KR100192734B1 - 칼륨 통로 개방제 및 5알파-환원효소 억제제를 사용하는 모발 성장의 자극 방법 - Google Patents

칼륨 통로 개방제 및 5알파-환원효소 억제제를 사용하는 모발 성장의 자극 방법 Download PDF

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로버트 에이. 아미테이지
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Abstract

칼륨 통로 개방제 및 5α-환원효소 억제제를 사용하는 모발 성장의 자극 방법
본 발명은 칼륨 통로 개방제, 예를들어 미녹시딜, 크로마칼림, 피나시딜, 또는 s-트리아진, 티안-1-옥사이드, 벤조피란 및 피리디노피란 화합물의 부류들로부터 선택된 화합물; 및 5α-환원효소 억제제인 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 함께 투여함을 포함하고, 다양한 형태의 원형탈모증 또는 남성형 대머리를 치료하기 위한, 포유동물의 모발 성장을 증진시키는 개선된 방법 및 조성물에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 칼륨 통로 개방제 및 유효량의 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 투여함으로써 칼륨 통로 개방제만을 단독으로 투여하는 경우보다 모발 성장의 증진을 증가시킴을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
칼륨 통로 개방제 및 5α-환원효소 억제제를 사용하는 모발 성장의 자극 방법
[발명의 배경]
본 발명은 미녹시딜, 크로마칼림, 피나시딜과 같은 칼륨 통로 개방제(potassium channel opener), 또는 s-트리아진 유도체, 벤조피란 유도체, 피리디노피란 유도체 및 티안-1-옥사이드 화합물과 같은 칼륨 통로 개방제 부류들로부터 선택된 화합물; 및 5α-환원효소 억제제인 17β-(N-3 급-부틸 카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 함께 투여함으로써 모발의 성장을 증진시키는 개선된 방법 및 조성물에 관한 것이다.
미녹시딜이 모발 성장을 증진시킬 수 있고, 통상 남성형 대머리로 알려진 안드로젠성 탈모증(미합중국 특허 제4,596,812호; 제4,139,619호), 원형 탈모증 및 여성 대머리의 치료에 유용하다는 발견으로 인해, 다른 활성성분, 예를들어 미녹시딜/하이드로콜티존 및 미녹시딜/레티노이드의 배합물을 혼입시킴으로써 국소용 미녹시딜 조성물의 단독 사용에 대한 단점을 개선시키려는 노력이 시도되었다(DE 3827467-A).
모낭 수준에서 모발 성장을 개시 및 조절하고 모발 성장을 자극하는 치료제를 방해하는 생물학적 기작을 확인하고 정량 분석하려는 또다른 노력이 시도되었다. 사춘기의 시작으로 내분비 수준이 변화하며, 그 결과, 다른 변화들중에서도, 수염의 성장(남성), 겨드랑이 털의 성장(남성 및 여성) 및 음모의 성장(남성 및 여성)을 자극시킴이 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 이러한 영향을 끼치는 화합물들의 한 부류가 안드로젠이다.
안드로젠은 안드로젠성 탈모증(남성형 대머리)의 발달 및 진행에 중요한 역할을 하는 듯 하다(Rittmaster, R. S., Clin, Dermatol., 6,122(1988)). 이는 사춘기전에 거세된 남성에서는 남성형 대머리가 나타나지 않는다는 점에서 입증되었다(Hamilton, J. B., Am. J. Anat., 71,451(1942)). 피부, 및 추측상 소포에서, 안드로젠 작동물질은 5α-환원효소에 의한 DHT 로의 테스토스테론의 효소적 전환 생성물인 디하이드로테스토스테론(DHT)이다(Ebling, F. J. Clin, Endocrinol. Metab., 15,319(1986); Price, V. H. Arch. Dermatol., 111,1496(1975)). DHT 의 역할에 대한 추가의 증거는 남성형 대머리인 남성이 모발 소포 및 전두피의 피부중에 상승된 수준의 5α-환원효소를 가지며, 5α-환원효소가 결핍된 남성에게는 남성형 대머리가 나타나지 않는다는 보고를 근간으로 한다(Bingham, K.D., Shaw, D.A., J. Endocrinol., 57, 111(1973); Schweikert, H. U., Wilson, J.D., J. Clin, Endocrinol. Metab., 385, 811(1974)).
항안드로젠 치료에 의해 남성의 남성형 대머리, 및 상승된 안드로젠 수준으로 인해 남성형 대머리가 나타나는 것으로 제안된 여성의 남성형 대머리 치료를 잘 조절할 수 있다(Rittmaster, R.S., Loriaux, D.L., Ann. Intern. Med., 106, 95(1987)). 상기 부류의 화합물인 항안드로젠 물질은 2개의 주요 범주, 즉 안드로젠 수용체 차단제 및 5α-환원효소 억제제로 세분되었다. 안드로젠 수용체 차단제는 안드로젠, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)이 그의 수용체에 결합하는 것을 방해하는 반면, 5α-환원 효소 억제제는 테스토스테론이 DHT 로 전환되는 것을 방지한다. 남성에 있어서 시프로테론 아세테이트와 같은 안드로젠 차단제의 임상적인 용도는 정상적인 성 기능에 대한 전신적 효과로 복잡하다. 이는 여성의 경우는 아니며, 여성에게는 상기 약제가 사용된다(Burke, B.M., Cunliff, W.J., Br.J. Dermatol., 112, 124(1985); Dawber, R.P.R., Sonnex, T., Ralfs, I., Br.J. Dermatol., Suppl. 107, 20(1982). 다른 부류의 항안드로젠 물질은 5α-환원 효소 억제제이다. 상기 화합물은 5α-환원효소의 작용을 차단하며 따라서 말초조직중의 DHT 수준을 감소시킨다(Rittmaster, R.S, Stoner, E., Thompson, D.L., Nance, D., Lasseter, K.C., J. Androl., 10, 259(1989)). Brooks, J.R., Berman, C., Primka, R.L., Reynolds, G.F., Rasmusson, G.H., Steroids, 47, 1(1986)). 청년기전후의 절주꼬리(stumptail) 여우 원숭이를 5α-환원효소 억제제 4-MA 로 국소치료하여 상기 종에서 통상적으로 관찰되는 대머리의 진행이 방지됨이 밝혀졌다(Rittmaster, R.S., Uno, H., Povar, M.L., J. Clin, Endocrinol. Metab., 65, 188(1987)). 인간에 대한 유사 연구는 아직 보고되지 않았다.
모발 성장 자극과 칼륨 통로 활성화를 결부시켜 생각하는 것은 여러가지 혈관확장제, 미녹시딜(그의 대사산물인 미녹시딜 설페이트를 통해), 피나시딜 및 디아족사이드(이들은 경구 투여시 다모증의 정도를 변화시킨다)에 대한 문헌 보고로부터 알 수 있다(Zins, G.R., Clin. Dermatol., 6, 132(1988); Goldberg, M.R., J. Cardiovasc. Pharmacol., 12(Suppl. 2), S41(1988); Okun, R., Russell, R.P., Wiklson, W.R., Arch Inter. Med., 112, 886(1963)). 국소적인 미녹시딜이 원형탈모증에 대해 효과적인 치료제임이 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 화합물, 미녹시딜(그의 대사산물인 미녹시딜 설페이트를 통해), 피나시딜 및 디아족사이드에 의해 혈관 평활근을 확장시키는 기작은 칼륨 통로의 개방(활성화)을 통해서인 것으로 보고되었다 (Robertson, D.W., Steinberg, M.I., J. Med. Chem., 33, 1529(1990)). 따라서 칼륨 통로 개방제는 원형 탈모증의 치료에 유용하다.
놀랍고도 뜻밖의 결과로, 본 발명은 모발 성장을 자극하거나 증진시키기 위해 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 칼륨 통로 개방제인 미녹시딜을 모두 사용할때 관찰된 효과는 상기 각 약물을 단독으로 사용할때에 비해 통계적학적으로 의미있는 방식으로 상승 효과를 갖는다는 것이다.
[정보 명세]
국소적용 미녹시딜은 미합중국 특허 제4,596,812호 및 제4,139,619호에 개시된 바와같이 남성형 대머리에 유효한 치료제인 것으로 밝혀졌다. 원형 탈모증의 치료를 위해 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 사용함이 유럽 특허원 제285 382 A2호에 개시되어 있다. 안드로젠 수용체 차단제(항안드로젠)와 5α-환원효소 억제제(17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이 아님)를 함께 사용함이 미합중국 특허 제4,684,635호에 개시되어 있다. 남성형 대머리의 치료에 미녹시딜과 안드로젠 수용체 차단제를 함께 사용함이 또한 특허 출원 DE 3615-396-A 및 WO 8700-427-A 에 개시되어 있다. 남성형 대머리의 치료에 미녹시딜과 5α-환원효소 억제제를 함께 사용함이 또한 일본 특허원 JA 1305-017-A 에 개시되어 있다.
[발명의 요약]
하나의 태양으로, 본 발명은 유효량의 칼륨 통로 개방제 및 유효량의 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 투여함으로써 모발의 성장을 칼륨 통로 개방제 단독 투여보다 증가시킴을 포함하는, 포유동물의 모발 성장을 증진시키는 개선된 방법에 관한 것이다. 상기 성분의 투여경로는 다양한 수단, 바람직하게는 경구, 국소 또는 상기 둘의 임의의 조합에 의한 것일 수 있다. 보다 바람직하고 편리하게는, 상기 두 성분들을 함께 국소 적용시킨다.
칼륨 통로 개방제를 약 0.01 내지 약 20 중량% 의 양으로 국소 투여하거나, 또는 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 50㎎ 의 양으로 경구 투여할 수 있다. 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 조성물 약 0.01 내지 약 10 중량% 의 양으로 국소 투여하거나, 또는 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 10㎎ 의 양으로 경구 투여할 수 있다. 칼륨 통로 개방제 및/또는 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 일반적으로 경구 투여에 적합한 약학 담체 또는 국소 적용에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체로 싸서 투여한다.
바람직하게, 칼륨 통로 개방제 및 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 국소 적용에 적합한 약학 담체와 결합시킨다. 칼륨 통로 개방제를 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 투여와 함께 치료영역에 통상적으로 적용시킬 수 있다.
칼륨 통로 개방제는 미녹시딜, 크로마칼림, 피나시딜 또는 s-트리아진, 티안-1-옥사이드, 벤조피란, 피리디노피란 및 이들의 유도체의 화학적 그룹들로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 태양으로, 본 발명은 유효량의 칼륨 통로 개방제, 유효량의 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 국소적용에 적합한 약학 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 담체는 바셀린, 라놀린, 프로필렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리디논, 폴리에틸렌 글리콜, 올레일 알콜, 에틸 알콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 정상적인 모발 성장을 증가시키거나, 또는 원형 탈모증 또는 남성형 대머리와 같은 모발 성장 질환을 앓고 있는 상기 포유동물의 모발 성장을 회복시킴을 의미하는 모발 성장의 증진 방법에 관한 것이다. 모발 성장의 증진 또는 회복은 칼륨 통로 개방제(활성화제); 와 5α-환원효소 억제제인 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 동반 투여에 의해 현저하게 증가되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 의해 고려되는 칼륨 통로 개방제 또는 칼륨 통로 개방제 혈관확장제의 전형적인 예로는 미녹시딜, 크로마칼림, 피나시딜, 및 s-트리아진, 벤조피란, 피리디노피란, 티안-1-옥사이드 및 이들의 유도체의 화학적 그룹으로 부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
미녹시딜은 화학적으로, 6-아미노-1,2-디하이드로-하이드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘 및 그의 유사체이다. 이들 화합물이 제조방법이 미합중국 특허 제3,382,247호, 제3,461,461호 및 제3,644,364호, 및 문헌[J.M. McCall, et al., J. Org. Chem., 40, 3304(1975)]에 개시되어 있다. 관련 화합물은 설폭시피리미디늄, -피리디늄 및 -트리아지늄이며, 이들은 미합중국 특허 제4,287,338호(상기는 본원에 참고로 인용되어있다)에 개시되어 있다. 이후부터, 미녹시딜이라는 용어는 임의의 다양한 형태의 6-아미노-1,2-디하이드로-하이드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘, 그의 유도체 및 유사체를 의미한다. 미녹시딜은 업존사(Kalamazoo, MI)에 의해 배급된다.
크로마칼림은 화학적으로, (3S-트랜스) 3,4-디하이드로-3-하이드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-6-카보니트릴(분자량 286.33g 및 융점 224.5-225.5℃)이다. 크로마칼림은 스미스클라인 컨슈머 프로덕츠(SmithKline Consumer Products, Philadelphia, PA)에 의해 배급된다.
피나시딜은 화학적으로, N-시아노-N' -4-피리디닐-N -(1,2,2-트리메틸프로필)-구아니딘 모노하이드레이트(분자량 263.34g 및 융점 110-116℃)이다. 피나시딜의 제조방법은 미합중국 특허 제4,057,636호 및 독일 특허 제2,557,438호에 개시되어 있고 일라이 릴리사(Indianapolis, IN)에 의해 배급된다.
티안-1-옥사이드 화합물은 롱-푸랑 쌍트(Rhone-Poulenc Sante, Courbevoie, France)에게 양도된 미합중국 특허 제4,568,682호에 개시되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 상기 화합물의 예는 N-메틸-2-(피리딘-3-일)테트라하이드로티오피란-2-카보티오아미드-1-옥사이드이다.
기타의 칼륨 통로 개방제에는 특허출원 GB 2 204 868A 에 개시된 피라노피리딘 유도체 및 특허출원 GB 2 204 868A, EP 314 446 A2, EP 339 562 A, EP 340 718A, EP 337 179, AU A 18556/88, JA 1294 677A, EP 359 537A 및 미합중국 특허 제4,900,752호에 개시된 벤조피란 유도체가 있다.
칼륨 통로 개방제의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트로 부터 선택될 수도 있는 산 부가염이 있다.
칼륨 통로 개방제의 약학적으로 허용가능한 양이온성 부가염으로는 약리학적으로 허용가능한 금속 양이온, 암모늄, 아민 양이온 또는 4급 암모늄 양이온이 있다. 특히 바람직한 금속 양이온은 알칼리 금속, 예를들어 리튬, 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속, 마그네슘 및 칼슘으로 부터 유도된 것이지만, 다른 금속, 예를들어 알루미늄, 아연 및 철의 양이온 형태도 또한 본 발명의 범위내에 있다. 약리학적으로 허용가능한 아민 양이온은 1급, 2급 및 3급 아민으로 부터 유도된 것이다.
본 발명의 두번째로 필수적인 활성성분은 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(이후부터는 TBCAA로 칭함)(분자량 372.56) 화합물이다. 이 화합물은 5α-환원효소 억제제이며 머크 앤드 컴퍼니, 인코포레이티드(Merck Co., Inc., Rahway, NJ)에게 양도된, 1988년 10월 5일자로 공고된, 유럽 특허원 88302807.8, 공고번호 제0285382호에 개시되어 있다. 상기 공고공보에는 TBCAA 의 다수 유사체들 모두가 테스토스테론 5α-환원효소 억제제로서 활성인 것으로 개시되어 있으며 따라서 이들은 남성형 원형 탈모증을 포함한 안드로젠성 원형 탈모증의 치료에 유용하다. TBCAA 의 바람직한 투여 방법은 국소투여이다. TBCAA 를 임의의 다양한 경로로 투여할 수 있을 뿐아니라, 상기는 칼륨 통로 개방제일 수 있다.
본 발명의 두 성분들에 대한 투여 경로는 국소, 경구, 비경구 또는 직장 투여일 수 있다. 전형적으로, TBCAA 를 칼륨 통로 개방제와 함께 국소 또는 경구투여하는 반면, 칼륨 통로 개방제는 국소 적용한다. 바람직하고, 가장 편리한 투여 경로는 TBCAA 화합물을 칼륨 통로 개방제와 함께 약학적 국소적용 비히클로 투여하는 것이다.
전형적으로, 칼륨 통로 개방제와 임의의 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물을 모발 성장을 목적으로 하는 피부 영역에 약학 담체와 함께 적용시킨다. 보다 바람직하게, 약학 담체는 치료하려는 표면과 직접 접촉시킴으로써 외부적으로 적용시킬 수 있는 약학적 형태로 국소적용을 위해 채택한다.
이러한 목적을 위해 통상적인 약학적 형태로는 수성 또는 비수성 제형의 연고, 왁스, 젤, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸등이 있다. 연고라는 용어는 유성, 흡수성, 수용성 및 에멀션 유형의 기재, 예를들어 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리디논, 올레일 알콜 뿐아니라 이들의 혼합물을 갖는 제형(크림 포함)을 포함한다.
미녹시딜 국소용 조성물의 제조방법은 미합중국 특허 제4,139,619호 및 제4,596,812호(상기는 둘다 본원에 참고로 인용되어 있다)에 임의의 칼륨 통로 개방제 및/또는 17β-(N-(3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 국소용 조성물의 제조예로서 개시되어 있다.
추가로, 칼륨 통로 개방제 및/또는 7β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물을 모발 성장의 치료를 위해 보조 성분으로서 다른 화합물과 혼합할 수 있다. 전체 조성물 또는 치료에 포함시킬 수 있는 상기 화합물에는 다양한 조합의 칼륨 통로 개방제, 혈관수축제, 예를들어 베타메타손 디프로피오네이트, 콜티코스테로이드, 예를들어 하이드로콜티손, 스코폴아민 및 항안드로젠, 예를들어 시옥톨 및 시프로테론 아세테이트가 있다.
전형적으로, 칼륨 통로 개방제는 모발이 성장되거나 모발 성장이 증가되도록 모발 성장을 증진시키거나 모발 성장 질환을 치료하는데 충분한 양인 유효량으로 사용한다. 칼륨 통로 개방제를 조성물의 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게 0.01 내지 약 5 중량% 의 양으로 가한다.
17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물은 유효량, 즉, 칼륨 통로 개방제를 단독으로 투여함으로써 증가되거나 성장된 것보다 모발성장이 더 증가되거나 성장되도록 모발 성장을 증진시키거나 또는 모발 성장 질환을 치료하는데 충분한 양으로 사용한다. 테스토스테론 5α-환원효소 억제제 TBCAA 를 조성물 약 0.0001 내지 약 10, 바람직하게 0.001 내지 약 5 중량% 의 양으로 가한다.
국소 적용에 있어서, 화합물 또는 배합 조성물을 분무하거나, 가볍게 두드리거나, 바름으로써 인간의 두피와 같은 포유동물의 치료 영역에 적용시킬 수 있다. 기타 덜 구체적인 방법으로 활성성분(들)을 모발 소포의 영역에 전달하도록 제공된 방법을 사용할 수 있다. 바람직하게, 화합물 또는 배합 조성물을 모발 성장전, 후 및 도중에 통상적인 기준으로 치료영역에 주기적으로 적용시킨다. 일반적으로, 통상적인 치료는 상기 화합물 또는 배합 조성물을 보다 빈번하게 적용시킬 수도 있지만 적어도 매일, 바람직하게는 하루에 2회 적용시키는 것이다.
본원에 사용된 활성성분, 칼륨 통로 개방제 및 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물의 중량% 는 정상적인 모발 성장을 증가시키고 다양한 형태의 원형 탈모증을 치료함으로써 모발이 상기 화합물들중 어느하나를 단독으로 투여하는 것보다 현저하게 자라는데 충분한 양인 유효량 범위이다. 국소적용 제제에서, 국소적용을 위한 약학 담체가 상기 제제량의 대부분을 이룬다. 전형적으로, 활성성분은 국소적용 조성물 총 중량에 대해 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 범위이다.
[실험]
하기 프로토콜을 절주꼬리 여우 원숭이에 사용하여 모발 성장을 증진시키는 미녹시딜 및 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(TBCAA)의 상승 효과를 입증한다.
21마리의 수컷 절주꼬리 여우(Macaca specoisa) 원숭이를 기준이 되는 모발 중량 데이타를 기준으로 비히클 대조용과 약물 처리 그룹으로 나눈다. 상기 분배 단계는 대조용과 실험 그룹 각각에 대한 평균 기준 모발 성장을 비교할 수 있도록 하기위해 필요하다. 대조용과 약물처리 그룹은 다음과 같다:
1. 국소적용 50:30:20 비히클(N=6)
2. 경구 TBCAA 및 국소적용 50:30:20 비히클(N=5)
3. 경구 TBCAA 및 국소적용 100mM 미녹시딜(N=5)
4. 국소적용 100mM 미녹시딜(N=5)
비히클은 프로필렌 글리콜 50%, 에탄올 30% 및 물 20% 로 이루어졌다. 100mM 농도의 국소적용 미녹시딜을 상기 비히클에 배합시킨다. TBCAA 를 원숭이(동물간 중량범위는 9.5 내지 15.5㎏이다) 당 0.5㎎ 의 경구 투여량으로 준비한다. 본 연구의 투여 단계 직전에, 모발을 대머리 두피 중심에서 1 in2영역(4개의 문신으로 표시함)으로 부터 제거한다. 이 수집된 모발은 처리 시작전의 모발 성장 측정의 기준이다. 약 250㎕ 의 비히클 또는 100mM 의 미녹시딜(비히클로 제조된것)을 상기 두피의 문신 영역에 국소적용시킨다. 국소용 및 경구용 화합물을 함께 투여한 그룹들에 대해서, 원숭이당 0.5㎎ 의 TBCAA 가 국소적용량이 투여됨과 동시에 상기 원숭이들에 의해서 섭취된다. 원숭이에게 20 주동안 하루에 1회, 주당 7일간 투여한다.
본 연구의 투여단계 전체에 걸쳐 4주 간격으로 각각의 원숭이를 면도시키고, 모발을 모아 중량 측정한다. 무한정 윌콕슨(Wilcoxon) 서열-총계 시험으로 체중 데이타(기준 및 분석 도중)를 분석한다. 차이는 p0.05 로 유의하다. 비히클 및 처리 그룹에 대해 각각 4주간 수집한 모발 중량 데이타(평균 ± SEM)를 기준으로 부터의 변화로 나타낸다. 통계 분석(ANOVA)을, 각각 4주간 수집한 그룹들간의 전체 차이를 p0.10 약간 유의함, p0.05 유의함 및 p0.01 대단히 유의함으로 나타내도록 상기 데이타의 서열에 대해 수행한다.
[결과]
표 1 및 2에 보고된 데이타는 12주간 투여한 후에 수득한 것이고, 표 3 및 4 는 16주간 투여한 후에 수득한 것이고, 표 5 및 6은 20주간 투여한 후에 수득한 것이다. 이들은 TBCAA 와 미녹시딜의 결합이 상기 모델에서 상기 약제들을 단독으로 사용한 경우보다, 모발 성장을 증진시키는데 통계학적으로 우수함을 나타낸다.
상기 데이타는 모발성장에 개별적으로 영향을 미치는 칼륨 통로 개방제(미녹시딜) 및 테스토스테론 5α-환원효소 억제제(TBCAA)의 알려진 성질에도 불구하고 뜻밖에 모발 성장의 증진에 있어서 통계학적으로 의미있는 증가를 나타낸다. 따라서 상기 두 활성 성분의 결합은 포유동물의 모발 성장의 증진, 유지 또는 회복에 있어서 현저한 진전을 나타낸다.

Claims (9)

  1. 포유동물의 모발 성장 증진용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, 미녹시딜, 크로마칼림, 피나시딜, s-트리아진, 티안-1-옥사이드, 벤조피란 또는 피리디노피란 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 칼륨 통로 개방제 및 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1엔-3-온을 포함하고, 칼륨 통로 개방제의 단독 투여에 비해 모발성장을 증가시키는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칼륨 통로 개방제가 국소 투여용으로 적합한 형태인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 0.01 내지 20 중량% 의 칼륨 통로 개방제를 포함하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이 국소 투여용으로 적합한 형태인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 0.001 내지 10 중량% 의 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 포함하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 바셀린, 라놀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올레일 알콜, 에틸 알콜, N-메틸-2-피롤리디논 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 약학 담체를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이 경구 투여용으로 적합한 형태인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 칼륨 통로 개방제가 미녹시딜인 조성물.
  9. 미녹시딜이 혈관수축제, 콜티코스테로이드, 스코폴아민, 항안드로젠 물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 혼합된 형태로 존재하는, 미녹시딜 및 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1엔-3-온을 포함하는, 포유동물의 모발 성장 증진용으로 동시 투여하기 위한 조성물.
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