CN108794416B - 一种轮环藤宁生产纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种轮环藤宁生产纯化方法，包括将轮环藤宁生产反应液进行第一次降温，过滤，滤液进行第二次降温后静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品。本发明轮环藤宁生产纯化方法，简化了轮环藤宁产品后处理纯化的操作步骤；无需热过滤，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的轮环藤宁产品纯度高，质量好，提高了用药安全性，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种轮环藤宁生产纯化方法。
背景技术
化合物轮环藤宁，化学名称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷，是有机合成中间体，尤其是合成金属离子大环螯合剂的前体化合物。例如轮环藤宁用于合成造影剂钆布醇，对颅脑和脊髓磁共振造影成像，能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力。
轮环藤宁现有公开的制备方法包括stetter法、Richman-Atkins法、Weisman法和乙二酸缩合法。在现有的合成方法，由于反应选择性差，轮环藤宁分离纯化困难。使总体轮环藤宁产品的质量和收率均较低，同时，繁琐的纯化不利于生产的扩大应用。迄今为止研究者尽管提出了基于不同原料的各种合成方法,但轮环藤宁分离纯化改善结果仍不尽人意。现有轮环藤宁合成中比较成熟的分离纯化操作主要包括合成生产得到的轮环藤宁反应液趁热过滤，滤液减压蒸馏，进行结晶，母液重复减压蒸馏和结晶操作，得到的轮环藤宁粗品进行重结晶，最后得到符合药物质量要求的轮环藤宁产品。在上述轮环藤宁分离纯化工艺操作中，分离纯化步骤多，繁琐，工艺操作复杂不易操作，一次结晶不能达到轮环藤宁产品质量要求，需重结晶，纯化收率低，不利于工业化。
鉴于上述现有制备方法的分离纯化诸多缺陷，以及鉴于现有制备方法中分离纯化操作不能满足工艺放大生产轮环藤宁产品的质量要求。因此，对开发一种轮环藤宁生产纯化方法，改善现有分离纯化工艺操作中的缺陷存在迫切需求。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有轮环藤宁产品的分离纯化工艺操作步骤多，繁琐，一次结晶不能达到轮环藤宁产品质量要求，需重结晶，纯化收率低，不利于工业化。
为实现上述目的，本发明提供了一种轮环藤宁生产纯化方法，包括将轮环藤宁生产反应液进行第一次降温，过滤，滤液进行第二次降温后静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品。
进一步地，所述第一次降温至温度为15～35℃；
进一步地，所述第二次降温至温度为5～15℃；
进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，包括将氢氧化钾水溶液加热95℃～105℃，加入卤盐中间体化合物水溶液后保温1～5小时，反应液第一次降温至15～25℃过滤，滤液进行第二次降温至8～12℃静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品；
其中，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为9:1～15:1；
所述卤盐中间体化合物为
X为氯、溴、碘。
进一步地，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为11:1～13:1；
进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量(克)比为8:10～9:10；
进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量(克)比为3:14～4:14；
进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述静置析晶时间为20～48小时。
本发明的较佳实施方式中，所述第一次降温至温度为15℃；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述第一次降温至温度为20℃；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述第一次降温至温度为25℃；
在本发明的较佳实施方式中，所述第二次降温至温度为8℃；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述第二次降温至温度为10℃；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述第二次降温至温度为12℃；
在本发明的较佳实施方式中，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为11:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为12:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为13:1；
在本发明的较佳实施方式中，所述X为氯；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述X为溴；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述X为碘；
在本发明的较佳实施方式中，所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量(克)比为8:10；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量(克)比为8.7:10；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量(克)比为9:10；
在本发明的较佳实施方式中，所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量(克)比为3:14；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量(克)比为3.5:14；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量(克)比为4:14；
在本发明的较佳实施方式中，所述加入卤盐中间体化合物水溶液后保温时间为1小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述加入卤盐中间体化合物水溶液后保温时间为2小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述加入卤盐中间体化合物水溶液后保温时间为5小时；
在本发明的较佳实施方式中，所述静置析晶时间为20小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述静置析晶时间为24小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述静置析晶时间为48小时；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥为30℃真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布，滤膜等；
在本发明的较佳实施方式中，所述卤盐中间体化合物为溴盐中间体化合物，溴盐中间体化合物制备方法为以三亚乙基四胺为原料，加入甲苯和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到双咪唑啉中间体；双咪唑啉中间体在碳酸钾和二甲基甲酰胺为溶剂存在下，加入二溴乙烷反应得到溴盐中间体化合物；
所述溴盐中间体化合物结构式为
所述三亚乙基四胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1.5～1:1.7。
本发明上述轮环藤宁生产纯化方法中的步骤、溶剂、试剂、过滤、浓缩、干燥等所述可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明的轮环藤宁生产纯化方法，采用反应液直接两阶段降温，优化控制两阶段降温的温度，一次结晶的方法，大大简化了轮环藤宁产品后处理纯化的操作步骤，有利于工业化生产的应用；
本发明的轮环藤宁生产纯化方法，路线短，步骤少，工艺操作简便，无需热过滤，工艺处理条件温和易操作，降低了成本，提高了轮环藤宁产品的收率；
本发明轮环藤宁生产纯化方法避免使用热过滤的安全性低的操作，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大生产；
本发明轮环藤宁生产纯化方法，得到的轮环藤宁产品中轮环藤宁含量大于99％，最大单杂含量小于0.17％，产品纯度高，质量好，提高了用药安全性，有利于广泛推广应用；
本发明的轮环藤宁生产纯化方法，优化降低了制备轮环藤宁产品的原料投料比，与现有技术相比，降低了原料成本以及有利于后处理的简化提高产品质量和收率；
综上所述，本发明轮环藤宁生产纯化方法，简化了轮环藤宁产品后处理纯化的操作步骤；无需热过滤，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的轮环藤宁产品纯度高，质量好，提高了用药安全性，有利于实现工业化。
以下将结合实施方式对本发明的构思、具体技术方案及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
以下介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、双咪唑啉中间体化合物的制备
在反应容器中加入200g的三亚乙基四胺，696g甲苯和261g DMF-DMA，加热至85℃～105℃反应，分出甲醇，继续加至到120℃，分出甲苯520g，反应结束降温至室温，析晶20小时，过滤，固体用甲苯淋洗后30℃真空干燥，得到双咪唑啉中间体化合物128g。
实施例2、溴盐中间体化合物的制备
在反应瓶中加入33.3g碳酸钾和200mLDMF后搅拌加热至100℃，加入20g的双咪唑啉中间体化合物，加入22.6g二溴乙烷和600mL DMF的混合液，反应液100℃反应2小时，降温至65度后过滤，滤液65～70℃减压浓缩，真空干燥，得溴盐中间体化合物(黄色半固体，35.5g)。
实施例3、轮环藤宁生产纯化
在反应瓶中加入87g氢氧化钾和100g水得到氢氧化钾水溶液，将溴盐中间体化合物35.5g加入到140g水中得到溴盐中间体化合物水溶液，将氢氧化钾水溶液加热至105℃，加入溴盐中间体化合物水溶液后保温1～2小时，反应液第一次降温至20℃，过滤，滤液进行第二次降温至10℃静置析晶24小时，滤布过滤分离，固体30℃真空干燥，得轮环藤宁产品(19.3g，收率86.9％)。
实施例4、轮环藤宁生产纯化
在反应釜中加入80kg氢氧化钾和100kg水得到氢氧化钾水溶液，将溴盐中间体化合物30kg加入到140kg水中得到溴盐中间体化合物水溶液，将氢氧化钾水溶液加热至95℃，加入溴盐中间体化合物水溶液后保温2～3小时，反应液第一次降温至25℃，过滤，滤液进行第二次降温至12℃静置析晶48小时，滤布过滤分离，固体30℃真空干燥，得轮环藤宁产品(16.9kg，收率90.3％)。
实施例5、轮环藤宁生产纯化
在反应釜中加入90kg氢氧化钾和100kg水得到氢氧化钾水溶液，将溴盐中间体化合物40kg加入到140kg水中得到溴盐中间体化合物水溶液，将氢氧化钾水溶液加热至100℃，加入溴盐中间体化合物水溶液后保温4～5小时，反应液第一次降温至15℃，过滤，滤液进行第二次降温至8℃静置析晶20小时，离心过滤分离，固体30℃真空干燥，得轮环藤宁产品(23.3kg，收率93.2％)。
将实施例3～5得到的轮环藤宁产品进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例得到的轮环藤宁产品中轮环藤宁含量大于99％；最大单杂含量小于0.17％；
表明，本发明实施例得到的轮环藤宁产品纯度高，杂质含量低，质量优。
综上所述，相对于现有技术中轮环藤宁合成后处理纯化方法的趁热过滤，滤液减压蒸去水进行结晶，过滤，母液再次进行浓缩，结晶还需进行重结晶，如此重复得到符合质量要求的轮环藤宁产品。
本发明实施例的轮环藤宁产品的生产纯化方法采用将反应液直接经过两阶段降温，控制两阶段降温的温度，一次结晶得到符合质量要求的目标产品轮环藤宁，大大简化了后处理纯化工艺操作步骤，更有利于工业放大；得到的轮环藤宁产品纯度高，质量好，收率高，在提高轮环藤宁产品纯度质量的同时，简化操作降低了成本，更有利于推广应用；优化了过滤条件，避免热过滤对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大。
本发明其他实施方式技术方案方法以及得到的轮环藤宁产品具有与上述相似的有益效果。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化，制备方法各参数在合理范围内调整等。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (4)
1.一种轮环藤宁生产纯化方法，其特征在于，包括将氢氧化钾水溶液加热95℃～105℃，加入卤盐中间体化合物水溶液后保温1～5小时，反应液第一次降温至15～25℃过滤，滤液进行第二次降温至8～12℃静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品；
其中，
所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为9:1～15:1；
所述卤盐中间体化合物为
X为溴；
所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量比为8:10～9:10；
所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量比为3:14～4:14。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为11:1～13:1。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述静置析晶时间为20～48小时。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述卤盐中间体化合物为溴盐中间体化合物，溴盐中间体化合物制备方法为以三亚乙基四胺为原料，加入甲苯和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到双咪唑啉中间体；双咪唑啉中间体在碳酸钾和二甲基甲酰胺为溶剂存在下，加入二溴乙烷反应得到溴盐中间体化合物；
所述溴盐中间体化合物结构式为
所述三亚乙基四胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1.5～1:1.7。
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