JP3004718B2 - カリウムチャネルオープナーおよび５α―レダクターゼ抑制剤を用いる育毛刺激 - Google Patents

カリウムチャネルオープナーおよび５α―レダクターゼ抑制剤を用いる育毛刺激

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ミノキシジル（minoxidil）、クロマカリ
ム（cromakalim）、ピナシジル（pinacidil）またはｓ
−トリアジン誘導体、ベンゾピラン誘導体、ピリジノピ
ラン誘導体およびチアン−１−オキシド化合物のような
カリウムチャネルオープナーの群から選択される化合物
のようなカリウムチャネルオープナーと、５α−レダク
ターゼ抑制剤の17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３
−オンとの併用投与による育毛の促進改良法および促進
組成物に関する。
ミノキシジルが育毛を促進し、通常、「雄型禿頭症」
として知られているアンドロゲン性脱毛症（androgenet
ic alopecia）（米国特許第4,596,812号；第4,139,619
号）、円形脱毛症および雌の禿頭症の治療に有用である
という知見があって以後、他の活性成分を配合するこ
と、例えば、ミノキシジル／ヒドロコルチゾンおよびミ
ノキシジル／レチノイド（DE3827467−Ａ）の組み合わ
せによって、局所用ミノキシジル組成物の単独使用を改
良する試みに対する努力がなされてきた。
もう一つ別のアプローチとして、濾胞レベルで育毛の
開始および調整に関与しており、育毛を刺激する治療因
を介在する生物学的機構を同定し、定量する試みがなさ
れている。思春期の始まりが内分泌物レベルの変化をも
たらし、その結果、他の変化のうち、顔面育毛（雄）、
腋窩部育毛（雄および雌）および恥骨部育毛（雄および
雌）を刺激することがよく知られている。これらの作用
に関連する一連の化合物がアンドロゲンである。
アンドロゲンが、アンドロゲン性脱毛症（雄型禿頭
症）の発展および進行に主たる役割を果たしているよう
である。リットマスター・アール・エス（Rittmaster,
R.S.）、クリン・ダーマトール（Clin.Dermatol.）,6,1
22（1988）。このことは、ヒトにおいて、思春期前に去
勢された男性が雄型禿頭症を発展させないことで証明さ
れた。ハミルトン・ジェイ・ビー（Hamilton,J.B.）ア
メリカン・ジャーナル・オブ・アナトミー（Am.J.Ana
t.）,71,451（1942）。皮膚において、おそらく濾胞に
て、イフェクター・アンドロゲンは、ジヒドロテストス
テロン（DHT）、すなわち、５α−レダクターゼ酵素に
よるテストステロンのDHTへの酵素変換生成物である。
エブリング・エフ（Ebling.F.）、ジャーナル・オブ・
クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズ
ム（J.Clin.Endocrinol.Metab.）,15,319（1986）；プ
ライス・ヴイ・エッチ（Price,V.H.）、アーカイブス・
オブ・ダーマトロジー（Arch.Dermatol.）,111,1496（1
975）。DHTの役割に関するさらなる証拠は、雄型禿頭症
の男性が毛髪濾胞および前頭皮にて高い５α−レダクタ
ーゼ濃度を有し、５α−レダクターゼを欠く男性が雄型
禿頭症を発展させないという報告から由来する。ビンガ
ム・ケイ・ディー、ショウ・ディー・エイ（Bingham,K.
D.,Shaw,D.A.）、ジャーナル・オブ・エンドクリノロジ
ー（J.Endocrinol.）,57,111（1973）；シュワイカート
・エッチ・ユー、ウィルソン・ジェイ・ディー（Schwei
kert,H.U.,Wilson.J.D.）、ジャーナル・オブ・クリニ
カル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム,38
5,811（1974）。
抗アンドロゲン療法は男性および女性の雄型禿頭症の
治療に対する介在の可能性を提案し、高アンドロゲン濃
度が雄型禿頭症の出現の原因であることを示唆してい
る。リットマスター・アール・エス、ロリアックス・デ
ィー・エル（Rittmaster,R.S.,Loriaux,D.L.）、アン・
インターン・メド（Ann,Intern,Med.）,106,95（198
7）。この種の抗アンドロゲン化合物は、２つの主要な
範疇の、アンドロゲン受容体遮断剤と５α−レダクダー
ゼ抑制剤に細別される。アンドロゲン受容体遮断剤は、
アンドロゲン、テストステロンおよびジヒドロテストス
テロン（DHT）のその受容体への結合を妨げるのに対し
て、５α−レダクターゼ抑制剤はテストステロンのDHT
への変換を妨げる。シプロテロン・アセテート（cyprot
erone acetate）のようなアンドロゲン遮断剤の男性に
おける臨床使用は、正常な性的機能の全身性作用を悪化
させる。これは女性の場合には該当せず、これらの薬剤
が用いられる。バーケ・ビー・エム、クンリフ・ダブリ
ュ・ジェイ（Burke,B.M.,Cunliff,W.J.）、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Br.J.Derma
tol.）,112,124（1985）；ダウバー・アール・ピー・ア
ール、ソンネックス・ティー、ラルフス・アイ（Dawbe
r,R.P.R.,Sonnex,T.,Ralfs,I.）、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・ダーマトロジー,Suppl.107,20（198
2）。他の種類の抗アンドロゲンは５α−レダクターゼ
抑制剤である。これらの化合物は５α−レダクターゼの
作用を遮断し、かくして末梢組織におけるDHTの濃度を
減少させる。リットマスター・アール・エス、ストナー
・イー、トンプソン・ディー・エル、ナンス・ディー、
ラッセター・ケイ・シー（Rittmaster,R.S.,Stoner,E.,
Thompson,D.L.,Nance,D.,Lasseter,K.C.）、ジャーナル
・オブ・アンドロロジー（J.Androl.）,10,259（198
9）。ブルックス・ジェイ・アール・バーマン・シー・
プリムカ・アール・エル、レイノルズ・ジー・エフ、ラ
スムッソン・ジー・エッチ（Brooks,J.R.,Berman,C.,Pr
imka,R.L.,Reynolds,G.F.,Rasmusson,G.H.）、ステロイ
ズ（Steroids）,47,1（1986）、リットマスター・アー
ル・エス、ウノ・エッチ、ポバー・エム・エル（Rittma
ster.R.S.,Uno,H.,Povar,M.L.）は、ジャーナル・オブ
・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリ
ズム,65,188（1987）において、青年期前のマカッタ属
の尾の短いサルの５α−レダクターゼ抑制剤4MAでの局
所治療が、この種族で通常観察される禿頭症の進行を妨
げることを明らかにした。ヒトにおける同様な研究は未
だ報告されていない。
育毛刺激とカリウムチャネル活性化とのカップリング
は、数種の血管拡張剤、ミノキシジル（その代謝産物の
ミノキシジルサルフェートを介する）、ピナシジルおよ
びジアゾオキシドの文献報告から、経口投与後に種々の
多毛症を引き起こすことが推論される。ジンス・ジー・
アール（Zins,G.R.）、クリン・ダーマトール（Clin.De
rmatol.）,6,132（1988）；ゴールドバーグ・エム・ア
ール（Goldberg,M.R.）、ジャーナル・オブ・カルジオ
バスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiovasc.Pharm
acol.）,12（Suppl.2）,S41（1988）；オクン・アー
ル、ルッセン・アール・ピー、ウィクルソン・ダブリュ
・アール（Okun,R.,Russel,R,P.,Wiklson,W.R.）、アー
カイブス・インターナシャナル・メディスン（Arch Int
er.Med.）,112,886（1963）。また、局所用ミノキシジ
ルがアンドロゲン性脱毛症の効果的な治療剤であること
は当該分野において公知である。これらの化合物、ミノ
キジジル（その代謝産物のミノキシジルサルフェートを
介する）、ピナシジルおよびジアゾキシドが血管平滑筋
を拡張する機構は、カリウムチャネルのオープン化（活
性化）を介すると報告されている。ロバートソン・ディ
ー・ダブリュ、スタインバーグ・エム・アイ（Robertso
n,D.W.,Steinberg,M.I.）、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,33,1529（199
0）。カリウムチャネルオープナーはアンドロゲン性脱
毛症の治療に有用である。
驚くべきかつ意外な結果である本発明の対象は、17β
−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−
α−アンドロスト−１−エン−３−オンとミノキシジル
のようなカリウムチャネルオープナーの両方を育毛を刺
激または促進するのに用いた場合に、各薬剤単独の場合
と比較して統計学的に有意な様式にて観察される共同効
果にある。
情報開示記載 局所用ミノキシジルは米国特許第4,596,812号および
第4,139,619号に記載されているように雄型禿頭症の効
果的な治療剤であることがわかった。アンドロゲン性脱
毛症の治療に17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）
−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ンを用いることが欧州特許出願第285382 A2に開示され
ている。アンドロゲン受容体遮断剤（抗アンドロゲン）
と５α−レダクターゼ抑制剤（17β−（Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−
１−エン−３−オンではない）との組み合わせ使用が米
国特許第4,684,635号に開示されている。さらに、雄型
禿頭症の治療用にミノキシジルとアンドロゲン受容体遮
断剤の組み合わせが特許出願DE3615−396−ＡおよびWO8
700−427−Ａに開示されている。また、雄型禿頭症の治
療用にミノキシジルと５α−レダクターゼ抑制剤との組
み合わせが日本国特許出願JA1305−017−Ａに開示され
ている。
発明の要約 １つの態様にて、本発明は、カリウムチャネルオープ
ナーを有効量にて投与し、17β−（Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−
エン−３−オンを有効量にて投与することからなり、そ
れにより、育毛がカリウムチャネルオープナーの単独投
与の際よりも強められる、哺乳動物における育毛を促進
する改良方法に向けられる。各成分の投与経路は、種々
のいずれの手段であってもよく、好ましくは経口、局所
または該２つの手段のいずれの組み合わせとすることも
できる。さらに好ましくかつ有利には、２つの成分を一
緒に局所的に塗布することである。
カリウムチャネルオープナーは、約0.01〜約20重量％
の量にて局所的に、または約0.001〜約50mg/kg体重の量
にて経口的に投与することができる。17β−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンは、組成物の約0.01〜約10重
量％の量にて局所投与するか、または約0.001〜約10mg/
kg体重の量にて経口投与することができる。該カリウム
チャネルオープナーおよび／または17β−（Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロス
ト−１−エン−３−オンは、一般に、経口投与用の医薬
担体中にて、または局所塗布用の医薬上許容される担体
中にて投与される。
好ましくは、該カリウムチャネルオープナーおよび17
β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５
−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを局所塗布用
の医薬担体中に合する。該カリウムチャネルオープナー
は、通常、17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン
の投与と併用して治療域に塗布することができる。
該カリウムチャネルオープナーは、ミノキシジル、ク
ロマカリム、ピナシジルまたはｓ−トリアジン、チアン
−１−オキシド、ベンゾピラン、ピリジノピランおよび
その誘導体の群から選ばれる化合物またはその医薬上許
容される塩である。
もう一つ別の態様において、本発明は、有効量のカリ
ウムチャネルオープナーと、有効量の17β−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンと、局所塗布用の医薬担体と
からなる医薬組成物に向けられる。該医薬担体は、ペト
ロラタム、ラノリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジノン、ポリエチレングリコール、オレ
イルアルコール、エチルアルコールまたはその混合物と
することができる。
発明の詳細な記載 本発明は、脱毛症または雄型禿頭症のような育毛疾患
を患っている、ヒトを包合する哺乳動物において、正常
な育毛を強めまたは育毛を回復させる意図の育毛促進方
法に関する。育毛の促進または回復は、カリウムチャネ
ルオープナー（活性化剤）と５α−レダクターゼ抑制剤
の17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ
−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの併用投
与により有意に強められることが見いだされた。
本発明の意図する「カリウムチャネルオープナー」ま
たは「カリウムチャネルオープナー血管拡張剤」の代表
例は、ミノキシジル、クロマカリム、ピナシジルおよび
ｓ−トリアジン、ベンゾピラン、ピリジノピランおよび
チアン−１−オキシドその誘導体の群から選ばれる化合
物ならびに医薬上許容される塩である。
ミノキシジルは、化学的には、６−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリ
ミジンおよびその類似体である。これらの化合物の製造
は、米国特許第3,382,247号、第3,461,461号および第3,
644,364号ならびにジェイ・エム・マックコール（J.M.M
c Call）らのジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.）,40,3304（1975）に記載されて
いる。関連化合物は、参考のためここに挙げる、米国特
許第4,287,338号に記載されているスルホキシピリミジ
ニウム、−ピリジニウムおよび−トリアジニウムであ
る。以下、「ミノキシジル」なる語は、６−アミノ−1,
2−ジヒドロ−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジ
ノピリミジン、その誘導体および類似体の種々の形態の
いずれをも意味する。ミノキシジルは、ミシガン州、カ
ラマズーにあるジ・アップジョン・カンパニー（The Up
john Company）より販売されている。
クロマカリムは、化学的には、（3S−トランス）3,4
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−１−ベンゾピ
ラン−６−カルボニトリルであって、分子量が286.33g
で、融点が224.5〜225.5℃である。クロマカリムは、ペ
ンシルベニア州、フィラデルフィアにあるスミスクライ
ン・コンシュマー・プロダクツ（Smith−Kline Consume
r Products）により販売されている。
ピナシジルは、化学的には、Ｎ−シアノ−Ｎ′−ピリ
ジニル−Ｎ″−（1,2,2,−トリメチルプロピル）−グア
ニジン・モノ水和物であって、分子量が263.34gで、融
点が110〜116℃である。ピナシジルの製造は、米国特許
第4,057,636号およびドイツ特許第2,557,438号に記載さ
れており、インディアナ州、インディアナポリスにある
エリ・リリー・アンド・カンパニー（Eli Lilly and Co
mpany）により販売されている。
ｓ−トリアジン化合物または2,6−ジアミノ−４−置
換−ｓ−トリアジン−１−オキシドは、ミシガン州、カ
ラマズーにあるジ・アップジョン・カンパニーに譲渡さ
れた米国特許第3,270,041号に記載されている。これら
の化合物の個々の例は:N4−ヘキシル−2,4,6−トリアミ
ノ−1,3,5−トリアジン−１−オキシド;N4−ブチル−2,
4,6−トリアミノ−1,3,5−トリアジン−１−オキシド;N
4−ペンチル−2,4,6−トリアミノ−1,3,5−トリアジン
−１−オキシド;4−（N,N−ジプロピル）−2,6−ジアミ
ノ−1,3,5−トリアジン−１−オシシド;4−（N,N−ジブ
チル）−2,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン−１−オキ
シド;4−（１−ピロリジニル）−2,6−ジアミノ−1,3,5
−トリアジン−１−オキシド;4−（N,N−ジ（２−メチ
ル−２−プロペニル）アミノ）−2,6−ジアミノ−1,3,5
−トリアジン−１−オキシド;4−（N,N−（ジアリルア
ミノ）−2,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン−１−オキ
シド;4−（N,N−ジメチルアミノ）−2,6−ジアミノ−1,
3,5−トリアジン−１−オキシド;4−（１−ピペリジニ
ル）−2,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン−１−オキシ
ド;N4−プロピル−2,4,6−トリアミノ−1,3,5−トリア
ジン−１−オキシド;N4−エチル−2,4,6−トリアミノ−
1,3,5−トリアジン−１−オキシド;N4−（1,1,4,4−テ
トラメチルブチル）−2,4,6−トリアミノ−1,3,5−トリ
アジン−１−オキシド；およびN4−ヘプチル−2,4,6−
トリアミノ−1,3,5−トリアジン−１−オキシドを包含
する。
チアン−１−オキシド化合物は、フランス、クルブヴ
ォアにあるローヌープーラン・サンテ（Rhone−Poulenc
Sante）に譲渡された米国特許第4,568,682号に記載さ
れている。本発明で意図するかかる化合物の例は、Ｎ−
メチル−２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオ
ピラン−２−カルボチオアミド−１−オキシドである。
他のカリウムチャネルオープナーは、特許出願GB2204
868Aに記載されているピラノピリジン誘導体および特許
出願GB2204868A、EP314446A2、EP339562A、EP340718A、
EP337179、AU A 18556/88、JA1294677A、EP359537Aおよ
び米国特許第4,900,752号に記載されているベンゾピラ
ン誘導体を包含する。
該カリウムチャネルオープナーの医薬上許容される塩
は、例えば、次の：アセテート、アジペート、アルギネ
ート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホ
ネート、ビサルフェート、ブチレート、シトレート、カ
ンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロ
ピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、
エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエー
ト、グリセロスホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプ
タノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロリド、ハイ
ドロブロミド、ハイドロイオダイド、２−ヒドロキシエ
タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンス
ルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネー
ト、オキサレート、パーモエート、ペクチネート、パー
サルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレー
ト、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、ター
トレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカ
ノエートから選択できる酸付加塩である。
該カリウムチャネルオープナーの医薬上許容されるカ
チオン性付加塩は：薬理学上許容される金属カチオン、
アンモニウム、アミンカチオンまたは第四級アンモニウ
ムカチオンを包含する。他の金属、例えば、アルミニウ
ム、亜鉛および鉄のカチオン形もまた本発明の範囲内で
あるが、特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、
例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムから、ア
ルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカルシウ
ムから誘導されるものである。薬理学上許容されるアミ
ンカチオンは、第一級、第二級および第三級アミンから
誘導されるものである。
本発明の第２の必須の活性成分は、17β−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン化合物（以下、「TBCAA」と
称する）であり、該化合物は分子量が372.56である。こ
の化合物は５α−レダクターゼ抑制剤であり、ニュージ
ャージー州、ラーウエイにあるメルク＆カンパニー・イ
ンコーポレイテッド（Merck＆Co.,Inc.）に譲渡され
た、1988年10月５日に公開された公開番号第0285382号
の欧州特許出願第88302807.8に記載されている。この刊
行物は種々のTBCAA類似体を開示し、そのうちの全てが
テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として活性で
あり、したがって雄型禿頭症を包含するアンドロゲン性
脱毛症の治療に有用であると開示している。TBCAAの好
ましい投与は局所投与である。TBCAAは、カリウムチャ
ネルオープナーで可能であるのと同様に種々のいずれの
経路によっても投与することができる。
本発明の２種の成分の投与経路は、局所、経口、非経
口または直腸とすることができる。典型的には、TBCAA
はカリウムチャネルオープナーと共に局所的に投与され
るか、または該カリウムチャネルオープナーは局所的に
塗布する一方で経口的に投与するかのいずれかである。
好ましく、かつ最も有利には、投与経路は、TBCAAをカ
リウムチャネルオープナーと共に医薬局所ビヒクル中に
混ぜ合わせることである。
典型的には、カリウムチャネルオープナーと、所望に
より17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−ア
ザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物
を、育毛を欲する皮膚域に医薬担体と一緒に塗布する。
より好ましくは、該医薬担体は、治療すべき表面と直接
接触させることで外部的に塗布することのできるそれら
の医薬形のような局所的塗布に用いられる。
この目的用の通常の医薬形は、水性または非水性処方
における軟膏、ワックス、ゲル、ローション、ペース
ト、ジェル、スプレー、エアロゾル等を包含する。「軟
膏」なる語は、油性、吸収性、水可溶性およびエマルジ
ョン型ベース、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリ
エチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、
オレイルアルコールならびにこれらの混合物を有する処
方（クリームを含む）を包含する。
ミノキシジル局所用組成物の製造は、参考のためここ
に挙げられている、カリウムチャネルオープナーおよび
／または17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４
−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの
いずれの局所用組成物の製造方法の例示として、米国特
許第4,139,619号および第4,596,812号に開示されてい
る。
加えて、該カリウムチャネルオープナーおよび／また
は17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ
−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物
は、育毛の治療用の他の化合物と混合することができ
る。全組成物または治療剤に含めることのできるかかる
化合物は、カリウムチャネルオープナーの種々の組み合
わせ体である、ベタメタゾン・ジプロピオネート（beta
methasone dipropionate）のような血管収縮剤、ヒドロ
コルチゾン（hydrocortisone）のようなコルチコステロ
イド、スコポラミン（scopolamine）およびシオクトー
ル（cyoctol）およびシプロテロン・アセテート（cypro
terone acetate）のような抗アンドロゲンである。
典型的には、カリウムチャネルオープナーは、育毛を
強めるかまたは引き起こすために、育毛を促進し、また
は育毛疾患を治療するに十分な量である有効量にて用い
る。該カリウムチャネルオープナーは、組成物の約0.00
1〜約10重量％、好ましくは、0.01〜約５重量％の量に
て加える。
17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ
−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを化合物
は、有効量、すなわち、カリウムチャネルオープナー単
独での投与によって強められまたは引き起こされるより
も、育毛を強化または引き起こすように、育毛を促進
し、また育毛疾患を治療するに十分な量にて用いる。テ
ストステロン５α−レダクターゼ抑制剤であるTBCAA
は、組成物の約0.0001〜約10重量％、好ましくは、0.00
1〜約５重量％の量にて加える。
局所塗布においては、該化合物または処方組成物を、
噴霧し、塗り付け、または綿棒で塗ることにより、ヒト
の頭皮のような哺乳動物における治療すべき領域に塗布
することができる。活性成分（類）を毛髪濾胞の領域に
送達する条件で、特異的でない他の方法も用いることが
できる。該化合物または処方組成物を、育毛の前、中お
よび後の慣例に基づき、治療域に定期的に塗布すること
が好ましい。一般に、慣例的な治療は、より頻繁な塗布
を用いることもできるが、少なくとも毎日、好ましくは
１日２回、該化合物または処方組成物を塗布することで
ある。
ここで用いる活性成分であるカリウムチャネルオープ
ナーおよび17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン
化合物の重量％は、正常な育毛を強化するか、または脱
毛症の種々の形態を治療するに十分な量である有効量の
範囲に及び、それにより該化合物のいずれかが単独で投
与された場合よりもより有意に育毛がなされる。局所用
調製物において、局所塗布用の医薬担体が該調製物の主
要量を構成する。典型的には、活性成分は該局所用組成
物の約0.01〜約10全重量％、好ましくは、0.1〜５全重
量％の範囲内にある。
実験： 以下のプロトコルをマカック属の尾の短いサルに用
い、育毛を促進する、ミノキシジルおよび17β−（Ｎ−
tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン（「TBCAA」）の共同作
用を測定した。
21匹の雄のマカック属（マカカ・スペコイサ（Macaca
specoisa））の尾の短いサルを、ベースライン毛髪重
量データに基づき、ビヒクル対照と薬剤処理群に割り当
てた。この割り当て操作は、各対照および実験群での平
均ベースライン育毛が比較できるようにする必要があっ
た。対照および薬剤処理群は以下のとおりであった： 1.局所用50:30:20ビヒクル（Ｎ＝６） 2.経口TBCAAおよび局所用50:30:20ビヒクル（Ｎ＝５） 3.経口TBCAAおよび局所用100mMミノキシジル（Ｎ＝５） 4.局所用100mMミノキシジル（Ｎ＝５） 該ビヒクルはプロピレングリコール50％、エタノール
30％および水20％からなる。該100mM濃度の局所用ミノ
キシジルをこのビヒクル中にて処方した。TBCAAは、サ
ル（動物間の重量範囲9.5〜15.5kg）１匹に付き0.5mgの
経口用量として調製した。該研究の投与段階の直前に、
禿かかった頭皮の中にて１平方インチの領域（４つの入
れ墨により明示）の頭髪を除去した。この頭髪収集量
が、治療開始前のベースライン育毛測定量である。約25
0μＬのビヒクルまたは100mMのミノキシジル（ビヒクル
中に調製）を該頭皮の入れ墨域に局所投与した。局所お
よび経口用量を合して受ける群の場合、0.5mg/サルのTB
CAAを、局所用量を投与すると同時にサルに経口摂取さ
せた。該サルに、１日に１回、１週間に７日で20週間の
間投与した。
該研究の投与段階を通して４週間の間隔で、各サルの
毛髪を剃り、該毛髪を収集して秤量した。体重データ
（ベースラインでのおよび検定の間の）を、非母数のウ
ィルコクソン・ランクーサム検定（Wilcoxon rank−sum
test）により解析した。差異は、ｐ＜0.05で有意であ
った。ビヒクルおよび処理群について、各４週間の収集
での毛髪重量データ（平均±SEM）をベースラインから
の変化として表す。統計学的分析（ANOVA）を行い、各
４週間の収集での群間の全体の差異がｐ＜0.10でわずか
に有意、ｐ＜0.05で有意、およびｐ＜0.01で非常に有意
であると示す、該データのランク付けを行った。
結果： 表ＩおよびIIに報告されているデータは、投与の12週
間後に、表IIIおよびIVは投与の16週間後に、および表
ＶおよびVIでは投与の20週間後に得られたものである。
それらは、TBCAAとミノキシジルの組み合わせが、この
実験における育毛促進において、該構成薬剤単独よりも
統計的に優れていることを示す。
前記データは、カリウムチャネルオープナー（ミノキ
シジル）およびテストステロン５α−レダクターゼ抑制
剤（TBCAA）の個々の育毛に作用する公知特性にもかか
わらず、育毛促進が予期されず統計的に有意に増加する
ことを示す。したがって、該２種の活性生物の組み合わ
せが、当該分野において、哺乳動物の育毛を促進し、維
持し、または回復するという有意な利点を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ショステアーツ，ハインリッチ・ヨセフ アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、サーリー6417番 (56)参考文献 特開 昭62−84012（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−84015（ＪＰ，Ａ) 欧州公開285382（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/06 A61K 31/565 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳動物における育毛促進に使用する併用
    投与用の組合せ生成物として、カリウムチャンネルオー
    プナーと17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４
    −アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンと
    を含む組成物であって、該育毛が該カリウムチャンネル
    オープナーの単独投与よりも強められる該組成物。
  2. 【請求項２】カリウムチャンネルオープナーが局所投与
    用の形態である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】0.01〜20重量％のカリウムチャンネルオー
    プナーを含む請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）
    −４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ
    ンが局所投与用の形態である請求項１〜３いずるか１項
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】0.001〜10重量％の17β−（Ｎ−tert−ブ
    チルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト
    −１−エン−３−オンを含む請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】ペトロラタム、ラノリン、プロピレングリ
    コール、ポリエチレングリコール、オレイルアルコー
    ル、エチルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
    およびそれらの混合物から選択される医薬担体を含む請
    求項２〜５いずれか１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】17β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）
    −４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オ
    ンが経口投与用の形態である請求項１〜３いずれか１項
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】カリウムチャンネルオープナーが、ミノキ
    シジル、クロマカリム、ピナシジルおよびｓ−トリアジ
    ン、チアン−１−オキシド、ベンゾピランおよびピリジ
    ノピランの誘導体、ならびにそれらの医薬上許容される
    塩から選択される請求項１〜７いずれか１項記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】カリウムチャンネルオープナーがミノキシ
    ジルである請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ミノキシジル、血管収縮剤、コルチコス
    テロイド、スコポラミン、抗アンドロゲンおよびそれら
    の混合物から選択される化合物を含む請求項１〜９いず
    れか１項記載の組成物。
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