CN107072998A - 毛发增强制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了理想地适用于改善人对象中稀疏毛发外观的组合物和方法，其使用低级烷基取代的双环烷烃例如6‑(5‑乙氧基庚‑1‑基)双环[3.3.0]辛‑3‑酮或6‑(5‑甲氧基庚‑1‑基)双环[3.3.0]辛‑3‑酮连同米诺地尔和任选的过氧化氢酶、染发剂、暂时性毛发染色剂、豌豆和/或假过氧化氢酶来改善毛发外观，而不增强潜在由米诺地尔引起的胶原破坏。

Description

毛发增强制剂
相关申请
本申请根据35 USC§119要求于2014年4月11日提交的美国专利申请序列号61/978,728的“EYEBROW AND EYELASH ENHANCING FORMULATION”的申请日权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请一般地涉及用于表面施用的组合物，更具体地涉及用于在对象中增强毛发生长和恢复的化妆品组合物以及制备和使用所述组合物的相关方法。
背景技术
毛发脱落(hair loss)、变秃或脱发是一个科学尚未攻克的常见问题。雄激素性脱发(AGA，androgenetic alopecia)被认为是常见的慢性皮肤病，其同时影响男性和女性，通常以模式分布发生。AGA是进行性脱发，随着年龄增加发生率增加。在至少70岁的白种人(Caucasian)对象中，具有AGA症状的患病率为，男性近80％，女性近42％。A.Blumeyer等，“Evidence-based(S3)guideline for the treatment of Androgenetic alopecia inwomen and men，”Journal of the German Society of Dermatology，2011年9月6日，在S1页，其内容通过引用并入本文。尽管认为雄激素和对雄激素代谢物的敏感性与变秃，并且特别是与AGA相关，但是确切的生理机制是未知的。R.M.Trueb，“Molecular mechanisms ofandrogenic alopecia，”27 Exp.Gerontology，在981页(2002)。
尽管AGA影响许多老年对象，但其通常开始于青春期。其可以对自尊、感知个人吸引力产生严重的不利影响，并可能导致抑郁症和其他心理疾病。M.Alfonso等，“Thepsychological impact of hair loss among men：a multinational European study，”21 Curr.Med.Res.Opin.，在1829页(2005)。而已成功治疗脱发的男性报告了自尊和吸引力感觉提高的心理益处。同上。如同男人失去他们的毛发在心理上是困难的，这对女性来说更令人痛苦。T.F.Cash等，“Psychological effects of androgenetic alopecia on women：comparisons with balding men and with female control subjects，”29J.Am.Acad.Dermatol，在568页(1993)。
尽管已显示脱发对男性和女性两者均有重大的心理影响，但研究表明，许多遭受脱发的人从未寻求治疗。参见，Alfonso等。尽管还有一些人已经尝试了多种治疗，但仍然对结果不满意导致差的依从性。参见，Blumeyer等。
目前使用的一种疗法是5％(w/w)的米诺地尔(例如，来自Johnson&Johnson Corp.)，每日一次或两次表面施用。米诺地尔是减少毛发脱落并促进毛发再生的抗高血压血管舒张药。其是可用的用于治疗雄激素性脱发的非处方药。已经证明其在临床上在患有模式脱发的对象中对防止脱发和建立一些毛发再生均有效。当用于毛发生长时，必须定期和无限期地使用米诺地尔以继续支持现有的毛囊和保持任何毛发再生。
尽管据报道每日一次或每日两次使用米诺地尔是有效的，但还已知该化合物是赖氨酰羟化酶(一种参与胶原产生的酶)的抑制剂。因此已在体外确定米诺地尔降低胶原产生。Saika等，“Effect of lysyl hydroxylase inhibitor，minoxidil，on ultrastructureand behavior of cultured rabbit subconjunctival fibroblasts，”GraefesArch.Clin.Exp.Ophthalmol.，233(6)：347-53(1995年6月)，其内容通过引用并入本文。皮肤中胶原的这种降低可以解释归因于米诺地尔的一些其他副作用，即，皮肤起皱、毛发灰白、皮肤深毛孔出现增多和对象眼睛下的黑眼圈。这也可以部分的解释治疗的依从性降低。
抗雄激素属于已经尝试降低由AGA或其他形式的脱发造成的毛发脱落的疗法。然而，多种研究显示，当使用表面用抗雄激素如氟罗地尔(fluridil)时，与安慰剂相比很少甚至没有显著改善。M.Sovak等，“Fluridil，a rationally designed topical agent forandrogenetic alopecia：first clinical experience，”28 Dermatol Surg，在678页(2002)，其内容通过引用并入本文。一项这样的研究调查了与2％米诺地尔和安慰剂相比氟维司群(fulvestrant)(70mg/ml每日两次)(一种雌激素受体拮抗剂)的用途，并且发现与安慰剂相比在毛发生长方面没有显著差异。J.Gassmueller等，“Topical fulvestrantsolution has no effect on male and postmenopausal female androgeneticalopecia：results from two randomized，proof-of-concept studies，”158Br.J.Dermatol，在109页(2008)，其内容通过引用并入本文。Blumeyer等得出结论认为，有很少甚至没有证据支持口服或表面抗雄激素治疗在患有AGA的男性和女性中的用途。Blumeyer等，在S11页。此外，还没有米诺地尔和抗雄激素联合治疗的指导性研究。同上。
发明内容
描述了理想地用于在人头皮上增强毛发生长和维持的组合物，其包含米诺地尔和抗雄激素。抗雄激素是低级烷基取代的双环烷烃，例如，6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮，其自身既增强毛发生长，同时又维持对象皮肤中的胶原。化合物以其增强对象中毛发生长但不会不必要地减少胶原产生的量存在于组合物中。
此外，组合物可包含豌豆(Pisum sativum)芽提取物(例如，来自Migros-Genossenschafts-Bund Corp.Switzerland)。
还描述了包含米诺地尔和低级烷基取代的双环烷烃的组合物以及包含米诺地尔、低级烷基取代的双环烷烃和任选的豌豆芽提取物的组合物用于增强人头皮上的毛发(例如，生长、厚度、颜色、数量等)的用途。毛发生长可以通过人对象头皮上提高的毫毛测量。
本文提供了组合物：其在组成上包含足以提高人对象头皮上毛发生长之量的米诺地尔；足以提高人对象头皮上毛发生长而同时抑制对象中由所述米诺地尔引起的胶原破坏之量的低级烷基取代的双环烷烃；以及任选地足以提高人对象头皮上毛发生长之量的豌豆芽提取物；和可化妆品用载体。
这样的组合物还可以包含其他活性或非活性成分。在某些实施方案中，组合物包含足以提高对象毛发的自然色素沉着之量的过氧化氢酶，所述酶的减少可由米诺地尔引起。
类似地，在某些实施方案中，组合物包含期望染发剂(hair dye)的染发剂以将对象的毛发染成期望的颜色。
再次类似地，在某些实施方案中，组合物和/或制剂中包含染色剂(color)而不是染料(dye)以掩盖灰白毛发。
还提供了用于增强人对象头皮上的毛发(例如，生长、厚度、颜色、数量等)的表面制剂，所述表面制剂包含前述组合物之一。这样的表面制剂通常选自固体制剂(solid)、软膏剂、油剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫、摩丝、气雾剂、洗发剂、护发素和液体制剂(liquid)。
在某些实施方案中，表面制剂是持续释放制剂，特别用于每天一次施用或给药。
在某些实施方案中，制剂包含经皮渗透性增强剂以提高组合物穿过由表皮角质层代表的皮肤屏障渗透到真皮和真皮层中。渗透性增强剂可以是化学的或物理的。
当施用于对象的皮肤时，与缺乏低级烷基取代的双环烷烃的其他方面相同的表面制剂相比，表面制剂减少皮肤中存在的皱纹和/或降低皮肤中随时间的新皱纹的出现。
在表面制剂中，低级烷基取代的双环烷烃将以约0.001％至约5.000％(w/w)的量存在，而米诺地尔通常将以约2％至约5％(w/w)的量存在，但是也考虑了约0.1％至约20％(w/w)的量。
还提供了通过向头皮表面施用包含米诺地尔和/或豌豆芽提取物的组合物来增强对象头皮上毛发出现的改进方法，所述改进包括：向所述组合物中并入足量的低级烷基取代的双环烷烃(例如，6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮)以当表面施用于对象时提高毛发生长和减少对象皮肤中由米诺地尔引起的胶原破坏。
认为组合物中的低级烷基取代的双环烷烃通过增强米诺地尔的毛发生长作用，同时还降低其与胶原损耗和/或破坏相关的副作用，与米诺地尔协同起作用。并入低级烷基取代的双环烷烃还可有助于减少实现期望的毛发生长所需的米诺地尔的总剂量，因为在具有通过抗雄激素作用机制增强毛发生长的另一种化合物的组合物中，可需要较少的米诺地尔和/或低级烷基取代的双环烷烃以获得相同的结果。这种方法通过增加毛发生长来改善对象的毛发外观，并且通过减少皮肤中存在的皱纹和/或减少皮肤中新皱纹的出现来提高皮肤的外观。在这种方法中，组合物还可以包含过氧化氢酶和/或染发剂来解决与毛发灰白相关的问题。在这种方法中，组合物还可以包含豌豆芽提取物以进一步减少脱发。
本文还描述了制备和使用所述组合物和制剂的方法。
具体实施方式
如本文使用的术语“表面”是指施用到哺乳动物对象(例如，人对象)的皮肤表面上。
如本使用的术语“皮肤病学可接受的”是指组合物或其组分适用于与人皮肤接触而无异常毒性、不相容性、不稳定性、变态反应等。
如本文使用的术语“可化妆品用”意指由例如美国或其他国家政府或州或地方政府的管理机构批准或可批准作为供人使用的化妆品。如本文使用的术语“可化妆品用载体”是指批准或可批准的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，例如但不限于并入化合物或与其一起施用的脂质体。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指当施用于对象用于治疗病症时足以影响病症的这种治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”将根据化合物或组合物、病症及其严重程度以及待治疗的对象的年龄和体重而变化。
如本文使用的术语“约”是指在所公开或要求保护的量的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％和/或1％之内的量。
如本文使用的术语“雄激素”或“雄激素受体”是指特异性结合雄激素、睾酮和DHT的胞内蛋白质受体。
如本文使用的术语“延长释放”或“持续释放”是指在一段时间内提供延迟、减缓、连续、不连续或持续释放化合物或组合物的剂型。
术语“老化皮肤”包括但不限于所有外部可见和触觉可感知的表现，以及由于皮肤老化引起的任何其他宏观或微观效应。这样的迹象可以由外在因素或内在因素，例如，实足年龄或来自环境应激源(例如暴露于太阳)诱导或引起的损伤。这些迹象可由包括但不限于以下的过程产生：纹理不连续性的形成，例如皱纹，包括细的表面皱纹和粗糙的深皱纹两者、皮纹线(skin line)、裂缝、肿块、毛孔和/或其他形式的皮肤不均匀或粗糙；下垂(包括眼睛区域和下颚的浮肿(puffmess))；皮肤坚实性丧失；皮肤紧致性丧失；皮肤回弹性丧失；变色；斑点(blotch)；暗黄(sallowness)；色素沉着过度皮肤区域例如老年斑和雀斑；角化病；角化过度；弹性组织变性；胶原分解；以及皮肤中的角质层、真皮、表皮、血管系统和下面的组织，特别是接近皮肤的那些组织中的其他组织学变化(例如，毛细管扩张)。
米诺地尔是疏水性化合物，其易于商购并且已被并入到多种组合物中用于表面(例如，头皮)施用。剂量是本领域普通技术人员公知的，但通常在0.5％至7％(w/w)，优选2％至5％之间变不等，更优选约5％。例如，5％表面用溶液含有米诺地尔，浓度为在每mL由醇、丙二醇和水组成的溶液中50mg米诺地尔，并且通常每日施用两次，尽管也使用每日施用。
多种剂型也是公知的。例如，米诺地尔的泡沫制剂是本领域已知的。参见，例如，M.A.Shatalebi和Y.Rafiei，“Preparation and evaluation of minoxidil foamable emuoil emulsion”，Research in Pharmaceutical Sciences，9(2)：123-133(2014年4月)。
米诺地尔也可作为泡沫制剂(米诺地尔表面用泡沫，MTF)商购获得，所述泡沫制剂不含丙二醇。其通常为在具有烃抛射剂的铝罐中加压的液体(60克)，所述烃抛射剂在阀启动时形成泡沫格(foam lattice)。该基质是不耐热的并且一旦与皮肤接触就迅速分解。挥发性组分蒸发，并且在一分钟左右之后，皮肤上保留很少或没有残留物。这使得活性成分在载体-皮肤界面处浓缩，并且促进穿透皮肤。与其他载体相比，泡沫能够以提高的速率递送更大量的活性药物。
优选地，低级烷基取代的双环烷烃是6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮(可以以商品名从新加坡BCS Business Consulting Services Pte LtdCorp.获得)或6-(5-甲氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮。美国专利4,689,349、4,689,345、4,855,322和8,410,314中非常详细地描述了包含低级烷基取代的双环烷烃如6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮或6-(5-甲氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮(来自新加坡BCS Business Consulting Services PteLtd Private有限公司)的护肤组合物的制造和使用方法。
这些低级烷基取代的双环烷烃是非甾族化合物抗雄激素并且用于保护胶原和抑制雄激素受体。参见，例如，C.Guttman，“New nonsteriodal antiandrogen topicalbenefits aging aging”，Dermatology Times，17(1)：41(1996年1月)(“非甾体抗雄激素其临床上被称为6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮并且有助于恢复老化皮肤中的弹性组织”)。
在某些实施方案中，组合物减少弹性蛋白降解。这特别可用于预防性治疗皮肤弹性丧失和与皮肤老化有关的皮肤弹性丧失的触觉或可见迹象。弹性丧失的这样的迹象包括皮肤下垂、皮肤坚实性丧失、皮肤紧致性丧失和皮肤回弹性丧失。该组合物改善真皮中弹性蛋白的功能。无意于受理论的束缚或以其他方式限制，认为功能性弹性蛋白的丧失是由现有的功能性弹性蛋白通常通过蛋白水解酶例如弹性蛋白酶的作用降解造成的。
组合物可包含多种任选组分，条件是这样的任选组分与本文所述的基本组分在物理和化学上相容，并且不会不适当地损害与本公开内容的组合物有关的稳定性、功效或其他使用益处。
在某些实施方案中，组合物包含一种或更多种另外的成分。这样的成分可以包括生物素、染发剂、过氧化氢酶(参见，例如，Pugliese等的美国专利6,309,656，2001年10月31日)、“PC-KUS”或假过氧化氢酶(pseudocatalase)(参见，例如，Woods等的美国专利公开号20030166570(2003年9月4日))、溶剂、增稠剂、胶凝剂、着色物质、填料、颜料、抗氧化剂、防腐剂、香料(fragance)、电解质、中和剂、聚合物、UV阻断剂及其组合。
例如，如先前所确定的，一些人认为施用米诺地尔提高对象的灰白毛发的量。因此，在某些实施方案中，用于增强睫毛和/或眉毛外观的方法和组合物还包括改变(例如，通过容易商购的染发剂或毛发着色剂)或试图恢复对象毛发的自然色素沉着(例如，通过使组合物中包含例如2,000IU至4,000IU的过氧化氢酶)。过氧化氢酶和/或假过氧化氢酶存在于组合物中，使得存在足以恢复对象毛发的至少一些的自然色素沉着的量。如果例如这种方法的使用导致至少15％的从已施用组合物的皮肤上生长的再生毛发束具有色素沉着(与缺乏色素沉着相反，例如变得透明甚至灰白)，则这种方法可有效恢复毛发的自然色素沉着。
过氧化氢酶被认为通过分解过氧化氢而起作用，过氧化氢也由毛发细胞产生并且使毛发变亮。在2009年7月美国实验生物学学会联合会的一项研究中，英国研究人员发现，灰白毛发具有低于正常水平的过氧化氢酶。Wood等，“Senile hair graying：H2O2-mediatedoxidative stress affecting human hair color by blunting methionine sulfoxiderepair，”The FASEB Journal，23(7)：2065-2075(2009)。认为PC-KUS或假过氧化氢酶乳膏类似地起作用，特别是当与随后施用窄谱中波紫外线(narrowband ultraviolet B light)组合时。参见，例如，Schallreuter等，“Basic evidence for epidermal H2O2/ONOO-mediated oxidation/nitration in segmental vitiligo is supported byrepigmentation of skin and eyelashes after Reduction of epidermal H2O2 withtopical NB-UVB-activated pseudocatalase PC-KUS，FASEB J.，27(8)：3113-22(2013年8月)。
染发剂是本领域公知和描述的。例如，欧洲指令2012/21/EU(2012年8月2日)确定了多种可用作染发剂的物质及其使用指南，包括应用领域、成品化妆产品中的最大许可浓度、其他限制和要求，以及使用条件以及印刷在任何相关标签上的警告(例如，间苯二酚不能用于染睫毛或眉毛)。
为了应用的功效或方便，包含选定成分的组合物可以以多种形式提供，例如施用棒、乳膏棒(wand cream)、睫毛膏、眉毛着色剂、洗剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、泡沫、软膏剂、油剂、摩丝、乳剂、胶体剂、溶液剂、混悬剂、喷涂制剂(spray-onformulations)、刷涂制剂(brush-on formulations)、发胶(hair spray)、保湿剂及其任意组合。所述成分可以通过例如脂质体、类脂质体(niosomes)(参见，例如，Balakrishnan等，“Formulation and in vitro assessment of minoxidil niosomes for enhanced skindelivery”，International Journal of Pharmaceutics，377：1-8(2009))或乳剂(参见，例如，Sakr等，“Preparation and evaluation of a multimodal minoxidil microemulsionversus minoxidil alone in the treatment of androgenic alopecia of mixedetiology：a pilot study，”Drug Design，Development and Therapy，2013：7413-423(2013年5月))并入这样的形式中。
特别是当组合物或制剂中存在不同疏水性的分子(例如，相对疏水的与相对亲水的假过氧化氢酶PC-KUS一起)时，优选可以表面递送疏水性分子和亲水性分子两者的表面剂型。
在一些实施方案中，将组合物配制成用于将所述组合物透皮施用于对象皮肤的持续释放制剂。优选的持续释放制剂能够在延长的时间段内(例如，约6至约8小时)在皮肤上维持组合物的活性化合物，同时允许化合物释放到皮肤。这样的持续释放制剂可以包含例如但不限于：高分子量醇(例如，分子量至少为8000Da的聚乙烯醇)。在持续释放制剂中，低级烷基取代的双环烷烃和米诺地尔(例如，通过表面施用于皮肤以提高皮肤胶原含量的无水方法)的浓度可以高于用于施用这些化合物而不持续释放的制剂中的浓度。例如但不限于，持续释放制剂可以包含约0.025％至约3.00％(w/w)的低级烷基取代的双环烷烃。还参见Gelfuso等，“Chitosan microparticles for sustaining the topical delivery ofminoxidil sulphate，”J.Microencapsul，28(7)：650-658(2011)。
如前所述，在某些实施方案中，制剂可以包含经皮渗透性增强剂以提高组合物穿过由表皮角质层代表的皮肤屏障渗透到真皮和真皮层中。
化学渗透性增强剂的非限制性实例是：酶、环糊精、脂质体、ehtosome、亚砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、酰胺表面活性剂、萜烯和/或烷酮有机酸。具体地，这些可以是：乙醇、甘油基单乙基醚、甘油单酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇(还有，月桂酸、乳酸月桂酯)、萜品醇、薄荷醇、D-柠檬烯、β-环糊精、DMSO(二甲基亚砜)、聚山梨醇酯、脂肪酸(例如油酸)、N-甲基吡咯烷酮、多糖基化甘油酯、被称为(来自Nelson Research and DevelopmentCompany Corp.)的1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、被称为CPE-215TM的环十五烷内酯、称为(来自NexMed，Inc.Corp.)的烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯、被称为(来自MacroChem Corp)的2-(正壬基)-1，3-二氧戊环。
物理渗透性增强剂的非限制性实例可以是微皮肤磨削术(microdermabrasion)和/或皮肤磨削术。这些物理渗透性增强剂可以单独使用或者与如上所述的化学渗透性增强剂组合使用。
在某些实施方案中，制剂包含已经并入到用于人对象的皮肤和/或毛发之表面使用的化妆品制剂中的豌豆芽提取物。所述制剂包含0.05重量％至40重量％，优选约1重量％至40重量％的脱水形式或非脱水形式的豌豆提取物。豌豆已经被用于表面制剂中以充当供表面使用的化妆品制剂中的光保护剂(参见，例如，Pauly的美国专利6,184,199(2001年2月6日)和Kalidindi的美国专利8,063,005(2011年11月22日))。已显示豌豆芽提取物通过刺激特定信号传导分子Noggin(缩短休止期的蛋白质)和FGF-7(成纤维细胞生长因子-7，其促进基质角质形成细胞的增殖活性以开始新的毛发生长期)来引发新毛发的生长。D.Schmid等，“The FGF7 and Noggin genes are key targets to treat hair loss，”SOFW-Journal，139(9)在18页(2013)。
在某些实施方案中，制剂包含另外的化合物，所述另外的化合物包括杀菌剂、抗生素、抗微生物肽、维生素A、维生素A衍生物、或视黄醛衍生物和炎性化合物。这些类型的化合物的组合与制剂组合对皮肤病提供了有效治疗，同时与当前治疗相比减少了不良反应。制剂还可以降低来自皮脂腺的油或皮脂，减少皮脂细胞(sebocyte)增殖或者抑制或者减少皮脂细胞分化。另外的化合物可以靶向细菌菌落，或者当治疗多种皮肤病时根据需要提供另外的抗炎辅助。因此，本公开内容使得可以治疗症状以及调节途径以预防或限制皮肤病发生。
在某些实施方案中，另外的组分包括美化剂(aesthetic agent)和其他活性剂。例如，组合物可以包含吸附剂、研磨剂、抗结块剂、消泡剂、抗微生物剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、填充剂、化学添加剂、化妆品杀生物剂、变性剂、化妆品收敛剂、药物收敛剂、外用止痛剂、成膜剂、润湿剂、乳浊剂(opacifying agent)、香料、颜料、着色剂、精油、皮肤感觉剂(skin sensate)、润肤剂、皮肤舒缓剂、皮肤愈合剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、防腐增强剂、抛射剂、还原剂、另外的皮肤调节剂、皮肤渗透增强剂、头皮屑治疗剂、护肤剂、溶剂、悬浮剂、乳化剂、增稠剂、免晒美黑剂(sunless tanning agent)、抗氧化剂和/或自由基清除剂、螯合剂、多价螯合剂、抗痤疮剂、抗炎剂、脱毛剂、脱屑剂(desquamation agent)/角质剥脱剂(exfoliant)、有机羟基酸、维生素及其衍生物、以及其他天然提取物。
在另一个实施方案中，组合物可用于治疗或缓解与雄激素受体的不适当激活相关的病症。拮抗剂的这样的病症的实例包括但不限于痤疮、过度皮脂分泌、雄激素性脱发、激素依赖性癌症(例如，前列腺癌)、前列腺良性增生、痤疮、多毛症、性早熟、前列腺肥大(prostatomegaly)、男性化、多囊卵巢综合征和多毛症。所述化合物可表面用于治疗皮脂过量和/或痤疮或用于多毛症。本公开内容还涉及如本文所述的有效调节雄激素受体激活量的组合物。另一个实施方案涉及包含至少一种包装用于零售分销的化合物的制品，以及建议消费者如何使用该化合物以减轻与雄激素受体相关的病症的有关说明书。
为了显示上述治疗特性，化合物需要以足以调节雄激素受体激活的量施用。该量可以根据所治疗的具体疾病或病症、对象的疾病或病症的严重程度、对象、组合物的具体施用方法以及对象中其他潜在复合疾病(comorbid disease)状态的存在而不同。在另一个实施方案中，组合物可以全身施用，剂量根据所治疗的病症调节。
组合物可通过多种途径施用。化合物可以通过皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内或经直肠施用或通过优选途径经表面施用。经表面施用特别适合于多毛症、脱发、痤疮和皮脂过量。
如本文使用的术语防止人毛发脱落意指与未施用该方法的同一人体的相似区域中存在的毛发的密度相比，维持或提高在人体给定区域(例如，头皮)中生长的毛发的密度(例如，每cm2皮肤的毛发数量)。在替代方案中，可以通过与未施用该方法的同一人体的相似区域中存在的毛发的密度相比或者与未施用该方法的相似对象相比人对象头皮上提高的毫毛来测量毛发生长。
本公开内容不限于治疗雄激素性脱发。如本文使用的“脱发”是指头皮或身体的在心理上或美学上期望毛发的任何部分上的部分或完全毛发脱落。所述组合物可用于减轻任何类型的脱发(例如，斑秃、由于放射治疗或化疗引起的脱发、瘢痕性脱发或应激相关的秃发)。
在另一个实施方案中，可以表面施用组合物以防止在不期望这样的毛发生长的区域中的毛发生长。一种这样的用途是减轻多毛症。多毛症是通常不具有毛发的区域(例如，女性面部)中的过度毛发生长。这样的毛发生长最常发生在妇女中并且可以在更年期看到。化合物的表面施用将减轻这种病症，导致减少或消除这种不适当或不期望的毛发生长。
组合物也可以表面使用以降低皮脂产生。皮脂由甘油三酯、蜡酯、脂肪酸、甾醇酯和角鲨烯构成。皮脂在皮脂腺的腺泡细胞中产生并随着这些细胞衰老而累积。在成熟时，腺泡细胞裂解，将皮脂释放到腔导管中使得其可以沉积在皮肤表面上。
在一些个体中，过量的皮脂分泌到皮肤上。这可具有一些不利后果。其可以使痤疮加剧，因为皮脂是痤疮丙酸杆菌(Propionbacterium acne)(痤疮的病原体)的主要食物来源。其可以导致皮肤具有油腻的外观，通常被认为是在化妆上不具吸引力。
皮脂的形成受生长因子和多种激素(包括雄激素)调节。雄激素对皮脂腺产生影响的细胞和分子机制尚未完全阐明。然而，临床经验文件记载了雄激素对皮脂产生的影响。当雄激素水平处于最高时，在青春期期间皮脂产生显著增加。
抑制皮脂分泌和减少皮肤表面上的皮脂量将帮助治疗多种皮肤疾病，例如痤疮或脂溢性皮炎。除了治疗用途之外，皮肤表面上的皮脂减少对于感觉其皮肤是油滑的并因此无吸引力的外观的对象来说是期望的。
优选地，小心地将组合物施用于皮肤以确保将表面用组合物基本上仅施用于皮肤并避免将表面用组合物施用于毛发(例如，超过90％或95％的表面用组合物被施用于皮肤或者小于5％的表面用组合物与发束长度的外部50％接触)。
尽管如滴管一样相对简单的东西可以有效地用于施用其液体制剂并且有时可以是优选的，但是其他递送方法在其他时候可以是优选的，因为例如在施用于头皮时，液体制剂可能流入对象的眼睛。例如，尽管液体滴管施用方法无疑会使头皮更好地湿透，但是有液体从脸上流下进入眼睛以及使毛发润湿不是人在早晨匆匆上班或上学时所想要的。
组合物可以直接施用而无任何载体。其还可以被配制成皮肤科用载剂(dermatological carrier)或化妆品载体。
本发明的组合物还可以由构成清洁皂或清洁棒的固体制剂组成。这些组合物可以根据本领域已知的方法制备。
组合物还可以是护发组合物，并且特别是洗发剂或护发素(conditioner)、毛发定型洗剂、治疗洗剂、造型乳膏剂或凝胶剂、染料组合物或洗剂。
对象可以选择在晚上通过滴管施用液体制剂，而在白天通过棒或棍(具有作为制剂的一部分的染色剂或染料)填充秃顶区域(blading area)，同时使其毛发含量最终变得更厚。尽管，这将是一个终身产品一由于毛发定期更新一毛发着色和棒的使用是许多自我修饰的人的规律生活的一部分，所以每日终身施用不应当不方便。
棒通常被用于例如将染色剂施加到根部的头皮毛发上以覆盖灰白毛发。人们不想太频繁地染他们的毛发，因为染发剂可能是刺鼻的并且太频繁地使用染发剂可导致毛发断裂和/或脱落。
棍也被用于覆盖灰白的头皮毛发。在其储库中包含米诺地尔、和任选的过氧化氢酶和其他成分(例如，豌豆)的棍状制剂(stick formulation)可用于增强头皮毛发。因此，这样的棍状制剂构成本公开内容的一部分。
还包含暂时性毛发染色剂的这样的棍状制剂可以理想地用于覆盖灰白色。在某些实施方案中，使用包含毛发染色剂的棍的人将这些毛发染色剂棍和棒用于头皮毛发根部以覆盖灰白色“成长”直至人去到例如美发师(或有时间在家)使用染料来覆盖灰白色头皮毛发。
在某些实施方案中，使用本发明制剂的人在早晨应用中使用着色棒或棍，而在晚上临睡前使用液体。液体滴管使头皮湿透，但是棒或棍是如前所述的更可控的应用。
棒可以为一系列毛发颜色(例如，棕色、黑色、赤褐色(auburn)、金色和纯色)并且当眉毛上着灰色时使眉毛看起来很厚和整洁。因此，在某些实施方案中，包含成分(例如，米诺地尔、和任选的过氧化氢酶、假过氧化氢酶、豌豆芽提取物和/或染发剂或染色剂)的制剂包含在最终通过棒施用的储存器部分中。
本文引用的这些出版物、专利和专利申请的各自内容通过引用整体并入本文。
借助于以下示例性实施例进一步描述本公开内容。
实施例
实施例I
配制了如Jacques的美国专利公开号2005/0079139(2005年4月14日)“Minoxidilpharmaceutical foam formulation”(其内容通过引用并入本文)中描述的泡沫，但是所述泡沫还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮(可以以商品名购自新加坡BCS Business Consulting Services Pte Ltd Corp.)。
实施例II
将实施例I的泡沫每日两次施用于经历稀疏毛发的成年人对象的头皮持续三个月。毛发生长重新出现，毛发密度提高，并且毛发变厚，从而增强了对象的毛发外观。
实施例III
配制了如Shatalebi和Rafiei，“Preparation and evaluation of minoxidilfoamable emu oil emulsion”，Research in Pharmaceutical Sciences，9(2)：123-133(2014年4月)中描述的泡沫，该文献的内容通过引用并入本文，但是所述泡沫还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮和假过氧化氢酶(3ml(约1/2茶匙)蒸馏水中2.5克-3克PC-KUS粉末以并入到组合物的水相中)。
实施例IV
配制了如Shatalebi和Rafiei，“Preparation and evaluation of minoxidilfoamable emu oil emulsion”，Research in Pharmaceutical Sciences，9(2)：123-133(2014年4月)中描述的泡沫，该文献的内容通过引用并入本文，但是所述泡沫还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮和假过氧化氢酶(3ml(约1/2茶匙)蒸馏水中2.5克-3克PC-KUS粉末以并入到组合物的水相中)。此外，制剂还包含当施用于入对象的头皮时以约1重量％至约40重量％(例如，25％)的量存在的豌豆芽提取物。
实施例V
将实施例III的泡沫每日两次施用于经历稀疏毛发的人对象的毛发持续四个月。毛发生长重新出现，毛发密度提高，毛发变厚，并且毛发颜色恢复到对象的自然毛发颜色的颜色，增强了毛发的外观。
实施例VI
配制了如Uprit等，“Preparation and characterization of minoxidil loadednanostructured lipid carrier gel for effective treatment of alopecia，”SaudiPharm.J，21(4)：379-85(2013年10月)中描述的并且具有可控或持续释放特性的纳米结构脂质载体(NLC)凝胶，该文献的内容通过引用并入本文，但是所述脂质载体凝胶还包含0.050％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮豌豆芽提取物和过氧化氢酶。
实施例VII
将实施例V的纳米结构脂质载体(NLC)凝胶每日一次施用于经历稀疏毛发的人对象的毛发持续三个月。毛发生长重新出现，毛发密度增加，毛发变厚，并且毛发颜色恢复到对象的自然毛发颜色的颜色，提高了毛发的外观。
实施例VIII
配制了如Shatalebi和Rafiei，“Preparation and evaluation of minoxidilfoamable emu oil emulsion”，Research in Pharmaceutical Sciences，9(2)：123-133(2014年4月)中描述的泡沫，该文献的内容通过引用并入本文，但是所述泡沫还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮豌豆芽提取物和挑选的与对象的自然毛发颜色匹配的染发剂。
实施例IX
将实施例VII的泡沫每日两次施用于经历稀疏毛发的人对象的毛发持续三个月。毛发生长重新出现，毛发密度提高，毛发变厚，并且毛发颜色恢复到对象的自然毛发颜色的颜色，从而增强了毛发的外观。
实施例X
配制了如Uprit等“Preparation and characterization of minoxidil loadednanostructured lipid carrier gel for effective treatment of alopecia，”SaudiPharm.J，21(4)：379-85(2013年10月)中描述的并且具有可控或持续释放特性的纳米结构脂质载体(NLC)凝胶，该文献的内容通过引用并入本文，所述脂质载体凝胶还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-l-基)双环[3.3.0]辛-3-酮和挑选的用于掩盖对象的灰白色眉毛头发的毛发着色剂。
实施例XI
将实施例IX的NLC凝胶在早晨用棒施用于经历稀疏毛发的人对象的毛发持续三个月。睡觉之前，对象施用如本文所述的5％米诺地尔与和豌豆芽提取物以及假过氧化氢酶的澄清液态醇溶液。毛发生长再次出现，毛发密度提高，毛发变厚，并且毛发颜色恢复到对象的自然毛发颜色的颜色，增强了毛发的外观。
实施例XII
配制了如Jacques的美国专利公开号2005/0079139(2005年4月14日)“Minoxidilpharmaceutical foam formulation”(其内容通过引用并入本文)中描述的泡沫，但是所述泡沫还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮(BCSBusiness Consulting Services Pte Ltd.)和当施用于人对象的头皮时以约1重量％至约40重量％(例如，30％)的量存在的豌豆芽提取物。
实施例XIII
将实施例I的泡沫每日两次施用于经历稀疏毛发的成年人对象的头皮持续三个月。毛发生长再次出现，毛发密度提高，并且毛发变厚，从而增强了对象毛发的外观。
实施例XIV
配制了如Bachar的WIPO专利公开号WO/201I/080743(2010年12月30日)“Alcoholgel for reducing hair growth”(其内容通过引用并入本文)中所述的凝胶，但是所述凝胶还包含0.025％6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮(BCSBusiness Consulting Services Pte Ltd Corp.)。
实施例XV
将实施例XIII的凝胶每日两次施用于经历多毛症的成年女性对象的面部持续三个月。毛发密度减小，并且毛发变薄，从而增强了对象的外观。

Claims (24)

1.制剂，其包含：
足以提高人对象中毛发生长或恢复之量的米诺地尔；
以及足以提高人对象中毛发生长或恢复且足以抑制由所述米诺地尔引起的胶原降解之量的低级烷基取代的双环烷烃。
2.权利要求1所述的制剂，其还包含足以提高人对象中毛发生长或恢复之量的豌豆(Pisum sativum)芽提取物。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述低级烷基取代的双环烷烃以约0.001％至约5.0％(w/w)的量存在。
4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述米诺地尔以约2％至约5％的量存在。
5.权利要求3所述的制剂，其中所述低级烷基取代的双环烷烃是6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮或6-(5-甲氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮。
6.权利要求1至5中任一项的所述制剂，其中所述制剂还包含可化妆品用表面载体。
7.权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述制剂选自固体制剂、软膏剂、油剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫、摩丝、洗发剂、护发素、气雾剂和液体制剂。
8.权利要求1至7中任一项所述的制剂，其还包含经皮渗透性增强剂。
9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含用于给毛发着色的装置。
10.权利要求1至9中任一项所述的制剂，其还包含过氧化氢酶和/或假过氧化氢酶。
11.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂是持续释放制剂。
12.增强对象的毛发外观的方法，所述方法包括：
向所述对象施用包含以下的组合物：
降低对象毛发脱落之量的米诺地尔；
足以抑制胶原降解之量的低级烷基取代的双环烷烃；以及
可化妆品用载体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物还包含足以提高所述对象中毛发生长或恢复的治疗有效量的豌豆芽提取物。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述低级烷基取代的双环烷烃以约0.001％至约5.0％(w/w)的量存在。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述米诺地尔以约2％至约5％的量存在。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述低级烷基取代的双环烷烃是6-(5-乙氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮或6-(5-甲氧基庚-1-基)双环[3.3.0]辛-3-酮。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述组合物降低所述对象中的弹性蛋白降解。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中与缺少所述米诺地尔或所述低级烷基取代的双环烷烃之一的其他方面相同的组合物相比，包含所述米诺地尔和所述低级烷基取代的双环烷烃之组合的组合物当施用于人对象的头皮时在头皮上多产生至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或者至少100％的毫毛。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中当施用于人对象的头皮时，所述豌豆芽提取物以约1重量％至约40重量％的量存在。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述对象正患有雄激素性脱发。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物还包含足以提高所述对象的毛发之自然色素沉着的量的过氧化氢酶和/或假过氧化氢酶。
22.根据权利要求12至21中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含足以使所述对象的毛发着色之量的染发剂和/或毛发着色剂。
23.根据权利要求12至22中任一项所述的方法，其中与缺少所述低级烷基取代的双环烷烃的其他方面相同的表面制剂相比，所述组合物当施加于对象皮肤时减少皮肤中存在的皱纹和/或降低皮肤中新皱纹随时间的出现。
24.权利要求1至11中任一项所述的制剂，其用于增强对象的毛发外观。
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