JP2593714B2 - 色白剤 - Google Patents

色白剤

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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、色白剤、更に詳細には、一旦生成した酵素
タイロシネースの作用や活性を阻害するのではなく、酵
素の生成自体を前以って抑制する、つまり問題となる酵
素自体を予め生成せしめないようにし、メラニン生成を
抑制するという全く新規なタイプの色白剤に関するもの
である。
[従来の技術] メラニンは、皮膚に存在していて、紫外線の悪影響か
ら身体を守る重要な役目を担っているとともに、医学上
並びに美容上重要な因子である。メラニンの合成は、皮
膚組織中の色素細胞内でタイロシネース(tyrosinase、
チロシナーゼともいう)の作用によって、タイロシンが
ドーパ、次いでドーパキノンに変化し、5,6−ジハイド
ロオキシインドール等を経て行われるものとされてい
る。メラニン量の過剰は色黒とされ、また、その不均一
な分布は、シミ(肝斑)、ソバカス(雀卵斑)とされ、
いずれも美容上の欠陥である。
従来、色白の美しい肌にするために、ハイドロキノ
ン、MBEH(モノベンジルエーテル オブ ハイドロキノ
ン:monobenzylether of hydroquinone)などが利用され
ているが、これは強い色白作用を有するも、色素細胞の
変性、致死を主作用とするもので、皮膚本来の生理機能
を損ない、非可逆的白斑、色素異常、かぶれなどの副作
用を引き起こす欠点がある。
そこで、上記したメラニンの生成に関与する酵素であ
るタイロシネースに着目して、皮膚のメラニン量を低減
し、色白の美しい肌にするためには、ビタミンC、グル
タチオン、システインなどが使用されるようになった
(特開昭53−142515号公報)。
しかしながら、これらの薬剤はいずれも、タイロシネ
ースの酵素そのものの活性阻害剤であって、一旦生成し
たタイロシネースの活性、作用を阻害するものである。
このように従来の技術レベルは、一旦生成してしまった
酵素の活性をいかにして阻害するかという点にある。
これに対して本発明の色白剤は、予め酵素自体を生成
せしめないようにするものであって、従来のように生成
してしまった酵素の処理を対象とするものではない。換
言すれば、トラブルの根本原因であるところの酵素(タ
イロシネース)に着目し、その酵素の生成自体を抑制す
るというメラニン形成系の最も根本的な部分を対象とす
る色白剤である。
このように、酵素の生成自体を抑制する色白剤は、従
来着想されたことがなく、技術課題が新規であり、しか
も本発明においては、そのために、乳酸、乳酸アルカリ
金属塩若しくはアルカリ土類金属塩および乳酸非金属化
合物から選ばれる乳酸類の濃度5W/W%以上を有効成分と
して含有せしめ、または、この乳酸類とともに不飽和脂
肪酸類を有効成分として含有せしめるという構成を採用
したものである。加えて、このような技術思想を採用す
るに至っては、先行技術の開示はおろか何らの示唆すら
もなく、全く新規な色白剤である。
つまり本発明は、目的、構成のいずれもが新規であ
り、それに伴い効果も新規且つ顕著である。
[発明が解決しようとする課題] 上記したような、従来から用いられているタイロシネ
ースの酵素そのものの活性阻害剤は、酵素の活性阻害効
果自体が不充分であるばかりでなく、これらはいずれも
それらが有する還元力を利用する還元剤であるために、
安定性が悪く、かつ持続的効果に乏しく、生きた細胞に
対して色白効果が不充分である(特開昭53−142515号公
報、第1頁右下カラム〜第2頁左上カラム)。
[課題を解決するための手段] 本発明の色白剤は、上記した欠点を一挙に解決するた
めになされたものであって、従来から行なわれているタ
イロシネースの酵素そのものの活性を阻害する物質を利
用する方法では、どのようなタイプの阻害物質を用いて
も、活性阻害効果、効力の持続性のいずれの面からみて
も満足できる物質は見当らない。
すなわち、各種の物質を広範に試験し、各面から鋭意
検討してきたけれども、従来のようにタイロシネースを
一旦生成せしめた後はどのような薬剤を用いても所期の
目的が完全には達成し得ないとの結論に達した。
そこで発想の完全な転換を行い、そもそもこれら皮膚
科学上のトラブルの原因がタイロシネースの生成自体に
存することから、トラブルの根本原因であるところのタ
イロシネース自体を生成せしめなければ爾後のトラブル
が生じないとの認識に立ち、このタイロシネースを生成
せしめない色白剤を開発するという全く新規な技術課題
を設定した。
この新規な目的を具体的に達成するため、一旦生成し
たタイロシネース酵素活性の直接的阻害とは関係なく、
生きた色素細胞の有する自立的メラニン生成調節機能を
利用してタイロシネースの生成自体を抑制し、メラニン
の生成を抑制し、色白効果を発揮させることを目ざし、
かつ安定性の高い代謝関連有機酸類、脂肪酸類に着目し
てタイロシネース生成抑制作用を有する物質(以下、タ
イロシネース生成抑制物質という。)の探索を続けてき
た。
その結果、乳酸、乳酸アルカリ金属塩若しくはアルカ
リ土類金属塩および乳酸非金属化合物から選ばれる1種
または2種以上の乳酸類が、または、この乳酸類と不飽
和脂肪酸類との併用が、タイロシネースの生成自体を強
く抑制することを始めて見出し、タイロシネース生成抑
制物質として好適であることを確認した。
更に、この乳酸塩の濃度5W/W%以上を含有せしめた色
白剤は、メラニン生成抑制効果を発揮し、ひいては色白
効果を達成しうることを見出し本発明を完成した。
本発明でいう乳酸類とは、L−乳酸、DL−乳酸、D−
乳酸などの乳酸、これら乳酸のナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、若しくはカルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、あるいは乳酸ア
ンモニウム、乳酸エステル、乳酸アミドなどの乳酸非金
属化合物をいう。
本発明でいう不飽和脂肪酸類とは、例えば、炭素数12
乃至22の不飽和脂肪酸類であって、ラウロレイン酸(C
12:1)、ミリストレイン酸(C14:1)、ペンタデセン酸
(C15:1)、ヘキサデセン酸(C16:1)、パルミトレイン
酸(C16:1)、オレイン酸(C18:1)、リシノレイン酸
(C18:1)、リノール酸(C18:2)、リノレン酸
(C18:3)、ガドレイン酸(C20:1)、アラキドン酸(C
20:4)、エイコサテトラエン酸(C20:4)、エイコサペ
ンタエン酸(C20:5)、エルシン酸(C22:1)、イワシ酸
(C22:5)などのカルボン酸またはこれらカルボン酸の
塩をいう。
本発明の色白剤は、生きた細胞での卓越したタイロシ
ネース生成抑制作用を有しているものの、タイロシネー
ス酵素そのものの活性を実質的に阻害しないという点で
も特徴的である。
本明細書でいう各種測定方法は、次の通り定義する。
(1)タイロシネースの活性阻害作用は、「ブリティシ
ュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー(British Jour
nal of Dermatology)」、第103巻、第625乃至633頁(1
980年)に記載されている活性測定方法に準じて測定す
る。この方法で、試験用標品を用い、pHを変えることな
く同様に反応させる。タイロシネースの酵素そのものの
活性が、コントロールの場合と比較して、低下するもの
を、タイロシネースの活性阻害作用を示すと判定する。
(2)色素細胞でのメラニン生成抑制作用は、「キャン
サー・リサーチ(Cancer Research)」、第42巻、第119
4乃至2002頁(1982年)に記載されている方法に準じて
測定する。
即ち、10V/V%牛胎児血清を含むイーグルMEM培地10mL
に4×104個のマウスメラノーマ由来細胞B−16を懸濁
し、25cm2培養用ルー瓶にて、5V/5%CO2存在下、37℃で
培養する。本培養液を、0日目および3日目にタイロシ
ネース生成抑制試験用標品を含む培地で交換し、5日間
培養する。細胞を0.8W/V%食塩を含有する燐酸緩衝液
(pH7.2)で洗浄後、トリプシン及びEDTA含有溶液を使
用して剥離させ、濾過法により細胞を回収する。濾紙上
に回収された細胞は、乾燥後、デンシトメーターにより
500nmにおける反射光を測定し、反射吸光度(黒色度)
によりメラニン総量を求める。
この方法により、処理区の吸光度がコントロールの吸
光度の80%以下に減じる時の処理区をメラニン生成抑制
作用、つまり色白作用を示すと判定する。
(3)タイロシネース生成抑制作用は、「日本皮膚科学
会雑誌」第87巻、第13号、第883乃至901頁(昭和52年)
に記載されているドーパ反応方法、及び「キャンサー・
リサーチ(Cancer Research)」、第42巻、第1194乃至2
002頁(1982年)に記載されているタイロシネース確認
方法に準じて判定した。即ち、マウスメラノーマ由来細
胞B−16を、前記方法に準じて本発明のメラニン生成抑
制物質を加えた培養液で5日間培養し、色白化させた
後、培養液を捨て、10V/V%ホルマリンで固定化し、次
いで、0.1W/V%L−ドーパ含有0.1M燐酸緩衝液(pH7.
3)に浸漬して37℃3時間維持し、顕微鏡下で観察し、
メラニン生成による該細胞の黒化が起こらず、かつタイ
ロシネースのアイソザイムT1、T2、T3すべてが減少乃至
消失していることを電気泳動で確認し得た場合をタイロ
シネース生成抑制作用を示すと判定する。
本発明に使用される乳酸類は、安全性が高く、安定性
良好なタイロシネース生成抑制物質であるので、これを
濃度5乃至50W/W%、望ましくは8乃至30W/W%の範囲に
含有せしめ、または、この乳酸類を不飽和脂肪酸類とと
もに含有せしめた色白剤は、例えば、軟膏、乳剤、ロー
ション剤などの医薬品、乳液、パック、クリームなどの
化粧品などとして有利に利用できる。
本色白剤は、メラニンの生成を抑制し、色白効果を発
揮するのみならず、シミ、ソバカス、日焼けなど色素沈
着症の治療ならびに予防に高い効果を発揮し、更に、皮
膚に保湿効果を賦与し、肌アレの治療ならびに予防に高
い効果を発揮する。
本発明において使用する乳酸類は、単用でもよいし2
種以上を併用してもよく、併用の場合は相乗効果も期待
される。
なお、これらの乳酸類、不飽和脂肪酸類は、生体成分
あるいは天然物であって実質的に無毒のものが望まし
い。
以下、本発明を実験で詳細に説明する。
実験1.インビトロでのタイロシネース生成抑制物質の検
索 (1)有機酸類 第1表に示される代謝関連有機酸類を用いて、前記測
定方法に従って、タイロシネースの活性阻害作用、メラ
ニン生成抑制作用並びにタイロシネース生成抑制作用に
ついて調べた。それぞれの有機酸類は、所定のpHに水酸
化ナトリウムで事前に中和し、濃度0.5W/W%にして使用
した。
結果は、第1表に示す。
第1表の結果から明らかなように、乳酸は、他の有機
酸類とは違って、タイロシネースの活性阻害作用を示さ
ないにもかかわらず、タイロシネース生成抑制作用を示
すことが判明した。また、乳酸は、タイロシネース生成
抑制作用によってメラニン生成抑制作用、つまり色白作
用を示すことも判明した。
(2)乳酸類 (1)の方法に準じて、各種乳酸類を用いて、タイロ
シネースの活性阻害作用、メラニン生成抑制作用並びに
タイロシネース生成抑制作用について調べた。結果は第
2表に示す。
第2表の結果から明らかなように、L−乳酸の場合と
同様に、DL−乳酸ナトリウム、L−乳酸カリウムなどの
乳酸アルカリ金属塩、DL−乳酸マグネシウム、L−乳酸
カルシウムなどの乳酸アルカリ土類金属塩、DL−乳酸ア
ンモニウム、L−乳酸エチルエステル、L−乳酸アミド
などの乳酸非金属化合物はいずれも、タイロシネースの
活性阻害作用を示さないにもかかわらず、タイロシネー
ス生成抑制作用を示すことが判明した。
また、これら乳酸類は、タイロシネース生成抑制作用
によってメラニン生成抑制作用、つまり色白作用を示す
ことも判明した。
(3)脂肪酸類 第3表に示される脂肪酸類を用いて、(1)の方法に
準じて、タイロシネースの活性阻害作用、メラニン生成
抑制作用並びにタイロシネース生成抑制作用について調
べた。それぞれの脂肪酸は、所定のpHに水酸化ナトリウ
ムで事前に中和し、濃度0.01W/W%にして使用した。
結果は第3表に示す。
第3表の結果から明らかなように不飽和脂肪酸類は、
飽和脂肪酸類とは違って、タイロシネースの活性阻害作
用を示さないにもかかわらず、タイロシネース生成抑制
作用を示すことが判明した。
また、これら不飽和脂肪酸類は、タイロシネース生成
抑制作用によってメラニン生成抑制作用、つまり色白作
用を示すことも判明した。
実験2.生体での色白効果 実験1において、インビトロでのタイロシネース生成
抑制作用の見られた乳酸類および不飽和脂肪酸類を用い
て、生体での色白効果について調べた。とりわけ、乳酸
類については、その種類と濃度について調べた。
すなわち、実験方法は、健康な年齢20乃至50才の男女
から選ばれたボランティアの上腕部2ケ所(各2.25c
m2)に、1日1回紫外線量約0.6ジュールを照射開始日
から3日間連続照射し、これに色白剤を照射開始日から
1日3回連続24日間塗布し、その照射部位のメラニン生
成抑制の程度、つまりその色白効果を対照と比較した。
色白剤としては、配合組成がエタノール10重量部、パ
ラオキシ安息香酸メチル0.18重量部、および第4表に示
す種類の50W/W%乳酸類を0重量部(対照品)、4重量
部、10重量部、16重量部または40重量部を加え、10W/W
%クエン酸水溶液でpH5.5に調整し、更に精製水を加え
全量を100重量部としたローション剤を調整した。
従って、本色白剤中の乳酸類の濃度は、0W/W%(対照
品)、2W/W%、5W/W%、8W/W%または20W/W%である。
本色白剤の塗布方法は、本色白剤をガーゼに染ませ
て、照射部位に当て、密封包装法(occulusive dressin
g technique)テープで固定した。
色白効果は、乳酸類を含有せしめた色白剤を対照のそ
れと比較してメラニン生成抑制、つまり色白効果を観察
し、優れている、差なしまたは劣っているのいずれかと
し、各実験区について全回答数20のうち、優れているも
のの数値で求めた。結果は第4表に示す。
第4表の結果から明らかなように、本発明の乳酸類を
含有せしめた色白剤は濃度5W/W%以上でその色白効果を
発揮する。また乳酸類は、不飽和脂肪酸類との併用によ
り、その色白効果が増強されることも判明した。
以上の実験から明らかなように、本発明の色白剤は、
タイロシネース生成抑制作用を示し、強いメラニン生成
抑制効果を発揮し、ひいては、高い色白効果を達成しう
る。更に、これらタイロシネース生成抑制物質の有効
量、使用方法から見てもその安全性は極めて高い。
本発明の乳酸、乳酸アルカリ金属若しくはアルカリ土
類金属塩および乳酸非金属化合物から選ばれる1種また
は2種以上の乳酸類を、またはこれら乳酸類と不飽和脂
肪酸類とを有効成分として含有せしめた色白剤は、これ
らタイロシネース生成抑制物質を、それ自体で使用する
こともできるが、通常、この乳酸類の濃度5.0乃至50W/W
%、好ましくは、8.0乃至30W/W%を含有せしめ、そのpH
は、2.5乃至9.0、好ましくは、3.0乃至8.0とする。成人
1日当りの用量は、タイロシネース生成抑制物質とし
て、0.1乃至500gであるが、この量は用法、症状などに
応じて適宜増減することができる。
シミ、ソバカス、日焼けなどの局所性並びにアジソニ
スム(addisonism)などの全身性色素沈着症を予防また
は治療するため、タイロシネース生成抑制物質単独で、
または必要に応じて、タイロシネース生成抑制物質と任
意の材料、例えば生理活性物質、栄養剤、安定剤、基
材、賦形剤などを併用した色白剤は、医薬品、化粧品な
どその目的に応じて、または、使用形態に応じてその形
状を自由に選択できる。
例えば、ローション剤、乳液、クリーム、軟膏、およ
びクリームなどを片面に塗ったパップ剤などの外用剤、
更には、化粧水、乳液、パック、クリームなどの化粧品
などとして用いることができる。
使用に際して、タイロシネース生成抑制作用を高め、
メラニン生成抑制作用、つまり色白作用を増強するた
め、イオン導入によってタイロシネース生成抑制物質の
皮膚組織への浸透を促進することも、必要ならば支持電
解質を併用してそのイオン導入の効果を高めることも有
利に実施できる。
また、必要に応じて、タイロシネース生成抑制物質と
ともに、例えば、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオ
ン、システイン、胎盤エキス、感光素201号(岡山市、
株式会社日本感光色素研究所製造)、コロイド硫黄、ハ
イドロキノン誘導体などの1種または2種以上とを併用
して、メラニン生成を抑制し、色白効果を更に高めるこ
とも適宜選択できる。更には、サンスクリーン剤を併用
して、本剤の色白効果を高めることも随意である。
次に、本発明の色白剤について、実施例を述べる。
実施例1 外用剤(軟膏) L−乳酸ナトリウム1.0重量部、DL−乳酸カルシウム
4.0重量部をグリセリン5.0重量部と均一に混合し、この
混合物を、ワセリン10.0重量部、木ロウ5.0重量部、ラ
ノリン5.0重量部、ペンタデセン酸1.0重量部およびハッ
カ油0.1重量部の混合物に加えて、更に均一に混和して
軟膏を製造した。
本品は、色白剤として好適であり、シミ、ソバカス、
日焼けなどの局所性並びにアジソニスムなどの全身性色
素沈着症の治療用、予防用などの場合に有利に利用でき
る。
実施例2 外用剤(乳剤) DL−乳酸アンモニウム4.0重量部、L−乳酸6.0重量部
を、常法に従って、流動パラフィン12.0重量部、ラノリ
ン4.0重量部、オレイン酸3.5重量部、トリエタノールア
ミン1.0重量部、およびオクチルドデシルミリステート
3.0重量部とを均一に混合し、これに防腐剤、香料の適
量および精製水66.5重量部に加え、ホモゲナイザーにか
け、乳剤を製造した。
本品は、色白剤として好適であり、実施例1の場合と
同様に、色素沈着症の治療用、予防用などの場合に有利
に利用できる。
実施例3 外用剤(ローション剤) L−乳酸ナトリウム20重量部、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油8.0重量部、エタノール15.0重量部、1,3−ブ
チレングリコール4.0重量部、パラオキシ安息香酸0.1重
量部、クエン酸0.1重量部、クエン酸ナトリウム0.3重量
部、エデト酸二ナトリウム0.01重量部および精製水52.4
重量部を、常法に従って、均一に混合し、ローション剤
を製造した。
本品は、色白剤として好適であり、実施例1の場合と
同様にシミ、ソバカス、日焼けなど色素沈着症の治療
用、予防用などの場合に有利に利用できる。
実施例4 外用剤(パップ剤) 50W/W%乳酸ナトリウム10重量部、グリセリン20重量
部、ポリアクリル酸ソーダ7重量部、酸化チタン4重量
部および塩化アルミニウム0.3重量部を加熱混合し、こ
の混合物をポリアクリル酸30重量部、モノオレイン酸ソ
ルビタン1重量部および精製水27.7重量部の加熱混合物
に加えて、更に均一に混和、冷却し、これをリント布に
塗布し、ライナーをかけ裁断して製造した。
本品は、色白剤として好適であり、実施例1の場合と
同様にシミ、ソバカス、日焼けなど色素沈着症の治療
用、予防用などの場合に有利に利用できる。
実施例5 化粧品(乳液) ポリオキシエチレンベヘニルエーテル0.5重量部、テ
トラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール1.0重
量部、親油型モノステアリン酸グリセリン1.0重量部、
ベヘニルアルコール0.5重量部、アボガド油1.0重量部、
リノール酸1.0重量部およびビタミンE、防腐剤の適量
を、常法に従って加熱溶解し、これに、L−乳酸ナトリ
ウム6.5重量部、1,3−ブチレングリコール5.0重量部、
カルボキシビニルポリマー0.1重量部および精製水80.3
重量部を加え、ホモゲナイザーにかけ乳化し、更に香料
の適量を加えて撹拌混合し乳液を製造した。
本品は、色白剤として好適であり、シミ、ソバカス、
日焼けなどの色素沈着症の治療用、予防用などの場合に
有利に利用できる。
実施例6 化粧品(パック) リノレン酸0.5重量部を、常法に従って、スクワラン
1.5重量部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油0.5重量
部、L−乳酸ナトリウム5.5重量部、グリセリン4.0重量
部、ポリビニルアルコール15.0重量部、エタノール10.0
重量部、および精製水63.0重量部に均一に混合し、パッ
クを製造した。
本品は、色白剤として好適であり、実施例4の場合と
同様に色素沈着症の治療用、予防用などの場合に有利に
利用できる。
実施例7 化粧品(クリーム) モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール2重
量部、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン5重量
部、DL−乳酸カリウム5重量部、ベヘニルアルコール1
重量部、エイコサテトラエン酸2.0重量部、流動パラフ
ィン1重量部、トリオクタン酸グリセリル10重量部およ
び防腐剤の適量を、常法に従って加熱溶解し、これにL
−乳酸2重量部、1,3−ブチレングリコール5重量部お
よび精製水66重量部を加え、ホモゲナイザーにかけ乳化
し、更に香料の適量を加えて撹拌混合しクリームを製造
した。
本品は、色白剤として好適であり、実施例4の場合と
同様に、色素沈着症の治療用、予防用などの場合に有利
に利用できる。
[発明の効果] 本文で述べたごとく、本発明は、乳酸、乳酸アルカリ
金属塩若しくはアルカリ土類金属塩および乳酸非金属化
合物から選ばれる1種または2種以上の乳酸類の濃度5W
/W%以上、望ましくは8乃至30W/W%を含有せしめ、ま
たは、この乳酸類と不飽和脂肪酸との組合せ使用がタイ
ロシネースの酵素そのものの活性を実質的に阻害するこ
とはしないけれども、色素細胞でのタイロシネース生成
自体の強い抑制作用を示すことを新たに見出だし、有効
成分としてこれらのタイロシネース生成抑制物質を含有
せしめた色白剤を確立するものである。
また、本色白剤は、強いメラニン生成抑制効果を発揮
し、ひいては色白効果を達成しうることから、軟膏、乳
剤、ローション剤など医薬品並びに乳液、パック、クリ
ームなど化粧品などとして、シミ、ソバカス、日焼けな
どの局所性並びにアジソニスムなどの全身性色素沈着症
の治療用、予防用などの場合に有利に利用できる。
本色白剤は、これに使用される乳酸類、不飽和脂肪酸
類が、代謝関連物質であることよりその有効量、使用方
法からみて安全性が極めて高く安心して利用できる。更
に、熱、pHに対して安定性が高く加熱殺菌、長期保存も
容易であり、工業的生産、利用にとって極めて有利な条
件を備えており、医薬品、化粧品などの分野における工
業的意義はきわめて大きい。
フロントページの続き (72)発明者 栗本 雅司 岡山県岡山市伊福町3丁目28番5号 (56)参考文献 特開 昭62−45510(JP,A) 特開 平1−305025(JP,A) 特開 昭63−166837(JP,A) 特開 昭61−176510(JP,A) 実開 平1−186811(JP,U) 実開 昭59−10505(JP,U)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】乳酸、乳酸アルカリ金属塩若しくはアルカ
    リ土類金属塩および乳酸非金属化合物から選ばれる乳酸
    類の濃度5W/W%以上を含有せしめた色白剤。
  2. 【請求項2】乳酸、乳酸アルカリ金属塩若しくはアルカ
    リ土類金属塩および乳酸非金属化合物から選ばれる乳酸
    類の濃度5W/W%以上とともに不飽和脂肪酸類を含有せし
    めた色白剤。
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