。

前記一般式（Ｉ）で表されるトラネキサム酸エステルの
Ｒで示される脂肪族炭化水素基はその炭素数が１〜２２
の範囲であれば、直鎖でも分岐鎖でも、また飽和でも不
飽和でも良く、当該抗色素沈着外用剤の組成に好適なも
のが選択されて適用される。

本発明の抗色素沈着外用剤中の前記一般式（Ｉ）で表さ
れるトラネキサム酸エステル又はその塩の含有量は、抗
色素沈着外用剤の総量を基準として、０，１〜２０重置
％（以下％と略記する）が好ましく、更に好ましくは０
．５〜１０％である。

本発明の抗色素沈着外用剤の剤型は特に限定されるもの
ではなく、クリーム、乳液、ローション、ゼリー、軟膏
、皮膜、パウダー状等の通常の医薬品、医薬部外品、化
粧品等に用いられる任意の剤型を使用することができる
。本発明の抗色素沈着外用剤の他の成分として、香料、
色素、防腐側、酸化防止剤、紫外線吸収剤、皮膚栄養剤
、増粘剤、界面活性荊等を本発明の目的を達成する範囲
内で適宜配合することが出来る。又、現在使用されてい
る他の美白剤等を併用して使用しても差支えない。

一方、ここでいう色素沈着症とは、通常の日焼けによる
色素沈着、雀卵斑、肝斑、老人性色素沈着症、青色母斑
、太田母斑、黒皮症、その他、皮膚内に色素が病的に沈
着するか又はそれに近い症状を示す色素沈着症をいう。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるトラネキサム酸エ
ステル又はその塩の効果を明らかにするために以下に示
す試験を行った。

皮ｉ■黴立試翌 （Ｉ）　　２４時間ｃｌｏｓｅｄ　ｐａｔｃｈ　ｔｅｓ
ｔ方法ニ ドラネキサム酸ラウリルエステル及びヘキサデシルエス
テルを白色ワセリンを用いて、それぞれ１，２，３，４
．５％になるように混合した試料を調製し、被検者の上
腕内側に鳥居貼布試験用ミニプラスターを用い２４時間
ｃｌｏｓｅｄ　ｐａｔｃｈ　ｔｅｓｔを行った。

判定： 貼布除去後３０分、２４時間に肉眼判定を行った。判定
は日本貼布試験研究班の基準に準じて下記のように表現
した。

発赤なし 僅かな発赤　　　　　　土 軽度の発赤　　　　　　十 明らかな発赤　　　　　＋＋ 発赤、丘疹、水泡　　＋＋＋ 膿庖、びらん　　　　十＋＋＋ 被検者は健常人１９人を含む、肝斑、皮膚炎群、計５２
人をパネルとした。

結果ニ トラネキサム酸ラウリルエステルの場合には、被検者５
２人中２人に濃度依存性の陽性反応を認めた。いずれも
、＋（５％）〜±（３％）を示したが、トラネキサム酸
ラウリルエステルの濃度が２％以下では（−）であった
。

陽性率は３．８％であった。又、トラネキサム酸ヘキサ
デシルエステルの場合には、全例（−）で陽性反応は認
められなかった。

（２）　　４８時間　ｃｌｏｓｅｄ　ｐａｔｃｈ　ｔｅ
ｓｔ方法： ４８時間貼布は、刺激反応が起こりにくい背部を用い、
主としてアレルギー反応の検出を目的とした。上腕の場
合と同様の方法で背部、肩甲骨内側に貼布し、貼布除去
３０分、２４時間後に肉眼判定を行った。判定基準は上
腕内側の場合に準するが、アレルギー反応で特に重要な
のは、丘疹（＋＋＋）の反応の出現、貼布部位を越えて
拡大した反応が見られるか否かである。

結果ニ トラネキサム酸ラウリルエステルの場合には、被検者２
２人中１人にトラネキサム酸ラウリルエステルの濃度が
３％〜５％で濃度依存性の（＋）〜（±）の陽性反応が
みられたが、２％以下ではすべて（−）であり、丘疹以
上（＋＋＋　）の反応の出現はなかった。従って、アレ
ルギー反応は認められず、弱い刺激反応がトラネキサム
酸ラウリルエステルの濃度３〜５％にみられ、２％以下
では反応は陰性であった。又、トラネキサム酸ヘキサデ
シルエステルの場合には、全例（−）で陽性反応は認め
られなかった。

（３）結論 トラネキサム酸ヘキサデシルエステルはトラネキサム酸
ラウリルエステルに比較して、より皮膚刺激性が低く、
安全性が高いといえる。なお、比較の意味でトラネキサ
ム酸を５％及び１０％の濃度で白色ワセリンに混合して
、２０人の被検者に同様のｃｌｏｓｅｄ　ｐａｔｃｈ　
ｔｅｓｔを行ったが、全例（−）であり、トラネキサム
酸そのものでは経皮吸収が僅かであるか又は吸収しない
のではないかと考えられる。

■床跋腋 トラネキサム酸は、恐らくその抗プラスミン作用により
肝斑の治療に内服で用いられ、若干の効果が認められて
いる。局所作用については、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでトラネ
キサム酸がメラニン生成作用を助長するという報告もあ
るが、東は局所における線溶系に対する役割を重視して
いる（東萬彦、肝斑に対するトラネキサム酸療法、皮膚
３０、　５．６７６−６８０．１９８８）。しかし、外
用の場合には効果が不十分であるという。ただしこの場
合は、トラネキサム酸そのものを用いたものであるが、
本発明の臨床試験はトラネキサム酸を油溶性のエステル
として、経皮吸収可能な化合物として行ったものである
。

（Ｉ）トラネキサム酸ラウリルエステルトラネキサム酸
ラウリルエステルの場合、濃度３％以上では皮膚刺激性
が発現する可能性があるので２％を安全濃度とし、実施
例２の乳液タイプの基剤に混合し、主として色素沈着に
１日２〜３回、主として色素沈着部位に塗布し、初診時
の状態と経口による変化を写真撮影し、これらを比較し
て効果を判定した。結果を第１表に示した。

第 表 注） ×は無効 第１表から明らかなように、 炎症後の色素 沈着に対しては最も有効であり、 脂漏性角化 症には液体窒素凍結後に用い有効であった。

肝斑に対しては使用期間が短いと効果は不十分であった
。１３例の有効率は７７％であった。

（２）トラネキサム酸ヘキサデシルエステルｐａｔｃｈ
　ｔｅｓｔの結果、トラネキサム酸へキナデシルエステ
ルの場合、濃度５％でも皮膚刺激性が認められなかった
ので、それぞれトラネキサム酸ヘキサデシルエステル２
．５％、５％を含有する実施例２の乳液を調製し、２．
５％含有する乳液を数日適用した後５％に変更した。結
果を第２表に示した。

第 表 注〕 ×は無効 第２表から明らかなように、トラネキサム酸ヘキサデシ
ルエステルの効果はトラネキサム酸ラウリルエステルと
同様であった。雀卵斑には無効であった。又、有効率は
７７％であった。更に、トラネキサム酸ヘキサデシルエ
ステルは刺激性がないので２．５％をｄｒｙ　５ｋｉｎ
に適用した。−船釣にｄｒｙ　５ｋｉｎは炎症を伴うの
が通常である。その点でステロイド外用剤には及ばない
。従って、ステロイド外用剤に軌らなければならない炎
症に対しては有効ではないが、ステロイド外用剤を必要
としない程度の炎症に対しては十分有効である（第２表
下段）。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。なお、特に断ら
ない限り％は重量％を表す。

実施例１ トラネキサム酸１５．７８をＩＮ水酸化ナトリウム−メ
タノール溶液に溶解後、アセト酢酸エチル１４．３ｇを
添加、数分間加熱還流した。次いで、低沸点物を減圧留
去した後、残香をＮ、　Ｎ’−ジメチルホルムアミドに
溶解後、ラウリルプロミド２５ｇを添加、室温で数時間
撹拌した。反応後、酢酸エチルで抽出し、数回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これに、
ＩＮ塩酸−メタノールを添加、室温で数分間放置した後
、再結晶してトラネキサム酸ラウリルエステルを白色結
晶として２０ｇ得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　１７３４．１６０９．１４５
４．１１８０．１１６０実施例２ 〈油　相〉 （３）グリセリンモノステア （４）セチルアルコール （５）流動パラフィン （６）グリセリントリオクタ （７）防腐剤 リン酸エステル１．０ ３．０ ６．０ ン酸エステル　４．０ 適量 〈水　相〉 （８）　１．３−ブチレングリコール　　　　　７．０
％（９）ヒドロキシエチルセルロース　　　　　０．４
００トラネキサム酸ラウリルエステル　　２．５００精
製氷　　　　　　　　　　　　　　残Ｉ〈製　法〉 （Ｉ）〜（７）（油相）及び（８）〜００　（水相）を
それぞれ加熱して７０℃に保つ。よくかき混ぜなから油
相に水相を加え均一に乳化した後、３０°Ｃまで冷却す
る。

実施例３ く油　相〉 （３）グリセリンモノステアレート （４）セチルアルコール （５）スクワラン （６）グリセリントリオクタノニー （７）防腐剤 １．０ ３．０ ６．０ ト　　　　　　　　４．０ 適量 〈水　相〉 （８Ｎ、３−ブチレングリコール　　　　　５．０％（
９）グリセリン　　　　　　　　　　　　２．００ωヒ
ドロキシエチルセルロース　　　　　０．４００トラネ
キサム酸ラウリルエステル　　２．５Ｇ２１精製水　　
　　　　　　　　　　　残量〈製　法〉 （Ｉ）〜（７）（油相）及び（８）〜Ｑ：ｌ　（水相）
をそれぞれ加熱して７０°Ｃに保つ。よくかき混ぜなか
ら油相に水相を加え均一に乳化した後、３０″Ｃまで冷
却する。

実施例４ 〈油　相〉 （Ｉ）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　１０．０
％（２）固形パラフィン　　　　　　　　　　３・０（
３）セチルアルコール　　　　　　　　　２．５（４）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　３，０（５）ミ
リスチン酸イソプロピル　　　　　　３．０（６）ソル
ビタンモノステアレート　　　　　０．５（７）ポリオ
キシエチレン（２０モル）ソルビタンモノステアレート
　　　２．５（８）トラネキサム酸ヘキサデシルエステ
ル３．０％（９）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　
適量〈水　相〉 ０ωプロピレングリコール　　　　　　　５．０％ＯＤ
トリエタノールアミン　　　　　　　　０．５Ｇ２１精
製水　　　　　　　　　　　　　　残量〈製　法〉 （Ｉ）〜（９）（油相）　、ＧＯ）〜０２１（水相）と
もに８０°Ｃに加温し、均一に溶解させ、よくかきまぜ
ながら水相を油相に徐々加え乳化させ、３０℃まで冷却
する。

実施例５ 〈油　相〉 （Ｉ）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　４．２
％（２）グリセリントリオクタノエート　　　１０．０
（３）流動パラフィン　　　　　　　　　　１０．０（
６）トラネキサム酸テトラデシルエステル５．０（７）
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量〈水　相〉 （８）グリセリン　　　　　　　　　　　　　５．０％
（９）精製水　　　　　　　　　　　　　　残量〈製　
法〉 （Ｉ）〜（７）（油相）　、（８）〜（９）（水相）と
もに８０℃に加温し、均一に溶解させ、よくかきまぜな
から水相を油相に徐々に加え乳化させ、３０℃まで冷却
する。

実施例６ く油　相〉 （Ｉ）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノ
ステアレート１．５％ （２）ソルビタンモノステアレート　　　　　１．５（
３）ポリオキシエチレン（３０モル）ソルビトールテト
ラオレエート （４）ミツロウ （５）ステアリン酸 （６）固形パラフィン （７）流動パラフィン （８）ホホバ油 ２．０ ５．０ ４．０ １．０ ４０．０ １Ｏ６０ （９）トラネキサム酸ラウリルエステル　　２．５％０
ω防腐剤　　　　　　　　　　　　　　適量〈水　相〉 ００１．３−７”チＬｙンクＴ）　−１−／ｌ／　　　
　　　３．０９Ａａのトリエタノールアミン　　　　　
　　　０．５（Ｉ３）精製水　　　　　　　　　　　　
　　残■く製　法〉 （Ｉ）〜ａω（油相）及びθ１）−０■（水相）をそれ
ぞれ加温して均一にし、８０°Ｃに保つ。よくかき混ぜ
なから油相に水相を加え乳化した後、３０°Ｃまで冷却
する。

実施例７ く油　相〉 （Ｉ）ポリオキシエチレン（４０モル）モノステアレー
ト　　　　２．０％ （３）ステアリン酸 （４）流動パラフィン （５）スクワラン （６）ビタミンＥ ６．０ １２．０ ５．０ ０．１ （７）トラネキサム酸ヘキサデシルエステル５．０％（
８）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　適量く水　相
〉 （９）　１．３−ブチレングリコール　　　　　３．０
％Ｇｅ１）グリセリン　　　　　　　　　　　　　３．
０００精製水　　　　　　　　　　　　　　残量く製　
法〉 （Ｉ）〜（８）（油相）及び（９）〜０１）（水相）を
それぞれ加温して均一にし、８０°Ｃに保つ。よくかき
混ぜなから油相に水相を加え乳化した後、３０°Ｃまで
冷却する。

実施例８ （Ｉ）ソルビタンモノオレエート　　　　　　１．０％
（２）オクチルドデシルミリステート　　　１０．０（
３）オリーブ油　　　　　　　　　　　　　１０．０（
４）スクワラン　　　　　　　　　　　　１０．０（５
）ピリドキシンシカブリレート　　　　　０．２（６）
トラネキサム酸ヘキサデシルエステル３．０（７）紫外
線吸収剤　　　　　　　　　　　適量（８）防腐剤　　
　　　　　　　　　　　　適量（９）酸化防止剤　　　
　　　　　　　　　通量００）流動パラフィン　　　　
　　　　　　残量〈製　法〉 流動パラフィン以外の成分を混合し、８０°Ｃに加温溶
解し均一にする。この混合物に残量の流動パラフィンを
加えて４０″Ｃまで冷却する。

実施例９ 〈油　相〉 （Ｉ）ポリオキシエチレン（６０モル）ヒマシ油１．０
％（２）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　７．０
（３）グリセリン　　　　　　　　　　　　４０．０（
４）トラネキサム酸ヘキサデシルエステル２．０（５）
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量〈水　相〉 （６）水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　１．４％
（７）精製水　　　　　　　　　　　　　　１０．０（
８）エタノール　　　　　　　　　　　　残量く製　法
〉 （Ｉ）〜（５）（油相）及び（６）〜（７）（エタノー
ル以外の水相）をそれぞれ加温溶解し、８０’Ｃに保つ
。よくかき混ぜながらエタノール以外の水相を油相に加
え均一に混合し、５０°Ｃまで冷却する。５０°Ｃで残
量のエタノールを加えて３０°Ｃまで冷却する。

実施例１０ 〈油　相〉 （Ｉ）カオリン　　　　　　　　　　　　　　３０．０
％（２）ベントナイト　　　　　　　　　　　　１０．
０（３Ｎ、３−ブチレノグリコール　　　　　１０．０
（４）ピロ１ノドンカルボン酸　　　　　　　　５．０
（５）トラネキサム酸テトラデシルエステル２．０〈水
　相〉 （７）エタノール　　　　　　　　　　　　　５．０（
８）精製水　　　　　　　　　　　　　　残量〈製　法
〉 （Ｉ）〜（５）（油相）を均一に混合、分散した後、（
６）〜（８）（水相）を加えて均一に混合する。

実施例１１ 〈油　相〉 （Ｉ）ポリオキシエチレン（２０モル）ベヘニルエーテ
ル　　　１．５％ （２）ソルビタンモノステアレート　　　　　１．０％
（３）グリセリントリオクタノエート　　　　５．０（
４）流動パラフィン　　　　　　　　　　１０．０（５
）トラネキサム酸ヘキサデシルエステル４．０（６）防
腐剤　　　　　　　　　　　　　　適量〈水　相〉 （７）カルボキシビニルポリマー　　　　　１．０％（
８）グリセリン　　　　　　　　　　　　　５．０（９
）トリエタノールアミン　　　　　　　　１゜０００）
精製水　　　　　　　　　　　　　　残量〈製　法〉 （Ｉ）〜（６）（油相）及び（７）〜（８）、　Ｏω（
トリエタノールアミンを除く水相）をそれぞれ加温溶解
し、８０°Ｃに保つ。よくかきまぜながらトリエタノー
ルアミンを除く水相を油相に加え均一に乳化する。均一
になったらトリエタノールアミンを加えて中和、増粘さ
せ、３０°Ｃまで冷却する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜２２の直鎖もしくは分岐鎖の飽
   和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示す。） で表されるトラネキサム酸エステル又はその塩。 ２、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜２２の直鎖もしくは分岐鎖の飽
   和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を示す。） で表されるトラネキサム酸エステル又はその塩を有効成
   分とする抗色素沈着外用剤。 ３、上記一般式（ I ）で表されるトラネキサム酸エス
   テル又はその塩の含有量が０．１〜２０重量％である請
   求項２記載の抗色素沈着外用剤。