JPH06501947A - ５−フルオロ−２，４，６−ピリミジントリアミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−フルオロ−２，４，６−ピリミジントリアミン化合物発明の背景 本発明は、心血管障害の治療および毛髪成長の促進に有用である新規な一群の化 合物、すなわち式Ｉの５−フルオロ−２，４，６−ピリミジントリアミンまたは その医薬上許容される塩（以下、「５−フルオロミノキシジル」という）に指向 される。高血圧、置皿性心不全、およびアンギーナ、末梢血管障害のごとき心血 管障害を治療するミノキンノルの使用、およびより最近では毛髪成長を促進する ミノキンシルの使用は退去に認められ、広範に特許されている。ミノキシジル処 方自体に対する初期の特許は米国特許第３４６１４６１号、第３４６４９８７号 および第３６４４３６４号であるが、それらは、臭素および塩素は特に名称が挙 げられており、またある場合にはヨウ素も挙げられるているものの、フッ素置換 を開示も示唆もしていない。また、毛髪成長用のミノキシジルは米国特許第４１ ３９６１９号および第４５９６８１２号で特許されているが、それらの特許でク レームされ開示されているミノキンジル処方は５−フルオロ置換ミノキシジルを 示していない。

ハロゲン族からのこの明らかな除外の１つの説明は、フッ素原子はこの特定の位 置でピリミジン環を置換するのが困難であったことである。

本発明は、ミノキシジル化合物の５−位をフッ素で置換する方法を提供し、この 特定の種がそのハロゲン同族体よりも有意な利点を有することを示す。該５−フ ルオロ置換ミノキシジルは非置換ミノキシジルよりも優れた経皮輸送特性を有す ることが判明している。真皮に輸送されるミノキシジル量の増加は、他の非フツ 素置換ミノキシジルと比較して、同一の毛髪成長薬理効果を達成するのにより少 ない局所適用で可能なことを意味する。また、有効成分の使用がより少量である ので、該化合物を毛髪成長に使用する場合、副作用が有意に減少する。

米国特許第４８８５２９６号は、式Ｉ　（ＸはＯ）と同様であるがフッ素置換の ない１−ビペラジニルピリミジンの調製法およびその化合物を開示している。

米国特許第４２８７３３８号は、式１　（Ｘは０８０２０）と同様であるがフッ 素置換のないスルホオキノーピリミジニウム、−ピリジニウムおよび一トリアジ ニウムの調製法およびその化合物を開示している。

米国特許第３６４４３６４号は、式１　（、ＸはＯＨ）と同様であるがフッ素置 換がない６−置換−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ビトロキシ−２−イミ ノピリミジンの調製法およびその化合物を開示している。米国特許第３４６４９ ８７号は６−位に低級アルキル置換を持つ同様の化合物を開示しているが、フッ 素置換を開示していない。

米国特許第３４６１４６１号は式１　（ＸはＯＨ）と同様であるがフッ素置換の ない１．２−ジヒドロ−１−ヒドロキシピリミジンの調製法およびその化合物を 開示している。

米国特許第３３８２２４７号は、式１　（ＸはＯＨ）と同様であるがフッ素置換 のない６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−フェ ノキシピリミジンの調製法およびその化合物を開示している。

毛髪成長のシミュレーションについての方法および他のミノキンジル組成物なら びに化合物は米国特許第４１３９６１９号（脱毛症を治療するための局所組成物 ）および第４５９６８１２号（脱毛症の治療法）を開示している。

発明の概要 １の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける毛髪成長の促進のた めの、式Ｉの５−フルオロミノキンジル組成物の使用に関する。毛髪成長の促進 は、毛髪の成長が誘導されるかまたは刺激されるか、あるいは毛髪の喪失が減少 される場合である。より詳しくは、５−フルオロミノキンジルの種々の同族体の いずれも、円形脱毛症、男性ホルモン型脱毛症および他の毛髪成長障害の治療に 使用することができる。

該方法は、有効量の式Ｉを毛髪成長を促進するために適用することよりなる。

典型的には、式Ｉ化合物の約０．０１ないし約２０，０．１ないし１０、好まし くは、０．５ないし５、より好ましくは工ないし３重量％の量を適用する。

また、該方法は、局所適用に適した医薬担体と混合した有効量のかかる化合物を 適用することよりなる。もう１つの態様において、該方法は、かかる化合物を治 療領域にルーチン的に適用することを含む。さらに、該ルーチン的適用は、例え ば、毛髪成長を促進するために、毎日あるいは毎日２回のごとき複数の治療より なり得る。

もう１つの態様において、本発明は非経口、経口または経皮投与による心血管障 害の治療のだめの、式■の５−フルオロミノキンジル組成物の使用を含む。

発明の詳細な記載 本発明は、式Ｉ　（５−フルオロミノキシジル）［式中、Ｘは○またはＯＳ　Ｏ ｓ　；　Ｒ＋はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ，−Ｃ５アルキル）、およびＮＨＣＯＲ４； Ｒ２はＮＨ２、ＣＨｌ、ＣＦ３、ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ４；Ｒ３はＮ　（Ｒｓ）　（Ｒ ６）　、ここに、Ｒ６およびＲ６は独立して水素（ただし、同時には水素でない ）　、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２Ｃ１゜アルケニル、アリールアルキル、および ｃ３　ＣＩＯンクルアルキルならびに複素環基、アジリジニル、アゼチジニル、 ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、 オクタメタレンイミノ、モルホリノ、および４−低級−アルキルピペラシニルよ りなる群から選択され、該複素環基の各々は置換基として０個ないし３個のＣ， −ＣＳアルキルをその炭素原子上に付着していてもよく、該複素環基の各々の窒 素原子は鎖式における環に対するＲ３の付着の地点であり、およびＲ４は０−　 （Ｃ，−Ｃ，アルキル）、Ｃ０−０−（Ｃ，−Ｃ６アルキル）を意味するコで示 される新規５−フルオロ−２，４，６−ピリミジントリアミン、１−オキシド誘 導体に指向される。Ｃ，−Ｃ，アルキルは分校および環状誘導体を含むと理解さ れたい。

「アルキル」は、示した炭素原子数を含有する直鎖または分校炭素鎖である。

「アルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１度の 不飽和を含有する直鎖または分枝炭素鎖である。

「アリールアルキル」はベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、２− フェニルプロピル、４−フェニルブチル、６−フエニルヘキシル、５−フェニル −２−メチルペンチル、１−ナフチルメチル、２−　（１−ナフチル）エチル、 ２−（２−ナフチル）エチル等である。

「シクロアルキル」は３ないし１０個の炭素原子で形成された環状構造である。

該環状構造は、また、合計炭素がこの置換を包含して計算されるアルキル置換を 含有していてもよい。

「薬理学上許容される塩」は当該分野で認識されているいずれの手段によっても 調製できる酸付加塩である。典型的には、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイ ン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルフアミン酸塩 、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン スルホン酸塩、フマル酸塩およびアミンについての他の医薬上許容される対イオ ンを包含する。

この新規な一連の５−フッ素化ミノキンジル同族体は、高血圧、を血性心不全、 およびアンギーナ、末梢血管障害ごとき心血管障害の治療、および円形脱毛症、 完全脱毛症、全身性脱毛症および男性ホルモン型のごとき種々の形態の脱毛症の 治療に有用である。本発明化合物は、イヌにおいて優れた血圧低下活性を示し、 ｉｎ　ｖｉｖｏ毛髪成長ラットアッセイで活性を示した。本発明化合物は血管拡 張を誘導できる血圧低下剤であるので、雄の勃起不全の治療に有用である。好ま しくは、該化合物は陰茎亀頭に局所適用する。

また、本発明は、式１１ならびに抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系 ）、アンドロゲンレセプターブロッカ−１５α−レダクターゼ阻害剤、および高 血圧、衝面性心不全、アンギーナ、および末梢血管障害のごとき心血管障害、な らびに円形脱毛症、完全脱毛症、全身性脱毛症および男性ホルモン型脱毛症のご とき種々の形態の脱毛症の治療用β−ブロッカ−との組合せとして記載する化合 物に関する。

本化合物についての合成経路を後記経路シート１に示し、以下に説明する：商業 的に入手可能なジメチルフルオロマロナート（Ｉ）（またはジエチルエステル） をグアニジン塩酸塩（２）と縮合して４．６−シヒドロキシー５−フルオロ−２ −ピリミジンアミン（３）を得る。この生成物（３）をＰＯＣｌ３／２−ピコリ ンでジクロライド（４）に変換した。４−アミノ基の導入を密封管条件下で行っ て（５）を得た。ＭＣＰＢＡで（５）を酸化してＮ−オキシド（６）が得られ、 これを還流エタノール中、ピペリジンで５−フルオロミノキシジルにスムーズに 変換した。

本発明の化合物は、その医薬上許容される塩を含めた式Ｉの有効量で皮膚を治療 し、それにより、毛髪成長が促進されることよりなる毛髪成長で用いることがで きる。本発明の方法および組成物は、治療された患者が通常経験するものよりも 毛髪成長を増加させるのに、また、毛髪成長が従前より減少している場合に毛髪 成長を維持するのに、あるいは毛髪成長が停止した場合に毛髪成長を得るのに有 用である。

式■の医薬上許容される塩は、例えば、酸付加塩であり、以下の酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩、シクロベ ンクンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩 、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン 酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫 酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン 酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、お よびウンデカン酸塩から選択し得る。

典型的には、毛髪成長適用において、式Ｉの化合物を、毛髪成長の促進が望まれ る皮膚領域に医薬担体と共に適用する。「毛髪成長の促進」とは、通常の毛髪成 長以上の毛髪成長増加または毛髪成長が式Ｉでの治療前に停止した場合の毛髪成 長の開始を含める意味である。より好ましくは、医薬担体は、治療されるべき表 面に直接接触させることにより外用適用できる医薬形態のごとき局所適用に適す るものである。

この目的のための通常の医薬担体またはビヒクルは、水性または非水処方におけ る軟膏、ワックス、ローション、ペースト、ゼリー、スプレィ、エアロゾル等を 包含する。「軟膏」なる語は油脂性、吸収性、水溶性およびエマルジョンタイプ の基剤、例えば、ペテロラタム、ラノリン、プロピレングリコール、プロピレン カーボネート、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、オレイルアル コール、エチルアルコールならびにこれらの混合物を有する（クリームを含めた ）処方を含む。約１重量％の濃度のオレイルアルコールのごとき浸透促進剤の使 用は有利であり得る。例えば、８４％プロピレンカーボネートの混合物としては 、１５％Ｎ−メチルピロリドンおよび１％オレイルアルコールが毛髪成長促進剤 用の効果的なビヒクルであり得る。

ミノキンノル局所組成物の調製は米国特許第４１３９６１９号および第４５９６ ８１２号に開示されており、局所担体の調製ならびに式■を混合できるミノキノ シル局所調製物の調製の開示のためにここに参照のために挙げる。

加えて、５−フルオロミノキンジル化合物は毛髪成長の治療のための他の化合物 と混合できる。総じて組成物または治療で含めることができるかかる化合物はミ ノキシジル、ピラノベンゾオキサジアゾール、ベータメタジンシブ口ピオ不一ト のごとき血管収縮剤、ヒドロコルチゾンのごときコルチコステロイド、トリアジ ン、スフポラミン、ンプロテロンアセテートのごとき抗アンドロゲン、シオクト ール（ｃｙｏｃｔｏｌ）および１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル ）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンのごとき５α−レダク ターゼ阻害剤である。

前記追加化合物またはその混合物のいずれも５−フルオロミノキンジル化合物と 混合して医薬上有効な毛髪成長組成物を形成できる。該５−フルオロミノキンジ ル化合物は、毛髪成長を促進するのに十分な量である有効量で添加する。典型的 には、該化合物は組成物の約０．０１ないし約２０．約０．１ないし約１０、約 ０．５ないし約５、またはより好ましくは工ないし約３重量％で存在させる。

化合物または処方組成物は、噴霧し、ベタ塗りし、またはガーゼで塗ることによ ってヒトの頭皮のごとき治療すべき領域に適用できる。他のより特別でない方法 を使用することもできるが、有効成分である式ＩまたはＨの化合物は毛包の領域 に送達されるものとする。好ましくは、化合物または処方組成物は、毛髪成長に 先立ち、その間およびそれら引き続いて、ルーチン的ベースに基づき、治療領域 に周期的に適用される。一般に、ルーチン的治療では、化合物または処方組成物 は少なくとも毎日、好ましくは１日に２回適用するが、より頻度多（適用するこ ともできる。治療領域には長期間にわたり適用し、適用は毛髪成長または毛髪の 喪失の減少を増大させまたは刺激する。

式Ｉの化合物の重量パーセントは、医薬製剤の約０．０１％ないし約２０％、好 ましくは、約０５ないし約５％、より好ましくは、約１ないし約３％の範囲とす る。これらの調製において、局所適用のための医薬担体は該製剤の主要量を構成 する。

ラットを用い、ｉｎ　ｖｉｖｏ毛髪成長アッセイにて、５−フルオロミノキシジ ル化合物を毛髪成長につき評価した。各ラットにビヒクルと薬剤を、１日当たり ２００〜２５０マイクロリツトル、１週間に５日にて投与する。各７日毎に、処 理領域を剃り、取り除いた毛髪の重量を測定して、通常の未処理毛髪成長を薬剤 処理毛髪成長と比較する。数カ月の処理後、本発明組成物は毛髪の状態を有意に 改良した。生物学的評価の結果を表Ｉに掲げる。

表１ ！平均ｍｇ／ｉｎ２／８て表示 ２ヒヒクル５０／３０／２０　プロピレングリコール／エタノール／水表■では 、５−フルオロミノキシジルの減少した量に対するミノキンシルの直接比較を行 った一２５ｍＭ　Ｓ−フルオロ−ミノキンシルに対する１００ｍｋｉミノキンシ ミノキシジ同一の結果を得るのに使用する量を減少させることを可能とする５− フルオロミノキシジルの効果の増大を証明するためのものであった。

局所適用投与量およびビニクルは、経皮送達の匹敵するレベルを供するように設 計した。表■のデータは、これらの２の薬剤の毛髪成長刺激のレベルを比較した 場合、観察される統計的差異（ｐ）がないことを示す。

表■ ’ＰＧはプロピレングリコール ２ビヒクル５０／３０／２０：プロピレングリコール／エタノール／水３平均ｍ ｇ／ｉｎ’／日で表示 ５−フルオロミノキンジル化合物をマカクサル・モデルで評価したもので、有意 な毛髪成長の結果が示される。

１３匹のスタンブチイル・マカク（ｓｔｕｍｐｔａｉｌ　ｍａｃａｑｕｅ）　（ ７カカ・スベコイザ（Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｏｉｓａ））サル（混性）を、ベ ースラインの毛髪重量データを基礎としてビヒクル対照と薬剤処理群とに割り当 てた。

１、局所５０：５０ビヒクル（Ｎ＝７）２、局所１００ｍＭ　Ｕ−８３，８６８ （Ｎ＝６）対照は５０％プロピレングリコール、５０％エタノールよりなるもの であった。

実験組成物は対照ビヒクルに処方した局所５−フルオロミノ本シシルの１００ｍ Ｍ濃度よりなるものであった。実験の投与相の直前に、禿げた頭皮の中央の１イ ンチ平方（４の入墨で同定）から毛髪を除いた。毛髪収集は、処理の開始に先立 っての、ベースラインの毛髪成長測定であった。はぼ２５０μｌのビヒクルまた は１００ｍＭの（ビヒクル中に調製した）５−フルオロミノキシジルを頭皮の入 墨領域に局所投与した。サルには１６週間、１週間当たり５日間、１日当たり１ 回投与した。

実験の投与相を通じ４週間の間隔で、各サルを剃り、毛髪を収集し、重量測定し た。（ベースライン時およびアッセイの間の）体重データを非パラメーター・ウ ィルコクランランクーサム（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｒａｎｋ−ｓｕｍ）テストによ って分析した。差異はｐ＜０．０５にて有意であった。ビヒクルおよび処理群に ついての各４週間収集における毛髪重量データ（平均値上ＳＥＭ）をベースライ ンからの変化として表した。該データのランクについて統計分析（ＡＮＯＶＡ） を行い、各４週間収集における群間の総じて差異はｐ＜０．０１でギリギリ有意 、ｐ＜０．０５で有意、およびｐ＜０．０１でかなり有意であった。投与１６週 間後の結果を表■に示す。

表■ 前記データは毛髪成長の促進の統計的に有金な増加を示し、これは、毛髪成長を 促進する、維持する、あるいは回復する分野における有意な前進を表す。

該５一フルオロミノキ／ジル化合物を、ピーグル大を用い、ｉｎ　ｖｉｖｏテス トにて心血管効果につき評価した。このテスト手法はハンプレイ・ニス・ジエイ 、ジンス・シイ・アール（Ｈｕｍｐｒｅｙ　ＳＪ、　Ｚｉｎｓ　ＧＲ）　［意識 イヌにおけるミノキシジルの全身オヨＵ身体−Ｎ）血１１ｍカ学効果（ｆＨＯＬ Ｅ　ＢＯＤＹ　ＡＮＤ　ＲＥＧＩＯＮＡＬ　Ｅ［ＥＭＯＤＹＮＡＭＩＣＥＦＦＥ ＣＴＳ　ＯＦ　ＭＩＮＯＸＩＤＩＬ　ＩＮ　ＴＨＥ　Ｃ０Ｎ５（ＪＯＵＳ　ＤＯ Ｇ）　、シ＋−＋ル・ｔブーカー）’・ファルム（Ｊ、Ｃａｒｄ、Ｐｈａｒｌｌ 、）６　：　９７９−８８　（１９８４）　］およびハンプレイ・ニス・ジェイ 、ジンス・シイ・アールＯｌｕｍｐｒｅｙ　ＳＪ、　Ｚｉｎｓ　ＧＲ）　［意識 イヌニおけるミノキシジルに対する全身および身体一部の血管拡張反応について のイントメ９　／ンＣ１）効果（ＴＨＥ　ＥＦＥＣＴＳ　ＯＦ　ＩＮＤＯＭＥＴ ＨＡＣＩＮＥ　ＯＮ　ＴＨＥ　ＳＹＳＴＥＭＩＣＡＮＤ　ＲＥＧＩＯＮ`Ｌ ＶＡＳＯＤＩＬＡＴＯＲＲＥＳＰＯＮＳＥＳ　Ｔｏ　ＭＩＮＯＸＩＤＩＬ　ＩＮ 　ＴＨＥ　Ｃ０Ｎ５ＣＩＯＵＳ　ＤＯＧ）、ケム−ｔ＜　スA　７ ンド・ファルム（Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈ、＆Ｐｈａｒｍ、）５９　：　１　３−２ ０　（１９８８）コに記載されている。実験は、意識ピーグル大にて、放射能標 識トレーサー・マイクロスフイア技術「ワグナ−・エヌ・エイチ（ｆａｇｎｅｒ 　ＮＯ）ら、放射能活性マイクロスフイアでの循ｍノ実！（ＳＴＬ！ＤＩＥＳ　 ＯＦ　ＴＨＥ　ＣＩＲＣＬＩＬＡＴＩＯＮ　ｆＩＴＨＲＡＤＩＯＡＣＴＩＶＥ　 ＭＩＣＲＯ３ＰＧＥＲＥj、 インベスト・ランオル（Ｉｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｉｏｌ、）４　：　３７４−８６ 　（１９６９）コを用い行った。

ミノキンジルと比較した５−フルオロミノキンノル化合物の迅速評価（Ｎ＝１） の結果は、チャート１の、示した用量における平均動脈圧一時間の変化およびチ ャート２の、示した用量における心拍数一時間の変化で表す。等投与量（１，５ ｍｇ／ｋｇ）において、固化合物５−フルオロミノキシジルとミノキシジルはＭ ＡＰ（平均動脈圧）における同様の減少ならびに心拍の減少を生じた。フッ素化 同族体は、このモデルにおいて、ミノキシジルに対して最小等量におけるもので ある。

優れた血圧低下薬剤が示されているすべての心血管障害の治療で式■の化合物を 用いる。式Ｉの化合物および組成物を、ヒトを含めた哺乳動物のごとき治療され るべき対象において、高血圧、蕾血性心不全、アンギーナおよび末梢血管障害を 制御するのに充分な量である治療有効量で投与する。典型的には、式Ｉ化合物は 、経口または注射製剤で、００１ないし３００ｍｇの単位用量にて用いる。好ま しくは、式Ｉ化合物は、経口、舌下、経皮、または皮下、筋肉内もしくは静脈内 注射によるごとき非経口いずれかの経路により、０．００１ないし１０ｍｇ／ｋ ｇの単位用量で用いる。

本発明により投与する化合物の個々の用量は、もちろん、投与する化合物、投与 経路、治療されるべき個々の心血管障害、および同様の考慮を含めた事態の個々 の環境によって決定される。

式Ｉ化合物は、経口または非経口投与用の局所医薬製剤に処方できる。例えば、 式■化合物は、多数の適当な医薬賦形剤ならびにラクトース、スクロース、スタ ーチ粉末、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウム等の担体のうちい ずれか混合することによって組成物に処方できる。かかる処方は、経口投与の便 宜のために、錠剤に圧縮したり、またはゼラチンカプセルにカプセル化すること ができる。

経口投与に適するゼラチンカプセルには、例えば、式Ｉ化合物を約０１ないし約 １００ｍｇの量で含有させることができる。かかる処方は個々の条件および治療 されるべき患者に応じ、必要程度にしばしば経口投与することができる。

非経口投与には、式Ｉ化合物を筋肉内または静脈内投与用に処方することができ る。ひどい心臓不整脈に罹った患者の治療の場合には、正常な心臓のリズムに迅 速に変換するために、静脈内注入によって化合物ｌを投与するのが望ましいであ ろう。次いて、経口投与によってかかる正常な状態を維持できる。

また、本発明の組成物には、それにより投与の効果を皮膚を通して行う徐放経口 投与形態および制御放出投与形態を含有させることもてきる。かかる組成物は当 業者に公知であり、クリーム、ゲル、ペーストまたは液体のごとき公知の組成物 から通常の実験により確認することができる。典型的な経皮化合物はポリエチレ ングリコール、トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、プロピレングリコール、 プロピレンカーホ不一ト、エタノール、水、ミリスチン酸イソプロピルおよびそ の種々の混合物である。

５−フルオロミノキンノルが経皮適用で吸収される能力は対照と（２てのミノキ ンジルに対して測定した。３匹のラットを４日間各化合物で処理し、第５日目に その尿を２４時間にわたって収集した。次いで、尿を薬物レベルにつき分析し、 ２４時間当たりに排出されたマイクログラム尿に変換した。化合物は５０／３０ ／２０プロピレングリコール、／エタノール／水ビヒクル由にて投与した。表■ に示した結果は以下の通りである： 表■ 化合物　合計排出マイクログラム　平均ミノキシジル（対照） ５−フルオロミノキンノル 結果は、５−フルオロミノキンノルはミノキシジル対照よりも優れた吸収を有す ることを示す。

以下の５−フルオロミノキンノルの調製において、高分解能マススペクトル、赤 外スペクトル、紫外スペクトル、および衝撃分析を対象化合物で得た。３００〜 ＩＨｚにおける高場’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび７５ＭＨｚにおける１３Ｃス ペクトルはプルツカ−（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ　−３００で測定し、化学シフトは トリメチル７ランに対するδ単位で報告する。

薄層クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィー用のンリカゲルＧＦを予 めコートしたアナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）　０　、２５　ｍｍカラスプレー トで行い、イー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０．２３０〜４００ メツシユ、またはイー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ）プレパックド・レイバー（ ｐｒｅｐａｅｋｅｄ　Ｌａｂｏｒ）カラムを用いた。クロマトグラフィー用のす べての溶媒はプルディック・アンド・ンヤクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋａｎｄ　Ｊａ ｃｋｓｏｎ）またはフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の試薬グレードであった。す べての非水反応は、特に断りのない限り、不活性アルゴン雰囲気下で行った。

実施例１５−フルオロ−６−ビペリジニルー２，４−ピリミジンンアミンＡ、５ −フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−２−ピリミジンシアミン（３）の調製 アルゴン下、ナトリウム（２７５ｍｇ、ＬＩミリモル）を撹拌しつつ環水エタノ ール（５０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムが完全に溶解すると、塩酸グアニジノ （２）（５０２ｍｇ、５ミリモル）およびジエチルフルオロマロナート（１）（ ７９０ｍｇ、４　４ミリモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで 、コンデンサーをフラスコに装着し、溶液をアルゴン下に４．５時間還流した。

溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を２０ｍ１の熱水に再溶解し、ｐＨ４に 酸性化した。混合物を水浴で冷却し、沈殿を収集し、（３）をピーチ色固体（６ １８ｍｇ、９６％）として得た：ＭＳ　（７０ｅＶＳＥＩ）ｍ／ｚ　（相対強度 ）１４６（Ｍ−１１００）、１８　（９５）　、１７２　（２６）　、１７　（ ２４）　、３００（２１）：　ＩＲ（フル、ｃｍ−’）３３６３．１６９５．１ ６５７．１６０１．１４２０．１２０８．６７７．６６６　：Ｕ■（ＭｅＯＨ， ｎｍ）　、２０６　（３８４０）　、２３５（３３８０）　、２７０　（１１６ ００）正確な質量　Ｃａ　８４　Ｎ３０２Ｆとして　計算値・１４０．０３６６ 、実測値：１４６゜Ｂ。５−フルオロ−４，６−ジクロロ−２−ピリミジンジア ミン（４）の調製５−フルオロ−４，６−ジヒドロキ／−２−ピリミジンジアミ ン（３）（４５０ｍ　ｇ　ｓ　３ミリモル）、オキシ塩化リン（９７２ｍｇ、５ ミリモル）および２−ピコリン（６３３ｍｇ、７ミリモル）を１５ｍ１丸底フラ スコに充填し、１１０℃で３，５時間加熱した。次いで、反応混合物を氷に注い だ。水溶液をｐＨ５，５に中和化し、アルゴン下で１時間還流した。溶液を水浴 上で冷却し、沈殿を収集して、（４）を茶色固体（２６８ｍｇ、４７％）として 得た：ＭＳ　（７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１０１　（Ｍ”、１８１） 、１８３　（６６）、１４６（５６）　、８５　（３４）　、１５４（２８）　 正確な質量　Ｃ４Ｈ２ＮＩＣｌ２Ｆとして計算値：１８０．９６１０、実測値＋ １８０．９６０７Ｃ，５−フルオロ−６−クロロ−２，４−ピリミジンジアミン （５）の調製５−フルオロ−４，６−ジクロロ−２−ピリミジンジアミン（４０ ２０４ｍｇ。

１ミリモル）および水酸化アンモニウム（１５ｍｌ）を密閉管に充填し、エタノ ール（１，５ｍ１）を添加した。鎖管を１００℃で２４時間加熱した。溶液を濃 縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィーに付して（酢酸エチ ルで溶出）、（５）を白色粉末（１１８ｍｇ、６５％）を得た：ＭＳ（７ＱｅＶ 、Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）１６２（Ｍ−１１００）　、４３　（９２）、１６ ４（３３）、１２７　（２９）　、１３５　（１６）　正確な質量　Ｃ４Ｈ４Ｎ ４Ｃ１Ｆとして計算値・１６２．０１０８　実測値　１６２．０１００Ｄ、５− フルオロ−６−クロロ−２，４−ピリミジンジアミン、３−オキシド（６）の調 製 ３−クロロ過安邑香酸（３０３ｍｇ、１．４ミリモル）およびメタノール（６ｍ ｌ）を丸底フラスコに充填し、次いで、これを真空に引き、アルゴンをフラッシ ュし、０℃まで冷却した。冷扛した後、（５）（１１５ｍｇ、０．７ミリモル） を、追加の冷メタノール（６ｍｌ）の助力により該溶液に添加した。溶液をアル ゴン下、０℃で５時間撹拌し、次いで、ゆっ（つと−晩室温まで加温した。溶液 を濃縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィーに付して（２０ ％メタノール／クロロホルム＋３％水酸化アンモニウムで溶出）、（６）を白色 固体（６３ｍｇ、５０％）として得た：ＭＳ　（７０ｅＶ、Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対 強度）１７８（Ｍ”、１００）　、４３　（６０）　、１８０　（３３）　、８ ５　（２８）、４４（１８）　正確な質量　Ｃ４Ｈ，Ｎ４０Ｆとして　計算値　 １７８．００５８実測値：１４７．００６０ Ｅ、５−フルオロ−６−ビペリシニルー２．４−ピリミジンジアミン、３−オキ シドの調製 ５−フルオロ−６−クロロ−２，４−ピリミジンジアミン、３−オキシド（６） （５８ｍｇ、０．３２ミリモル）、ピペリジン（１１２ｍｇ、１．３ミリモル） および９５％エタノール（２，６ｍ１）を丸底フラスコに充填し、２日間還流し た。

溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル（１５％メタノール／クロロホルム＋２％水酸 化アンモニウムで溶出）上のクロマトグラフィーに付して、５−フルオロ−６− ビペリシニルー２．４−ピリミジンジアミン、３−オキシドを白色固体（５１ｍ ｇ。

６９％）として得た　ＭＳ　（７０ｅＶ、Ｅｌ）ｍ／ｚ　（相対強度）８４（１ ００）、２２７（Ｍ”、９８）　、２１０　（５５）　、４３　（３０）　、４ ０　（２４）：’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ４．９１（ｓ、４Ｈ）、３．６１　 （多重、４Ｈ）、１゜６７（多重、２Ｈ）、１．６０　（多重、４Ｈ）：　１３ ＣＮ！’ｖｉＲ（ＣＤ３０Ｄ）　ｐｐｍ１５０．１４７．５．１４７．１２３． ４９．８６．２７０５．２５．８２正確な’Ｍ量　ＣｓＨ４Ｎ５ＯＦとＬＴ　計 算［：２２７．１１８２　実測値：２２７゜反応経路 チー−≧１ チャート　２ （１−ＬＩｄＣｌ）日Ｈ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５ 　ＡＤＡ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　２３９１５０　８６１５−４Ｃ（８１）指 定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、Ｓ Ｕ、　ＵＳ Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＯＳＯ３； Ｒ１はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、およびＮＨ−ＣＯ−Ｒ４；Ｒ２ はＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４；Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、 ここに、Ｒ５およびＲ６は独立して水素（ただし、同時には水素でない）、Ｃ１ −Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、およびＣ３−Ｃ １０シクルアルキルならびに複素環基のアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ ニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼビニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメ チレンイミノ、モルホリノ、および４−低級−アルキルピペラジニルよりなる群 から選択され、該複素環基の各々は置換基として０個ないし３個のＣ１−Ｃ５ア ルキルをその炭素原子上に付着していてもよく、該複素環基の各々の窒素原子は 該式における環に対するＲ３の付着の地点てあり；およびＲ４はＯ−（Ｃ１−Ｃ ６アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．ＸがＯである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．５−フルオロ−６−ピペリジニル−２，４−ピリミジンジアミンである請求 の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＯＳＯ３： Ｒ１はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、およびＮＨ−ＣＯ−Ｒ４；Ｒ２ はＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦａ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４：Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、 ここに、Ｒ５およびＲ６は独立して水素（ただし、同時には水素でない）、Ｃ１ −Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、およびＣ３−Ｃ １０シクルアルキルならびに複素環基のアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ ニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼビニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメ チレンイミノ、モルホリノ、および４−低級−アルキルピペラジニルよりなる群 から選択され、該複素環基の各々は置換基として０個ないし３個のＣ１−Ｃ５ア ルキルをその炭素原子上に付着していてもよく、該複素環基の各々の窒素原子は 該式における環に対するＲ３の付着の地点であり；およびＲ４はＯ−（Ｃ１−Ｃ ６アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の心血管障害治療用医薬の製造 のための使用。
5. ５．該化合物を０．０１ないし３００ｍｇの有効量で用いる請求の範囲第４項記 載の使用。
6. ６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＯまたはＯＳＯ３； Ｒ１はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、およびＮＨ−ＣＯ−Ｒ４；Ｒ２ はＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４：Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、 ここに、Ｒ５およびＲ６は独立して水素（ただし、同時には水素でない）、Ｃ１ −Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、およびＣ３−Ｃ １０シクルアルキルならびに複素環基のアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ ニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼビニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメ チレンイミノ、モルホリノ、および４−低級−アルキルピペラジニルよりなる群 から選択され、該複素環基の各々は置換基として０個ないし３個のＣ１−Ｃ５ア ルキルをその炭素原子上に付着していてもよく、該複素環基の各々の窒素原子は 該式における環に対するＲ３の付着の地点であり：およびＲ４はＯ−（Ｃ１−Ｃ ６アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の毛髪成長促進用医薬の製造の ための使用。
7. ７．該化合物を０．０１ないし２０重量％の量で投与する請求の範囲第６項記載 の使用。
8. ８．該化合物を０．５ないし５重量％の有効量で投与する請求の範囲第６項記載 の使用。
9. ９．該化合物をペテロラタム、ラノリン、プロピレングリコール、プロピレンカ ーボネート、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、オレイルアルコ ール、エチルアルコールまたはその混合物から選択される医薬担体と混合する請 求の範囲第６項記載の使用。
10. １０．該化合物をミノキシジル、血管収縮剤、コルチコステロイド、トリアジン 、スコポラミン、抗アンドロゲン、５−α−レダクターゼ阻害剤またはその混合 物から選択される化合物と混合する請求の範囲第６項記載の使用。