CN109485608B - 一种4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,6‑二氯‑5‑氟‑2‑氨基嘧啶的工业化生产方法，涉及工业化生产4,6‑二氯‑5‑氟‑2‑氨基嘧啶的技术领域。本发明4,6‑二羟基‑5‑氟‑2‑氨基嘧啶为原料，经过与DMF和三氯氧磷反应得到氯化产物中间体，然后加一定量的水淬灭反应，不分离该中间体，直接升温水解得到目标产物。通过离心除去酸性反应母液，然后用稀氨水淋洗滤饼，干燥得到4,6‑二氯‑5‑氟‑2‑氨基嘧啶成品。发明的方法产品收率>85％，产品含量>98％，水含量<0.5％产品色泽好。本发明生产过程不需要采用大量的碱中和酸性反应液，为绿色生产过程，收率高，利于降低生产成本，产品纯度高，利于后期应用。
Description
技术领域
本发明涉及工业化生产4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶的方法技术领域。
背景技术
4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶是一种合成医药及农药的重要中间体，文献[1]报道了其具有很高的抗炎活性。
根据文献检索，现有的各种4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶的合成方法都存在合成步骤长，合成的产品收率低的问题。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明目的在于提出一种可以提高4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶收率的合成方法。该方法简单易行，且产品收率高，适用于工业化生产。
本发明包括氯化反应、水解反应工艺步骤：所述氯化反应是将4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶与三氯氧磷及DMF混合，三氯氧磷、DMF与4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶的物质量比为3.5:1.2:1，升温到105～110℃，保温2-3h进行氯化反应，在羟基被氯化的同时，氨基也发生了保护反应；观察固体原料全溶解且无气体再放出后停止反应。
所述水解反应是将上述氯化反应生成的物料，自然降温到50～60℃，滴加到一定量的水中淬灭反应，水的质量是三氯氧磷质量的3～4倍，水的加入量是本发明的关键，因为加入过少的水，导致后续的水解反应不易进行，而加入过多的水则使产品收率损失明显。然后将淬灭后的反应体系不做分离提纯中间体，直接二次升温到60～70℃进行去保护基的水解反应，继续反应3～4h，体系随着反应的进行，不断析出目标产物，经过离心，分离出酸性母液，然后滤饼用稀氨水淋洗，干燥，得到白色固体产品。
与现有技术相比，本发明的方法产品收率>85％，产品含量>98％，水含量<0.5％产品色泽好。本发明生产过程不需要采用大量的碱中和酸性反应液，为绿色生产过程，收率高，利于降低生产成本，产品纯度高，利于后期应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
所述4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶可采用本领域任一种已知方法进行制备，本实施例中4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶是按照文献[2]的工艺进行制备。关于该中间体的合成工艺，本发明这里不再赘述，该中间体经干燥，并核磁确认结构正确后直接用于后续实施例中的使用。
实施例1
4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶的合成方法，按下述反应式：
实验步骤：
向装有机械搅拌、回流冷凝装置及尾气碱液吸收装置的1L的四口玻璃反应釜中，加入三氯氧磷107.2g(3.5eq)，室温下滴加DMF(17.4g，1.2eq)，滴加完后搅拌0.5h，分两批加入4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶29.5g(按照0.2mol折算)，加料过程有大量气泡放出，体系由25℃缓慢冲温到70℃。加完后，然后缓慢升温反应，升温过程固体原料有溶解现象。待气泡量减少后再继续升温到105～110℃，保温反应2-3h。体系较粘稠，固体几乎全溶解，体系褐色糖浆状反应液，无气泡出现。
将体系降温到50～60℃，将糖浆状反应液滴加到350g冷水中进行淬灭反应，搅拌下反应液逐渐溶解，控制釜内温度不超过50℃，滴加完后，反应液直接升温到内温60～70℃，再反应3～4h，体系逐渐析出目标产物，冷却到内温5～10℃，反应液经过离心，得到滤饼，然后滤饼再用100ml 5％左右的氨水淋洗，检测洗液PH值8～9，滤饼为白色固体产品。
固体产品红外干燥，得到固体产品32.8g，产品经核磁确认产品结构正确，产品液相含量98.2％，含水检测0.24％，收率90％。
实施例2
4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶的合成方法，按下述反应式：
实验步骤：
向装有机械搅拌、回流冷凝装置及尾气碱液吸收装置的1L的四口玻璃反应釜中，加入三氯氧磷107.2g(3.5eq)，室温下滴加DMF(17.4g，1.2eq)，滴加完后搅拌0.5h，分两批加入4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶29.5g(按照0.2mol折算)，加料过程有大量气泡放出，体系由25℃缓慢冲温到60℃。加完后，然后缓慢升温反应，升温过程固体原料有溶解现象。待气泡量减少后再继续升温到105～110℃，保温反应2～3h。体系较粘稠，固体几乎全溶解，体系褐色糖浆状反应液。
体系降温到50～60℃，将糖浆状反应液滴加到500g冷水中进行淬灭反应，搅拌下反应液逐渐溶解，控制釜内温度不超过60℃，滴加完后，反应液直接升温到内温60～70℃，再反应3～4h，体系逐渐析出目标产物，冷却到内温5～10℃，反应液经过离心，得到滤饼，然后滤饼再用100ml 5％左右的氨水淋洗，检测洗液PH值显弱碱性，滤饼为白色固体产品。
固体产品红外干燥，得到固体产品26.4g，产品液相含量98.5％，含水检测0.35％，收率72％。
对比例
向装有机械搅拌、回流冷凝装置及尾气碱液吸收装置的1L的四口玻璃反应釜中，加入三氯氧磷107.2g(3.5eq)，室温下滴加DMF(17.4g，1.2eq)，滴加完后搅拌0.5h，分两批加入4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶29.5g(按照0.2mol折算)，加料过程有大量气泡放出，体系由25℃缓慢冲温到70℃。加完后，然后缓慢升温反应，升温过程固体原料有溶解现象。待气泡量减少后再继续升温到105～110℃，保温反应2-3h。体系较粘稠，固体几乎全溶解，体系褐色糖浆状反应液，无气泡出现。
将体系降温到50～60℃，将糖浆状反应液滴加到150g冷水中进行淬灭反应，但体系酸性太强，中间体不易发生水解反应，得不到目标化合物。由此可知，水解反应中水的加入量是关键因素。
参考文献：
[1]Jansa,Petr；Holy,Antonin；Dracinsky,Martin；Kolman,Viktor；Janeba,Zlatko；Kmonickova,Eva；Zidek,Zdenek et al Synthesis and structure-activityrelationship studies ofpolysubstitutedpyrimidines as inhibitorsofimmuneactivatednitric oxide production Medicinal Chemistry Research.2015,24(5):2154–2166.
[2]Aubart,Kelly Marshall et Preparation of[2-(alkyl)-3-[2-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)hydrazino]-3-ox opropyl]hydroxyformamide compounds as peptidedeformylase inhibitors PCT Int.Appl.,2013082388,06Jun 2013.
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种4,6-二氯-5-氟-2-氨基嘧啶工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶加入到含有三氯氧磷及DMF的氯化反应釜中，三氯氧磷、DMF与4,6-二羟基-5-氟-2-氨基嘧啶的物质量比为3.5:1.2:1；升温到105～110℃，保温2-3h进行氯化反应；
S2.将所述的氯化反应生成的物料降温到50～60℃，滴加到一定量的水中淬灭反应，淬灭反应水的添加量是三氯氧磷质量的3～4倍，不分离提纯中间体，直接升温到60～70℃，继续反应3～4h，随着反应的进行，析出目标产物，反应结束后冷却到室温，经过离心、分离、稀氨水淋洗，干燥得到白色固体产品。
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