JPH02193920A - ５α―リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、男性ホルモンが関与する株々の疾患の予防ま
たは治療に有用な５α−リダクターゼ阻害剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、男性製脱毛症、多毛症などの毛髪の疾患；奔債や
脂ｖｉ＠などの皮脂分泌機能の先進が原因とされる皮膚
疾患ニア？タリン腺の機能障害が原因の一つに考えられ
る化膿性汗腺炎；前立腺肥大症及び前立腺ガン等の疾患
では、男性ホルモンの作用がその発症原因あるいは増悪
因子と考えられ、これら疾患の治療には様々な抗男性ホ
ルモン剤が用いられている。抗男性ホルモンの作用機作
としては、テストステロンがこれら対象とする標的器官
において５ａ−リダクターゼによりよシ活性の高いジヒ
ドロテストステロンに還元されることを阻害する方法と
、テストステロンあるいは生成されたジヒドロテストス
テロンが標的細胞内の受容体と結合することを阻害する
方法とが知られている。現在、抗男性ホルモン剤として
使用されている治療薬には、例えばオキセンドロン、酢
酸クロルマゾノン、１）α−ヒドロキシプロゲステロン
、４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボキシ
リックアシッド、シゾロテロンアセテートなどがあシ、
これらのものはいずれも５α−リダクターゼ阻害作用又
は受容体との結合阻害作用の何れか一方、あるいはその
両方の作用によシ男性ホルモンの作用を阻害する。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、これらの抗男性ホルモン剤はいずれもス
テロイドホルモンの誘導体であシ、生体に投与されたと
き、それ自体おるいにその代謝産物がホルモン作用を有
するなど、長期に使用する場合、副作用が発現すること
が多く安全性に問題があった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、斯かる実情において、ステロイド骨格を
有せず、安全性の高い抗男性ホルモン剤の開発をすべく
鋭意研究を行った結果、イソスツポン化合物の中に高い
５α−リダクターゼ阻害作用全有する物質があることを
見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、次の一般式（１） 〔式中　ＲＪ　、　Ｒ２及びＨ３Ｆｉ水素原子、鎖式も
しくは脂環式の炭化水素基または炭素数１〜Ｇのアルコ
キシル基を示し、Ａ％　Ｂ、Ｃ及びＤは水素原子、水゛
酸基または、メトキシル基金示す。但しＲ２とＣとが同
時に水素原子とはならない。〕 で表わされるインフラボン化合物を含有することを特徴
とする５α−リダクターゼ阻害剤を提供するものである
。

一般式（１）のインフラボンは、優れた５α−リダクタ
ーゼ阻害活性を有し、且つ安全性が高いことから、これ
を含有する５α−リダクターゼ阻害剤は、男性ホルモン
の作用がその発症原因あるいは増悪因子である様々な疾
患、例えば、皮脂分泌機能の光道に伴う脂漏や孝瘉、化
膿性汗腺炎、腋臭、多毛症、前立腺肥大症、前立腺ガン
、男性型脱毛症等の治療に安全かつ効果的に用いること
が出来る。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は目的によシ、全身
的又は局所的に経口又は非経口で投与量れる。イソスツ
ポン化合物（１）としての投与量は年令、体重、性別、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等によシ異なるが
、前立腺肥大症の治療及び／又は予防の場合は。

通常成人−人当たり１回に１）１ｇ〜１２、好ましくは
２０１）９〜２００１Ｆｇの範囲で１日１回から数回経
口投与されるか、又は成人−人当たり１回に１００μｆ
〜２００　！１）９、好ましくは１ｗｇ〜１０１）ｇの
範囲で１日１回から数回非経口投与される。また脱毛症
及び＆癒の治療及び／又は予防の場合は通常成人−人当
た９１回に１０μｆ〜１ｏｏＲ＆、好ましくは５０μｔ
〜１０ＩＩ＆の範囲で１日１回から数回非口投与爆れる
。もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もある
し、また上記範囲を越えて投与する必要のある場合もあ
る。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤を経口薬として用い
る場合は、化合物０）ヲそのまま投与しても良いが、更
に、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の網形を
工夫することによって更に効果を高めることが出来る。

例えば固形製剤では、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンツン、／リピニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム等の不活性な希釈剤；ステアリン酸マグネ
シュウムのような潤滑剤；繊維素グルコン酸カルシュウ
ムのような崩壊剤等を含有してもよい０錠剤または乳剤
は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆
してもよいし、また２以上の層で被覆してもよい。

経口投与のための液状製剤としては、乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。こ
のような液状製剤には、有効成分および不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤
、芳香剤、防腐剤等を含有してもよい。

経口投与のための他の製剤としては、スプレー剤等が挙
げられる。

本発明による非経口投与のための代表的な製剤としては
、注射剤が挙げられる。本発明の有効成分を注射剤とす
るＶｃＦｉ、注射用蒸留水、生理食塩水等の水性媒体；
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類、？リソルペー）８０等の非水性媒体に溶解、懸濁又
は乳濁させればよい。注射剤罠はさらに防腐剤、湿潤剤
、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。注射
剤に要求される無菌化手段としては、バクテリア保留フ
ィルターを通する過、殺菌剤の配合、照射等が挙げられ
る。これらは又無菌の個体組成物としておき、使用前に
無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することも
できる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、外用溶液；
軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、乳剤
のような塗布剤：直腸内投与のための坐剤：膣内投与の
ためのベラブリー等が挙げられる。特に脱毛症または・
序漬の治療・予防用の製剤としてはローション、トニッ
ク、スプレー、溶液剤、軟膏が好ましい。これらの製剤
には、有効成分以外に蒸留水；エタノールのような低級
アルコール；セタノールのような高級アルコール：？リ
エチレングリコール、プロピレングリコールのような多
価アルコール；ヒドロキシゾロビルセルロースのような
セルロース類：動物性及び植物性の脂肪：ワセリン；ロ
ウ；シリコン；オリーブ油のような植物性油脂：界面活
性剤；酸化亜鉛等の希釈剤、さらには湿潤剤、懸濁剤、
芳香剤、防腐剤のような補助剤を配合することができる
。

〔作用および発明の効果〕

一般式（１）で表されるインフラボンは、優れた５α−
リダクターゼ阻害活性含有し、更に公知の５α−リダク
ターゼ阻害物質の場合と同様に、男性ホルモンの受容体
への結合を阻害する作用もあわせもつことが確認された
。

また、イソフラボン化合物０）ｕ、生体に対し、極めて
安全でアシ、たとえば化合物（１）の一つであるテクト
リグニンを、５週令のＩＣＲ系マウスに１０Ｐ／ｋＰ投
与しても死亡例は認められなかった。従って当該インフ
ラボンを有効成分とする本発明の５α−リダクターゼ阻
害剤は、養毛育毛剤、皮脂腺活性抑制剤として、また男
性製脱毛症、多毛症、化膿性汗腺炎、前立腺肥大、前立
腺癌等の男性ホルモンが関与する疾病の治療及び予防に
有用なものである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ ルテオン（Ｌｕｔｓｏｎ＊　；一般式（１）においてＲ
１＝Ｒ”　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｃ馬ＣＨＣ（ＣＨｓ）鵞、ム
＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝ＯＨ；以下化合物伺と略称する）、ヒド
ロキシグニスタイン（２’　−Ｈｙｄｒｏｘ７ｇ＠ｎ１
ｓｔ＠ｉｎ　；一般式（１）においてＲ１：Ｒ２＝Ｒ”
＝Ｈ、Ａ＝Ｂ＝　Ｃ：　Ｄ　＝　ＯＨ；以下化合物（ｂ
）と略称する）及びテクトリグニン（Ｔ＠ｃｔｏｒｉｇ
＊ｎｌｎ　；一般式（夏）においてＲ”＝Ｒ３＝Ｃ＝Ｈ
、Ｒ２＝ＯＣＨ，、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＯＨ；以下化合物（１
）と略称する）を試験化合物として用い、次に示す方法
にょシ試験を行なった。

試験方法 頚椎脱臼により屠殺したＷｌｉｔｅｒ系２ットの前立腺
複葉を摘出し、０−３２Ｍの蔗糖及び０．１ｍＭのジチ
オスレイトールを含む２０　ｍＭリン酸バッファで細断
、ホモジネート後、１４０００　Ｘ　ｆで一時間遠心し
、沈澱を採取した。その沈澱に２倍量の５　Ｎ　／　ｘ
ｌゾギトニン、２Ｍ塩化ナトリウム、４０％グリセロー
ル、１）ＩＩＩＭゾチオスレイトール、１　ｍＭ　Ｅ［
）Ｔ人を含む１００１）Ｍ　＋Ｊン酸バッファを加え、
充分攪拌し、１５０００ｘｒで１時間遠心して得られる
上清を酵素液とした。この溶液１００μノヲと）、トリ
チウムで標識したテストステロン（３Ｈ−テストステロ
ン〕を含む溶液（２５ｐｆ／μｊ　）　１００　ｐｉと
種々の濃度の試料溶液ｉｏｏμノを加え、３７℃で４５
分間加温したのち、酢散エチル１　ｄ　１ｒ加えて反応
を停止するとともに、未反応の３Ｈ−テストステロン及
び酵素により転換された３Ｈ−ジヒドロキシテストステ
ロンを酢酸エチル相に回収した。これを窒素雰囲気下に
溶媒留去し、メタノールに溶解し、高速液体クロマドグ
２フイーの手法によりテストステロンとジヒドロテスト
ステロンを分離し、各々の量を測定することにより試料
の酵素阻害活性を算定した。

結果 結果を表１に示す。なお、表１中の阻害率（％）は１次
式により求めた。

表　　１ 実施例２ 化合物（Ｉｌｌ）ヲ用いて表２に示す組成のへアトニッ
クを製造し、毛髪のトリコグラムに対する影響につき評
価した。被験者は、日頃抜は毛の多いことで悩んでいる
３０才から３５才までの男性２０名を対象とした。評価
方法は頭部を正中線より左右に分は一方にヘアトニック
、残る一方にヘアトニックペースを連日使用させた。試
験開始後０日、１ケ月、３ケ月及び６ケ月目に頭頂部周
辺の正中線よシ３α離れた３箇所の７　Ｘ　７　ｍｍ”
の部位のトリコグラムを測定し、休止期電率および電解
中の成長紡毛の本数をもとめた。なお、老化及び男性型
脱毛症では休止期電率の増加及び電解中の成長紡毛の本
数の減少が有意に認められている（版部ら；第８５回日
本皮膚科学会学術大会、昭和６１年５月１７日９京都）
。

表　　２ （重量％） 結果を表３に示す。１ケ月ではヘアトニック処理部とベ
ース処理部で変化は認められないが、３ケ月、６ケ月で
はヘアトニック処理部で休止期電率の減少が認められた
。電解中の成長紡毛の本数においてもヘアトニック処理
部で一本の成長紡毛よりなる電解の割合の減少が認めら
れ、又、それと反比例するごとく３本の成長期毛より成
る電解の割合は増加しておシ、処理部において毛の密度
が増加したことが分かる。

表　　３ 表４に示した。本発明品はヒト前立腺ガン由来細胞の増
殖を有意に抑制した。

表　　４ 実施例３ 化合物（、）を用いてヒト前立腺ガン由来細胞の増殖に
対する効果につき評価した。結果を実施例４ 化合物（ｅ）’ｉ２．０％含む１０％エタノール溶液を
製造し、腋臭に対する効果につき評価した。

効果の判定は、処理前後における腋臭の増減によシ表６
に従い行った。試験期間は２週間。

塗布処理は１日２回とした。

表　　５ （結果〕 表６に示す如く、本発明品では、１０％エタノール溶液
ベースに比し腋臭の改善が認められた。

表　６ （人）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子、鎖式も
   しくは脂環式の炭化水素基または炭素数１〜６のアルコ
   キシル基を示し、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは水素原子、水酸基
   またはメトキシル基を示す。但し、Ｒ＾２とＣとが同時
   に水素原子とはならない。〕 で表わされるイソフラボン化合物を含有することを特徴
   とする５α−リダクターゼ阻害剤。