JPH06500081A - カリウムチャネルオープナーおよび５α―レダクターゼ抑制剤を用いる育毛刺激 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カリウムチャネルオープナ−および５α−レダクターゼ抑制剤を用いる育毛刺激 発明の背景 本発明は、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）　、クロマカリム（ｃｒｏｍａ ｋａｌｉｍ）　、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）またはｓ−トリアジン誘導 体、ベンゾビラン誘導体、ピリジノピラン誘導体およびチアン−１−オキシド化 合物のようなカリウムチャネルオープナ−の群から選択される化合物のようなカ リウムチャネルオープナ−と、５α−レダクターゼ抑制剤の１７β−（Ｎ　−ｔ ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン− ３−オンとの併用投与による育毛の促進改良法および促進組成物に関する。

ミノキシジルが育毛を促進し、通常、「雄型禿頭症」として知られているアンド ロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｏｐｅｃｉａ）　（米国特許 第４．５９６．８１２号；第４．１３９．６１９号）、円形脱毛症および雌の禿 頭症の治療に有用であるという知見があって以後、他の活性成分を配合すること 、例えば、ミノキシジル／ヒドロコルチゾンおよびミノキシジル／レチノイド（ ＤＥ３ｇ２７４６７−Ａ）の組み合わせによって、局所用ミノキシジル組成物の 単独使用を改良する試みに対する努力がなされてきた。

もう一つ別のアプローチとして、濾胞レベルで育毛の開始および調整に関与して おり、育毛を刺激する治療図を介在する生物学的機構を同定し、定量する試みが なされている。思春期の始まりが内分泌物レベルの変化をもたらし、その結果、 他の変化のうち、顔面育毛（雄）、腋窩部育毛（雄および雌）および恥青部育毛 （雄および雌）を刺激することがよく知られている。これらの作用に関連する一 連の化合物がアンドロゲンである。

アンドロゲンが、アンドロゲン性脱毛症（雄型禿頭症）の発展および進行に主た る役割を果たしているようである。リットマスター・アール・ニス（Ｒｉｔｔｍ ａｓｔｅｒ、　Ｒ，Ｓ、）　、クリソ・ダーマトール（Ｃ１ｉｎ、　Ｄｅｒｍａ ｔｏｌ、）　、６゜１２２　（１９８８）。このことは、ヒトにおいて、思春期 前に去勢された男性が雄型禿頭症を発展させないことで証明された。ノ＼ミルト ン・ジエイ・ビー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、　Ｊ　、　Ｂ、　）　、アメリカン・ジ ャーナル・オン・アナトミー（Ａｍ、Ｊ。

Ａｎａｔ、）、７１．４５１　（１９４２）、皮膚において、おそらく濾胞にて 、イフエクター・アンドロゲンは、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）　、すな わち、５α−レダクターゼ酵素によるテストステロンのＤＨＴへの酵素変換生成 物である。

エブリンルエフ（Ｅｂｌｉｎｇ、　Ｆ、）　、ジャーナル・オン・クリニカル・ エンドクリノロジー・アンド・メタポリズム（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒ ｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、）　、１５゜３１９　（１９８６）；プライス・ケイ・ エッチ（Ｐ　ｒｉｃｅ、　Ｖ、　Ｈ，）、アーカイブ７、−オン・ダーマトロジ ー（Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　、１１１．　１４９６　（１９７５）　 。

ＤＨＴの役割に関するさらなる証拠は、雄型禿頭症の男性が毛髪濾胞および前頭 皮にて高い５ａ−レダクターゼ濃度を有し、５α−レダクターゼを欠く男性が雄 型禿頭症を発展させないという報告から由来する。ビンガム・ケイ・ディー、シ 目つ・ディー・エイ（Ｂｉｎｇｈａｍ、に、Ｄ、、Ｓｈａｗ、Ｄ、Ａ、）　、ジ ャーナル・オン・エンドクリノロジー（Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、）　、５７ ．　１１　Ｈ１９７３）　；シュワイカート・エッチ・ニー、ウィルソン・ジエ イ・ディー（Ｓ　ｃｈｗｅｉｋｅｒｔ、　Ｈ，Ｕ、　、　Ｗｉｌｓｏｎ。

Ｊ、Ｄ、）、ジャーナル・オン・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メ タボリズム、３８５，８１１　（１９７４）。

抗アンドロゲン療法は男性および女性の雄型禿頭症の治療に対する介在の可能性 を提案し、高アンドロゲン濃度が雄型禿頭症の出現の原因であることを示唆して いる。リフトマスター・アール・ニス、ロリアツクス・ディー・エル（Ｒｉｔｔ ｍａｓｔｅｒ、　Ｒ，Ｓ、、　Ｌｏｒｉａｕｘ、　Ｄ、　Ｌ、　）　、アン・イ ンターン・メト（Ａ　ｎｎ。

Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ、）　、１０６．　９５　（１９８７）　。この種の抗ア ンドロゲン化合物は、２つの主要な範−の、アンドロゲン受容体遮断剤と５α− レダクターゼ抑制剤に細別される。アンドロゲン受容体遮断剤は、アンドロゲン 、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のその受容体への結 合を妨げるのに対して、５α−レダクターゼ抑制剤はテストステロンのＤＨＴへ の変換を妨げる。

シブロチロン・アセテ−ｈ　（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）のよ うなアンドロゲン遮断剤の男性における臨床使用は、正常な性的機能の全身性作 用を悪化させる。これは女性の場合には該当せず、これらの薬剤が用いられる。

バーテ・ビー・エム、クンリフ・ダブリュ・ジェイ（Ｂｕｒｋｅ、　Ｂ、Ｍ、、 　Ｃｕｎ１ｉｆｆ、Ｗ、　Ｊ、）　、ブリティッシュ・ジャーナル・オン・ダー マトロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　）　、１１２゜１２４　（１ ９８５）；ダウバー・アール・ビー・アール、ソンネックス、ティー、ラル７ス −フイ（Ｄａｗｂｅｒ、　Ｒ，Ｐ、　Ｒ，、５ｏｎｎｅｘ、　Ｔ、、　Ｒａ１ｆ ｓ、　Ｉ　、）　、ブリティッシュ・ジャーナル・オン・ダーマトロジー、５ｕ ｐｐ１．１０７．２０　（１９８２）。

他の種類の抗アンドロゲンは５α−レダクターゼ抑制剤である。これらの化合物 は５α−レダクターゼの作用を遮断し、か（して末梢組織におけるＤＨＴの濃度 を減少させる。リットマスター・アール・ニス、ストナー・イー、トンプソン・ ディー・エル、ナシス・ディー、ラッセター・ケイ・シー（Ｒｉｔｔｍａｓｔｅ ｒ、　Ｒ，Ｓ、　。

５ｔｏｎｅｒ、　Ｅ、、　Ｔｈｏａ＋ｐｓｏｎ、　Ｄ、　ＬｌＮａｎｃｅ、　Ｄ 、、　Ｌａ５ｓｅｔｅｒ、　Ｋ、　Ｃ，）　、ジャーナル・オン・アンドｏｏジ ー（Ｊ、Ａｎｄｒｏｌ、）　、１０．　２５９　（１９８９）　。ブルックス・ ジェイーアール、バーマン・シー、プリムカ・アール・エル、レイノルズ・シー −エフ、ラスムッソン・ジー・エッチ（Ｂｒｏｏｋｓ、　Ｊ、Ｒ，、Ｂｅｒｍａ ｎ、　Ｃ，。

Ｐｒ１ａ＋ｋａ、　Ｒ，Ｌ、　、　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、　Ｇ、　Ｆ、、　Ｒａｓ ｍｕｓｓｏｎ、　Ｇ、　Ｈ，）　、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　、４７． 　１　（１９８６）　ｏ　リットマスター・アール・ニス、ウノ・エッチ、ホバ ー−エム・エル（Ｒｉｔｔｍａｓｔｅｒ、　Ｒ，Ｓ、、　Ｕｎｏ、　Ｈ，、Ｐｏ ｖａｒ、　Ｍ、　Ｌ、）は、ジャーナル・オン・クリニカル・エンドクリノロジ ー・アンド・メタボリズム、６５．１８８　（１９８７）において、青年期前の マカック属の尾の短いサルの５α−レダクターゼ抑制剤４ＭＡでの局所治療が、 この種族で通常観察される禿頭症の進行を妨げることを明らかにした。ヒトにお ける同様な研究は未だ報告されていない。

育毛刺激とカリウムチャネル活性化とのカップリングは、数種の血管拡張剤、ミ ノキシジル（その代謝産物のミノキシジルサルフェートを介する）、ピナシジル およびジアゾオキシドの文献報告から、経口投与後に種々の多毛症を引き起こす ことが推論される。ジシス・ジー・アール（Ｚｉｎｓ、　Ｇ、　Ｒ，）　、クリ ン・ダーマトール（Ｃ１ｉｎ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　、６．　１３２　（１９ ８８）　：ゴールドバーブ・エム・アール（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、　Ｍ、　Ｒ，） 　、ジャーナル・オン・カルジオバスキュシー・ファーマコロジー（Ｊ、　Ｃａ ｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１２　（Ｓｕｐｐｌ、　２） 　、Ｓ　４１　（１９８８）；オクン・アール、ルッセル・アール・ビー、ウィ クルソン・ダブリュ・アール（Ｏｋｕｎ、　Ｒ，、Ｒｕ５ｓｅｌ、　Ｒ，Ｐ、　 、　Ｗｉｋｌｓｏｎ、　Ｗ、　Ｒ，）　、アーカイブス・インターナショナル・ メディスン（Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒ、Ｍｅｄ、）　、１１２．　８８６　（１９ ６３）。また、局所用ミノキシジルがアンドロゲン性脱毛症の効果的な治療剤で あることは当該分野において公知である。これらの化合物、ミノキシジル（その 代謝産物のミノキシジルサルフェートを介する）、ピナシジルおよびジアゾキシ ドが血管平滑筋を拡張する機構は、カリウムチャネルのオーブン化（活性化）を 介すると報告されている。ロバートソン・ディー・ダブリュ、スタインバーブ・ エム・アイ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｄ、Ｗ、、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｍ、　１． ）　、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ 、）、３３．１５２９　（１９９０）、カリウムチャネルオープナ−はアンドロ ゲン性脱毛症の治療に有用である。

驚くべきかつ意外な結果である本発明の対象は、１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ チルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンと ミノキシジルのようなカリウムチャネルオープナ−の両方を育毛を刺激または促 進するのに用いた場合に、各薬剤単独の場合と比較して統計学的に有意な様式に て観察される共同効果にある。

情報開示記載 局所用ミノキシジルは米国特許第４．５９６．８１２号および第４．１３９．６ １９号に記載されているように雄型禿頭症の効果的な治療剤であることがわかっ た。

アンドロゲン性脱毛症の治療に１７β−（１’Ｊ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ イル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを用いることが 欧州特許出願第２８５３８２　Ａ２に開示されている。アンドロゲン受容体遮断 剤（抗アンドロゲン）と５α−レダクターゼ抑制剤（１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ ンではない）との組み合わせ使用が米国特許第４．６８４．６３５号に開示され ている。さらに、雄型禿頭症の治療用にミノキシジルとアンドロゲン受容体遮断 剤の組み合わせが特許比１ｊｒＤＥ３６１５−３９６−ＡおよびＷＯ３７００− ４２７−Ａに開示されている。また、雄型禿頭症の治療用にミノキシジルと５α −レダクターゼ抑制剤との組み合わせが日本国特許出願ＪＡ１３０５−０１７− Ａに開示されている。

発明の要約 １つの態様にて、本発明は、カリウムチャネルオープナ−を有効■にて投与し、 １７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンド ロスト−１−エン−３−オンを有効量にて投与することからなり、それにより、 育毛がカリウムチャネルオープナ−の単独投与の際よりも強められる、哺乳動物 における育毛を促進する改良方法に向けられる。各成分の投与経路は、種々のい ずれの手段であってもよ（、好ましくは経口、局所または該２つの手段のいずれ の組み合わせとすることもできる。さらに好ましくかつ有利には、２つの成分を 一緒に局所的に塗布することである。

カリウムチャネルオープナ−は、約０．０１〜約２０重量％の量にて局所的に、 または約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて経口的に投与することがで きる。１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α− アンドロスト−１−エン−３−オンは、組成物の約０．０１〜約１０重量％の量 にて局所投与するか、または約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて経口 投与することができる。該カリウムチャネルオープナ−および／または１７β− （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１ −エン−３〜オンは、一般に、経口投与用の医薬担体中にて、または局所塗布用 の医薬上許容される担体中にて投与される。

好ましくは、該カリウムチャネルオープナ−および１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ− ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン を局所塗布用の医薬担体中に合する。該カリウムチャネルオープナ−は、通常、 １７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンド ロスト＝１−エンー３−オンの投与と併用して治療域に塗布することができる。

該カリウムチャネルオープナ−は、ミノキシジル、クロマカリム、ピナシジルま たはｓ−トリアジン、チアン−１−オキシド、ベンゾピラン、ピリジノピランお よびその誘導体の群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩である。

もう一つ別の態様において、本発明は、有効量のカリウムチャネルオープナ−と 、有効量の１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５− α−アンドロスト−１−エン−３−オンと、局所塗布用の医薬担体とからなる医 薬組成物に向けられる。該医薬担体は、ペトロラタム、ラノリン、プロピレング リコール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ポリエチレングリコール、オレイル アルコール、エチルアルコールまたはその混合物とすることができる。

発明の詳細な記載 本発明は、脱毛症または雄型禿頭症のような育毛疾患を患っている、ヒトを包含 する哺乳動物において、正常な育毛を強めまたは育毛を回復させる意図の育毛促 進方法に関する。育毛の促進または回復は、カリウムチャネルオープナ−（活性 化剤）と５α−レダクターゼ抑制剤の１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ モイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの併用投与に より有意に強められることが見いだされた。

本発明の意図する「カリウムチャネルオープナ−Ｊまたは「カリウムチャネルオ ープナ−血管拡張剤」の代表例は、ミノキシジル、クロマカリム、ピナシジルお よびＳ−トリアジン、ベンゾピラン、ピリジノピランおよびチアン−１−オキシ ドその誘導体の群から選ばれる化合物ならびに医薬上許容される塩である。

ミノキシジルは、化学的には、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−ヒドロキシ−２ −イミノ−４−ピペリジノビリミジンおよびその類似体である。これらの化合物 の製造は、米国特許第３．３８２．２４７号、第３，４６１，４６１号および第 ３゜６４４．３６４号ならびにジエイ・エム・マツクコール（Ｊ、Ｍ、ＭｃＣａ ｌｌ）らのジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｗ、）　、４０゜３３０４　（１９７５）に記載されている。関連化合物は 、参考のためここに挙げる、米国特許第４．２８７．３３８号に記載されている スルホキシピリミジニウム、−ピリジニウムおよび一トリアジニウムである。以 下、「ミノキンジル」なる語は、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−ヒドロキシ− ２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン、その誘導体および類似体の種々の形態 のいずれをも意味する。ミノキシジルは、ミシガン州、カラマズーにあるジ・ア ップジョン・カンパニー（Ｔｈｅ　Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ）より販売さ れている。

クロマカリムは、化学的には、（３Ｓ−トランス）３．４−ジヒドロ−３−ヒド ロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−６−カルボニトリルであって、分子量が２８６．３３ｇで、融 点が２２４．５〜２２５．５℃である。クロマカリムは、ペンシルベニア州、フ ィラデルフィアにあるスミスクライン・コンシュマー・プロダクツ（Ｓｍｉｔｈ −Ｋｌｉｎｅ　Ｃｏｎｓｕｍｅｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）により販売されている。

ピナシジルは、化学的には、Ｎ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジニル−Ｎ”−（１゜ ２．２−トリメチルプロピル）−グアニジン・モノ水和物であって、分子量が２ ６３．３４ｇで、融点が１１０〜１１６℃である。ピナシジルの製造は、米国特 許第４．０５７．６３６号およびドイツ特許第２．５５７．４３８号に記載され ており、インディアナ州、インディアナポリスにあるエリ・リリー・アンド・カ ンパニー　（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）により販売されて いる。

Ｓ−トリアジン化合物または２．６−ジアミツー４−置換−ｓ−トリアジン−１ −オキシドは、ミシガン州、カラマズーにあるジ・アップジョン・カンパニーに 譲渡された米国特許第３．２７０．０１４号に記載されている。これらの化合物 の個々の例は：Ｎ４−へキシル−２，４，６−トリアミノ−１，３，５−１−リ アジン−１−オキシド：Ｎ４−ブチル−２，４，６−）リアミノ−１，３，５− トリアジン−１−オキシド、Ｎ４−ベンチルー２．４．６−　トリアミノ−１， ３，５−トリアジン−１−オキシド；４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）−２，６−ジ アミツー１．３．５−トリアジン−１−オキシド：４−（Ｎ、Ｎ−ジブチル）− ２，６−シアミツー１゜３．５−トリアジン−１−オキシド；４−（１−ピロリ ジニル）−２，６−ジアミツー１．３．５−）リアジン−１−オキシド：４−（ Ｎ、Ｎ−ジ（２−メチル−２−プロペニル）アミノ）−２，６−ジアミツー１， ３．５−トリアジン−１−オキシド；　４−　（Ｎ、Ｎ−（ジアリルアミノ）− ２，６−ジアミツー１．３．５−トリアジン−１−オキシド；４−（Ｎ、Ｎ−ジ メチルアミノ）−２，６−シアミツー１゜３．５−トリアジン−１−オキシド； ４−（１−ピペリジニル）−２，６−ジアミツー１．３．５−トリアジン−１− オキシド：Ｎ４−プロピル−２，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン −１−オキシド＋Ｎ４−エチル−２，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリア ジン−１−オキシド：　Ｎ４−　（１，１，４，４−テトラメチルブチル）−２ ，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン−１−オキシド：およびＮ４− へブチル−２，４，６−１−リアミノ−１，３，５−トリアジン−１−オキシド を包含する。

チアン−１−オキシド化合物は、フランス、クルブヴオアにあるローヌープ−ラ ン・サンナ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　５ａｎｔｅ）に譲渡された米国特許 第４．５６８゜６８２号に記載されている。本発明で意図するかかる化合物の例 は、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオビラン−２−カ ルボチオアミド−１−オキシドである。

他のカリウムチャネルオープナ−は、特許出願ＧＢ　２２０４８６８Ａに記載さ れているピラノピリジン誘導体および特許出願ＧＢ２２０４８６８Ａ、ＥＰ３１ ４４４６Ａ２、ＥＰ　３３９５６２Ａ、ＥＰ　３４０７１８Ａ、ＥＰ　３３７１ ７９、ＡＵ　Ａ　１８５５６／８８、ＪＡ　１２９４６７７ＡＳＥＰ　３５９５ ３７Ａおよび米国特許第４．９００，７５２号に記載されているベンゾビラン誘 導体を包含する。

該カリウムチャネルオープナ−の医薬上許容される塩は、例えば、次の：アセテ ート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンス ルホネート、ビサルフエート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホ スルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサル フェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロ ホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロ クロリド、ハイドロプロミド、ハイドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホ ネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホ ネート、ニコチネート、オキサレート、パーモエート、ペクチネート、パーサル フェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネ ート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデ カノエートから選択できる酸付加塩である。

該カリウムチャネルオープナ−の医薬上許容されるカチオン性付加塩は：薬理学 上許容される金属カチオン、アンモニウム、アミンカチオンまたは第四級アンモ ニウムカチオンを包含する。他の金属、例えば、アルミニウム、亜鉛および鉄の カチオン形もまた本発明の範囲内であるが、特に好ましい金属カチオンは、アル カリ金属、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムから、アルカリ土類金 属、例えば、マグネシウムおよびカルシウムから誘導されるものである。薬理学 上許容されるアミンカチオンは、第一級、第二級および第三級アミンから誘導さ れるものである。

本発明の第２の必須の活性成分は、１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ イル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物（以下、 ｒＴＢＣＡＡＪと称する）であり、該化合物は分子量が３７２．５６である。こ の化合物は５α−レダクターゼ抑制剤であり、ニューシャーシー州、シーウエイ １、Ｊ６メルク＆カンパニー・インコーホレイテッド（Ｍｅｒｃｋ＆　Ｃｏ、　 、　Ｉ　ｎｃ、　）に譲渡された、１９８８年１０月５日に公開された公開番号 第０２８５３８２号の欧州特許出願第８８３０２８０７．８に記載されている。

この刊行物は種々のＴＢＣＡＡ類似体を開示し、そのうちの全てがテストステロ ン５α−レダクターゼ抑制剤として活性であり、したがって雄型禿頭症を包含す るアンドロゲン性脱毛症の治療に有用であると開示している。ＴＢＣＡＡの好ま しい投与は局所投与である。ＴＢＣＡＡは、カリウムチャネルオープナ−で可能 であるのと同様に種々のいずれの経路によっても投与することができる。

本発明の２種の成分の投与経路は、局所、経口、非経口または直腸とすることが できる。典型的には、ＴＢＣＡＡはカリウムチャネルオープナ−と共に局所的に 投与されるか、または該カリウムチャネルオープナ−は局所的に塗布する一方で 経口的に投与するかのいずれかである。好ましく、かつ最も有利には、投与経路 は、ＴＢＣＡＡをカリウムチャネルオープナ−と共に医薬局所ビヒクル中に混ぜ 合わせることである。

典型的には、カリウムチャネルオープナ−と、所望により１７β−（Ｎ　−ｔｅ ｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３ −オン化合物を、育毛を欲する皮膚域に医薬担体と一緒に塗布する。より好まし くは、該医薬担体は、治療すべき表面と直接接触させることで外部的に塗布する ことのできるそれらの医薬形のような局所的塗布に用いられる。

この目的用の通常の医薬形は、水性または非水性処方における軟膏、ワ・ツクス 、ゲル、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル等を包含する。

「軟膏」なる語は、油性、吸収性、水可溶性およびエマルジョン型ベース、例え ば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロ リジノン、オレイルアルコールならびにこれらの混合物を有する処方（クリーム を含む）を包含する。

ミノキシジル局所用組成物の製造は、参考のためここに挙げられている、カリウ ムチャネルオープナ−および／または１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ モイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンのいずれの局 所用組成物の製造方法の例示として、米国特許第４，１３９．６１９号および第 ４，５９６．８１２号に開示されている。

加えて、該カリウムチャネルオープナ−および／または１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ ン化合物は、育毛の治療用の他の化合物と混合することができる。全組成物また は治療剤に含めることのできるかかる化合物は、カリウムチャネルオープナ−の 種々の組み合わせ体である、ベタメタシン・ジプロピオネート（ｂｅｔａｍｅｔ ｈａｓｏｎｅｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）のような血管収縮剤、ヒドロコルチゾ ン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）のようなコルチコステロイド、スコポラミ ン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）およびシオクトール（ｃｙｏｃｔｏｌ）およびシ ブロチロン・アセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）のような 抗アンドロゲンである。

典型的には、カリウムチャネルオープナ−は、育毛を強めるかまたは引き起こす ために、育毛を促進し、または育毛疾患を治療するに十分な量である有効量にて 用いる。該カリウムチャネルオープナ−は、組成物の約０．００１〜約１０重量 ％、好ましくは、０．０１〜約５重量％の量にて加える。

１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンド ロスト−１−エン−３−オン化合物は、有効量、すなわち、カリウムチャネルオ ープナ−単独での投与によって強められまたは引き起こされるよりも、育毛を強 化または引き起こすように、育毛を促進し、または育毛疾患を治療するに十分な 量にて用いる。テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤であるＴＢＣＡＡは、 組成物の約０．０００１〜約１０重量％、好ましくは、０．００１〜約５重量％ の量にて加える。

局所塗布においては、該化合物または処方組成物を、噴霧し、塗り付け、または 綿棒で塗ることにより、ヒトの頭皮のような哺乳動物における治療すべき領域に 塗布することができる。活性成分（類）を毛髪濾胞の領域に送達する条件で、特 異的でない他の方法も用いることができる。該化合物または処方組成物を、育毛 の前、中および後の慣例に基づき、治療域に定期的に塗布することが好ましい。

一般に、慣例的な治療は、より頻繁な塗布を用いることもできるが、少なくとも 毎日、好ましくは１日に２回、該化合物または処゛方組成物を塗布することであ る。

ここで用いる活性成分であるカリウムチャネルオープナ−および１７β−（Ｎ− ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン −３−オン化合物の重量％は、正常な育毛を強化するか、または脱毛症の種々の 形態を治療するに十分な量である有効量の範囲に及び、それにより該化合物のい ずれかが単独で投与された場合よりもより有意に育毛がなされる。局所用調製物 において、局所塗布用の医薬担体が該調製物の主要量を構成する。典型的には、 活性成分は該局所用組成物の約１０１〜約１０全重量％、好ましくは、０．１〜 ５全重量％の範囲内にある。

！！： 以下のプロトコルをマカック属の尾の短いサルに用い、育毛を促進する、ミノキ シジルおよび１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５ −α−アンドロスト−１−エン−３−オン（ｒＴＢｃＡＡＪ）の共同作用を測定 した。

２１匹の雄のマカック属（マカカ・スペコイサ（Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｏｉｓ ａ）　）の尾の短いサルを、ベースライン毛髪重量データに基づき、ビヒクル対 照と薬剤処理群に割り当てた。この割り当て操作は、各対照および実験群での平 均ベースライン育毛が比較できるようにする必要があった。対照および薬剤処理 群は以下のとおりであった： １、局所用５０　：　３０　：　２０ビヒクル（Ｎ＝６）２、経口ＴＢＣＡＡお よび局所用５０：３０：２０ビヒクル（Ｎ＝５） ３、経口ＴＢＣＡＡおよび局所用１００ｍＭミノキシジル（Ｎ＝５） ４、局所用１００ｍＭミノキシジル（Ｎ＝５）該ビヒクルはプロピレングリコー ル５０％、エタノール３０％および水２０％からなる。該１００ｍＭ濃度の局所 用ミノキシジルをこのビヒクル中にて処方した。ＴＢＣＡＡは、サル（動物間の 重量範囲９．５〜１５．５ｋｇ）１匹に付き０．５ｍｇの経口用量として調製し た。該研究の投与段階の直前に、禿かかった頭皮の中心にて１平方インチの領域 （４つの入れ墨により明示）の頭髪を除去した。この頭髪収集量が、治療開始前 のベースライン育毛測定量である。約２５０μＬのビヒクルまたは１００ｍＭの ミノキシジル（ビヒクル中に調製）を該頭皮の入れ墨域に局所投与した。局所お よび経口用量を合して受ける群の場合、０．５ｍｇ／サルのＴＢＣＡＡを、局所 用量を投与すると同時にサルに経口摂取させた。

該サルに、１日に１回、１週間に７日で２０週間の間投与した。

該研究の投与段階を通して４週間の間隔で、各サルの毛髪を剃り、該毛髪を収集 して秤量した。体重データ（ベースラインでのおよび検定の間の）を、非母数の ウィルコクソン・ランク−サム検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｒａｎｋ−ｓｕｔａ　 ｔｅｓｔ）により解析した。差異は、ｐ＜０．０５で有意であった。ビヒクルお よび処理群について、各４週間の収集での毛髪重量データ（平均±ＳＥＭ）をベ ースラインからの変化として表す。統計学的分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、各４週 間の収集での群間の全体の差異がｐ＜０．１０でわずかに有意、ｐ＜ｏ、ｏｓで 有意、およびｐ＜ｏ、ｏｌで非常に有意であると示す、該データのランク付けを 行った。

精！： 表１およびＩＩに報告されているデータは、投与の１２週間後に、表ＩＩＩおよ びＩＶは投与の１６週間後に、および表ＶおよびＶＩでは投与の２０週間後に得 られたものである。それらは、ＴＢＣＡＡとミノキシジルの組み合わせが、この 実験における育毛促進において、該構成薬剤単独よりも統計的に優れていること を示す。

１２週間後： ｌ：ベースラインからの毛髪重量の累積変化１６週間後２ 表　ＩＩＩ ′二ベースラインからの毛髪重量の累積変化２０週間後： ｌ：ベースラインからの毛髪重量の累積変化前記データは、カリウムチャネルオ ープナ−（ミノキシジル）およびテストステロン５α−レダクターゼ抑制剤（Ｔ ＢＣＡＡ）の個々の育毛に作用する公知特性にもかかわらず、育毛促進が予期さ れず統計的に有意に増加することを示す。

したがうて、該２種の活性生物の組み合わせが、当該分野において、哺乳動物の 育毛を促進し、維持し、または回復するという有意な利点を示す。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ 、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、 　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、 　ＳＵ、　ＵＳ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物における育毛を促進する医薬製造用のカリウムチャネルオ−プナ− および１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−ア ンドロスト−１−エン−３−オンの使用であって、該育毛が該カリウムチャネル オ−プナーの単独使用よりも強められるカリウムチャネルオ−プナーと１７β− （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１ −エン−３−オンの使用。
2. ２．カリウムチャネルオ−プナーを、約０．０１〜約２０重量％の量にて局所投 与する請求項１記載の使用。
3. ３．１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アン ドロスト−１−エン−３−オンを、約０．００１〜約１０重量％の量にて局所投 与する請求項１記載の使用。
4. ４．１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アン ドロスト−１−エン−３−オンを、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量に て経口投与する請求項１記載の使用。
5. ５．カリウムチャネルオ−プナーを、局所塗布用の医薬担体中にて投与する請求 項１記載の使用。
6. ６．カリウムチャネルオ−プナーおよび１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ モイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを、局所塗布 用の医薬担体中に合する請求項１記載の使用。
7. ７．カリウムチャネルオ−プナーを、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ イル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの投与と併用し て治療域に従来どおり塗布する請求項１記載の使用。
8. ８．カリウムチャネル遮断剤を毎日または１日に２回塗布する請求項５記載の使 用。
9. ９．カリウムチャネルオ−プナーがミノキシジル、クロマカリム、ピナシジル、 一連のｓ−トリアジン、チアン−１−オキシド、ベンゾピランおよびピリジノピ ラン誘導体から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選 択される請求項１記載の使用。
10. １０．カリウムチャネルオ−プナーがミノキシジルである請求項１記載の使用。
11. １１．有効量のカリウムチャネルオ−プナー；有効量の１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ ン；および局所塗布用の医薬担体からなる医薬組成物。
12. １２．カリウムチャネルオ−プナーがミノキシジル、クロマカリム、ピナシジル 、一連のｓ−トリアジン、チアン−１−オキシド、ベンゾピランおよびピリジノ ピラン誘導体から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より 選択される請求項１１記載の組成物。
13. １３．カリウムチャネルオ−プナーがミノキシジルである請求項１１記載の組成 物。
14. １４．カリウムチャネルオ−プナーが約０．０１〜約２０重量％の量にて存在す る請求項１１記載の組成物。
15. １５．１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−ア ンドロスト−１−エン−３−オンが約０．００１〜約１０重量％の量にて存在す る請求項１１記載の組成物。
16. １６．医薬担体がペトロラタム、ラノリン、プロピレングリコール、ポリエチレ ングリコール、オレイルアルコール、エチルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロ リジノンまたはその混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
17. １７．ミノキシジル、血管収縮剤、コルチコステロイド、スコポラミン、抗アン ドロゲンまたはその混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。