JP2002037716A

JP2002037716A - カウレン類含有組成物、養毛剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2002037716A
Application number: JP2000222879A
Authority: JP
Inventors: Yosuke Nakazawa; 陽介中沢; Chika Hamada; 千加浜田; Akihiro Ishino; 章博石野; Masahiro Tajima; 正裕田島; Yasuo Fujimoto; 康雄藤本
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2002-02-06

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】優れた養毛効果を発揮し得る養毛剤を提供す
る。【解決手段】カウレン類を有効成分として含有するこ
とを特徴とする。カウレン類が下記式（Ｉ）で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩であることを特徴
とする組成物。（式（Ｉ）において、Ｒ_１はＣＨ_３、ＣＯＯＨ、又はＣ
Ｈ_２ＯＨ、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、又はＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣ_６
Ｈ_５、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２
Ｃｌ、又はＯＣＨ_３を表す。ただし、ＣＲ_３Ｒ_４はＣ＝
ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、又は下記基（Ａ）であってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カウレン類を有効
成分として含有する組成物、特に養毛剤及び皮膚外用剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会、ストレス社会といわれる現
代社会では、頭部毛髪が様々な原因により薄毛や脱毛の
危機に晒される機会がますます多くなってきている。従
来より、禿や脱毛の原因としては、毛根、皮脂腺などの
器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包への血流量の
低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成などによる頭皮
の異常などが考えられている。これに対応して、従来よ
り頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを目
的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤ということもあ
る）を提供すべく、様々な試みがなされてきている。養
毛剤に配合される有効成分の効果の主なものとしては次
のような効果が挙げられる：（１）発毛誘導効果（発毛
促進効果、成長期誘導効果）；（２）毛髪を太くする効
果；（３）毛髪成長期延長効果；（４）テストステロン
５α-リダクターゼ阻害効果；（５）血行促進効果；
（６）殺菌効果；（７）フケ防止効果；（８）保湿効
果；（９）抗酸化効果等。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、種々の
試みにも関わらず、従来の養毛剤ではその養毛効果が必
ずしも十分なものではなかった。これはおそらく脱毛の
原因が様々であり、また発毛の機構も非常に複雑である
ためと考えられる。本発明は前記従来技術の課題に鑑み
なされたものであり、その目的は優れた養毛効果を発揮
し得る養毛剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に、本発明者らが鋭意検討を行った結果、ある種のカウ
レン類に毛髪成長期延長効果を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明にかかる組
成物は、カウレン類を有効成分として含有することを特
徴とする。本発明において、カウレン類が下記式(I)で
示される化合物又はその薬学的に許容される塩であるこ
とが好適である。

【０００５】

【化６】（式(I)において、Ｒ_１はＣＨ_３、ＣＯＯＨ、又はＣＨ
_２ＯＨ、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、又はＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣ_６Ｈ
_５、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ
ｌ、又はＯＣＨ_３を表す。ただし、ＣＲ_３Ｒ_４はＣ＝Ｃ
Ｈ_２、Ｃ＝Ｏ、又は下記基(A)であってもよい。

【０００６】

【化７】

【０００７】式(I)において、Ｒ_１がＣＯＯＨであるこ
とが好適である。この場合、さらに、Ｒ_２がＨ、ＣＲ_３
Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であることが好適である。また、Ｒ_２
がＯＨ又はＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣ_６Ｈ_５であり、ＣＲ_３Ｒ
_４がＣ＝ＣＨ_２であることが好適である。また、Ｒ_２が
Ｈ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝Ｏであることが好適である。ま
た、Ｒ_２がＨ、Ｒ_３がＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_４がＯＣＨ_３であ
ることが好適である。

【０００８】また、式(I)において、Ｒ_１がＣＨ_２ＯＨ
であることが好適である。この場合、Ｒ_２がＨ、ＣＲ_３
Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であることが好適である。また、式
(I)において、Ｒ_１がＣＨ_３であることが好適である。
この場合、Ｒ _２がＨ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であるこ
とが好適である。また、Ｒ_２がＨ、ＣＲ_３Ｒ_４が前記基
(A)であることが好適である。また、Ｒ_２がＨ、Ｒ_３が
ＯＨ、Ｒ_４がＣＨ_２Ｃｌであることが好適である。

【０００９】また、本発明において、カウレン類が、下
記式(II)又は式(III)で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩であることが好適である。

【化８】

【００１０】

【化９】（式(II)又は式(III)において、Ｒ_５はＣＨ_２ＯＨ又は
ＣＨＯである。）

【００１１】式(II)又は(III)において、Ｒ_５がＣＨ_２
ＯＨであることが好適である。また、本発明において、
カウレン類が式(II)で示される化合物（ただし、Ｒ_５は
ＣＨＯ）又はその薬理学的に許容される塩であることが
好適である。また、本発明において、カウレン類が、下
記式(IV)で示される化合物又はその薬学的に許容される
塩であることが好適である。

【００１２】

【化１０】

【００１３】本発明にかかる医薬用又は化粧用組成物
は、前記何れかに記載の組成物からなることを特徴とす
る。また、本発明にかかる養毛剤は、前記何れかに記載
の組成物からなることを特徴とする。また、本発明にか
かる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の組成物からなる
ことを特徴とする。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるカウレン
類は、代表的な多環性のジテルペンであり、ジベレリ
ン，ステビオール，エンメイン，グラヤノトキシンなど
多くのジテルペンの生合成中間体と考えられ、キク科の
Mikania hirsutissima，ウマノスズクサ科のAristoloch
ia brasilienesis，バンレイシ科のAnnona glabra，マ
キ科のPodocarpus nagi（ナギ）の他、Agathis austral
is，Gibberella fujikuroiなどの植物中に含まれる成分
として数多く存在することが知られている。

【００１５】本発明において好ましいカウレン類は、前
記式(I)〜(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩
が挙げられる。具体例としては、下記の化合物が挙げら
れる。化合物１：

【化１１】

【００１６】化合物２：

【化１２】

【００１７】化合物３：

【化１３】

【００１８】化合物４：

【化１４】

【００１９】化合物５：

【化１５】

【００２０】化合物６：

【化１６】

【００２１】化合物７：

【化１７】

【００２２】化合物８：

【化１８】

【００２３】化合物９：

【化１９】

【００２４】化合物１０：

【化２０】

【００２５】化合物１１：

【化２１】

【００２６】化合物１２：

【化２２】

【００２７】化合物１３：

【化２３】

【００２８】また、本発明の好ましいカウレン類とし
て、前記式(IV)の化合物（以下、化合物１４と言うこと
がある）も挙げられる。なお、上記以外のカウレン類に
ついても、人体に対する安全性に問題のない限りにおい
て用いることが可能である。また、本発明のカウレン類
には、各種異性体が存在するが、本発明はそれら異性体
をも包含するものである。また、本発明においては、カ
ウレン類の１種又は２種以上を用いることができる。

【００２９】本発明において薬学的に許容される塩とし
ては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、アルミニウム塩など）の他、有機アミン
塩、すなわち脂肪族あるいはアリール脂肪族の第１、２
又は第３モノ−、ジ−又はポリアミンとの塩や、複素環
塩基から形成されるアミン塩などが挙げられ、有機アミ
ン塩としては、例えば、トリエチルアミン、２−ヒドロ
キシエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミ
ノ安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステル、１−
エチルピペリジン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジル−エチレンジアミン、ピリジン、コリジ
ン、キノリン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エ
フェナミンおよびＮ−アルキル−ピペリジンとの塩等が
挙げられる。これらの塩は公知の方法により得ることが
できる。なお、本発明においては、薬学的に許容される
範囲においてこれらに限定されるものでない。

【００３０】化合物１〜１４のカウレン類は公知の物質
であり、植物から抽出、単離することができる。以下、
単離精製方法の一例を示す。（化合物１〜５、１１〜１４の単離精製）Mikania hir
sutissima（キク科）の地上部全草１．９kgを、室温で
エタノール２Ｌに２０分浸漬による抽出を２回行い、抽
出液を得た。次いで、この抽出液を減圧乾固し、エタノ
ール抽出物９１．８ｇを得た。このエタノール抽出物
を、ダイヤイオンＨＰ−２０（日本練水製）２kgを用
い、４０％含水メタノール、７０％含水メタノール、メ
タノール、アセトンにて順次溶出した。このメタノール
画分４７．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜１：１）、
酢酸エチル、メタノールにて順次溶出し、各画分を再結
晶して、化合物１〜５及び１１〜１４をそれぞれ得た。
化合物１については５．６g得られた。

【００３１】（化合物６〜１０の単離精製）Aristoloch
ia brasilienesis(ウマノスズクサ科)の根茎２kgを、室
温でエタノール２Ｌに２０分浸漬による抽出を３回行
い、抽出液を得た。次いで、この抽出液を減圧乾固し、
エタノール抽出物８８．３ｇを得た。このエタノール抽
出物を、ダイヤイオンＨＰ−２０（日本練水製）２kgを
用い、４０％含水メタノール、７０％含水メタノール、
メタノール、アセトンにて順次溶出した。このメタノー
ル画分及びアセトン画分を合わせた４２．３ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸
エチル（１５：１〜１：１）にて順次溶出し、各画分を
再結晶して、化合物６〜１０をそれぞれ得た。

【００３２】本発明のカウレン類は、ヒト頭髪の毛包上
皮系細胞の分裂増殖活性若しくは毛幹伸長活性を維持又
は促進して毛髪の成長期を延長する効果を有することか
ら、ヒト頭髪の発毛促進、脱毛防止を目的とした養毛剤
（育毛剤、発毛促進剤、毛髪成長期延長剤等を包含する
概念である）の有効成分として配合することができ、こ
れを頭皮に塗布することにより、脱毛の治療、改善、予
防をはかることができる。本養毛剤は、いわゆる男性型
脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の
他、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的
脱毛症に適用することができる。そして、毛根近傍にお
ける毛包上皮系細胞の増殖が緩徐であること等により成
長期が短くなって、成長期毛の休止期毛に対する割合が
相対的に少なくなってしまうことに起因する脱毛症に
は、特に有効であると考えられる。

【００３３】本発明にかかる養毛剤を医薬品、医薬部外
品、化粧料として用いる場合、その剤型は本発明の効果
を発揮できるものであれば任意に選択することができ、
例えば、液状、乳液、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾー
ル、ムース等が例示できる。具体的には、トニック、ロ
ーション、コンディショナー、スカルプトリートメン
ト、シャンプー、リンスなどが挙げられる。

【００３４】そして、これらの製剤中には本発明にかか
るカウレン類の他に、通常医薬品や化粧料に配合可能な
成分を、本発明の効果が損なわれない範囲で配合するこ
とができる。例えば、薬効成分としては、血行促進作用
を有する薬剤として、センブリエキス、ビタミンＥ及び
その誘導体、ニコチン酸ベンジルエステル等のニコチン
酸エステル類などが挙げられる。局所刺激作用により血
液循環を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カン
タリスチンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等が
挙げられる。毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノ
キチオール、プラセンタエキス、感光素、パントテン酸
及びその誘導体等が挙げられる。抗男性ホルモン作用を
有する薬剤としては、エストラジオール、エチニルエス
トラジオール、エストロン等のホルモン剤などが挙げら
れる。抗脂漏作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソ
ロン、ビタミンＢ₆等が挙げられる。

【００３５】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチ
ン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導
体、メントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵
素活性の賦活のためにセリン、メチオニン、アルギニン
等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミン類、生薬エキス
等が挙げられる。

【００３６】また、アルテア、ヨクイニン、ペパーミン
ト、ヨウテイ、トウガラシ、アロエ、クコ、ヨモギ、イ
ネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシ
ダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、ク
ジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカ
リ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、カン
ゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、センキュウ、カシ
ュウ、カッコン、マイカイカ、サフラン、ローズマリ
ー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物を配合すること
もできる。

【００３７】また、アルコキシカルボニルピリジンN-オ
キシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等
の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；ヘ
キサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチル
ピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカ
ルバニド、ビチオノール、フェノール、イソプロピルメ
チルフェノール等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導体；乳酸
又はそのアルキルエステル；クエン酸；コハク酸；リン
ゴ酸等の有機酸類；トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻
害剤等を配合することもできる。その他、サイクロスポ
リン類、オキセンドロン、ジアゾキシド、ミノキシジル
等の薬剤も配合可能である。

【００３８】また、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；高
級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エ
ステル油、シリコーン油等の油分；界面活性剤；香料；
キレート剤；1,3-ブチレングリコール、ヒアルロン酸及
びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸
ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビ
ニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；高分子化合
物；酸化防止剤；紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤
等、通常医薬品や化粧料に配合される成分を配合するこ
とができる。

【００３９】また、本発明のカウレン類は、医薬品、医
薬部外品、化粧料等における皮膚外用剤に配合すること
もでき、特に、ニキビ等の皮膚障害を改善する皮膚障害
治療剤として有用である。本発明の皮膚外用剤の形態
は、例えば、軟膏、ローション、乳液、クリーム、パッ
ク、ジェル、ファンデーション、口紅、フェイスカラ
ー、皮膚洗浄料、浴用剤等、通常皮膚外用剤として適用
される剤型であれば特に限定されない。また、皮膚外用
剤には、カウレン類の他、通常皮膚外用剤に配合可能な
成分を問題の生じない範囲で配合することができる。

【００４０】また、本発明のカウレン類を含有する組成
物は、上記以外の医薬用組成物、化粧用組成物としても
使用可能である。医薬組成物としては経口用、非経口用
剤型のいずれでもよく、その剤型も任意で、例えば液
状、シロップ状、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、座
剤、注射剤等の剤型とすることができる。製剤化の際に
は、必要に応じて希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、可溶化剤、ｐＨ
調整剤等、通常使用される添加剤を用いて、常法により
製造すればよい。例えば、液状製剤とするには、生理食
塩液、エタノール、１，３−ブチレングリコールなどを
希釈剤または担体として使用することができる。

【００４１】本発明の組成物中におけるカウレン類の配
合濃度としては、組成物の形態または使用目的等に応じ
て適宜決定されるが、通常組成物中０．００１〜２０重
量％配合される。０．００１重量％未満では本発明効果
を十分に発揮することが難しく、一方、２０重量％を超
えると製剤上好ましくない。また、その投与量として
は、組成物の形態または使用目的等に応じて適宜決定さ
れるが、養毛剤又は皮膚外用剤の場合には、通常０．０
０１〜１０００mgを、１日１回または数回に分けて頭皮
又は皮膚に塗布又は散布することが好ましい。

【００４２】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれにより限定されるものでは
ない。また、配合量は特に指定のない限り重量％で示
す。試験例１毛包上皮系細胞増殖促進効果試験特開２０００−６３２４２号公報に記載の方法に準じ
て、ヒト頭皮の毛包上皮系培養細胞を用い、毛包上皮系
細胞増殖促進効果を測定した。

【００４３】１．ヒト毛包上皮系細胞の採取外科的手術の副産物として得られたヒト男性頭皮から、
毛周期における成長期の毛包を実体顕微鏡下で機械的に
採取した。この成長期の毛包を1000U/mlのdispase及び
0.2％のコラゲナーゼを含むダルベッコ改変のＭＥＭ
（ＤＭＥＭ）で30分間、37℃で処理し、注射針の先を用
いて脂肪組織、結合織性毛根鞘や毛乳頭を除去して、0.
05％のEDTAを含むリン酸緩衝液で5分間、37℃で処理し
た。次に、タイプＩコラーゲンでコーティングした培養
皿に毛包を静置し、ＫＧＭ培地（無血清のケラチノサイ
ト増殖用培地）中で培養を行った。培養4〜5日後に、毛
包の培養皿底面への接着及び毛包上皮系細胞の増殖が確
認できた時点で培地を交換し、以降2日おきに培地交換
を行った。

【００４４】このようにして増殖させた細胞を、0.05％
トリプシン及び0.02％EDTAを含有したリン酸緩衝液中に
より、37℃で5分間処理した後、等量の0.1％トリプシン
インヒビターで反応を停止させ、遠心処理（800×g，5
分間）を施して細胞を回収した。次に、細胞を上記の無
血清培地に浮遊させて、タイプＩコラーゲンでコーティ
ングした培養皿に5000個/cm²密度で播種し、細胞がサブ
コンフルエントになるまで2日おきに培地交換を行っ
た。再び0.05％トリプシン及び0.02％EDTAを含有したリ
ン酸緩衝液中により、37℃で5分間処理した後、等量の
0.1％トリプシンインヒビターで反応を停止させ、遠心
処理（800×g，5分間）を施した。これにより得られた
ヒト毛包上皮系細胞に細胞凍結液（セルバンカー：ダイ
ヤトロン製）を添加し、100,000個/mlの濃度に調整し
て、各凍結チューブに100,000個（1ml）ずつ入れ、これ
を凍結保存した。なお、これらの細胞数は血球算定板で
算出した。

【００４５】２．対象物質の毛包上皮系細胞増殖促進効
果の測定Ａ．毛包上皮系細胞の準備上記工程により得た毛包上皮系細胞を培養フラスコ中に
播種後、これを0.25％トリプシン−0.02％ＥＤＴＡ含有
リン酸緩衝液で処理し、0.1％トリプシンインヒビター
で反応を停止後、1,500ｒｐｍで5分間遠心処理を施し
た。上清を除去し、沈殿した細胞ペレットにＫＧＭ培地
を添加して、細胞懸濁液を調製した。ＫＧＭ培地に浮遊
させた細胞懸濁液を、タイプＩコラーゲンコートされた
96穴マイクロプレート（ファルコン社製）に3,000個
（0.2ml）/穴ずつ播種し、細胞が底面に沈むまで約20分
間室温下で放置した。その後、37℃、5％ＣＯ₂のインキ
ュベータ内で1日間培養を行い、所望するヒト毛包上皮
系培養細胞を得た。

【００４６】Ｂ．試験培地の調整（１）試験物質添加培地の調整ＫＧＭ培地に、試験物質及びＤＭＳＯを、最終濃度がそ
れぞれ1.0×10^-6mol/L及び0.1％となるように添加し
た。（２）コントロール培地の調整ネガティブコントロール：ＫＧＭ培地に、ＤＭＳＯを最
終濃度が0.1％となるように添加した。ポジティブコントロール：インシュリン及びハイドロコ
ーチゾンをＤＭＳＯに溶解し、これをＫＧＭ培地に、添
加した。インシュリン、ハイドロコーチゾン、ＤＭＳＯ
の最終濃度はそれぞれ5μg/ml、0.5μg/ml、0.1％であ
った。

【００４７】Ｃ．対象物質培地交換上記Ａのヒト毛包上皮系培養細胞を調製した96穴マイク
ロプレート中のＫＧＭ培地を、試験物質添加培地又はコ
ントロール培地（２００μl/穴）と交換後、37℃、5％
ＣＯ₂で2日間培養した。

【００４８】Ｄ．細胞増殖の測定アラマーブルー（アラマーバイオサイエンス社製）を、
培地量に対して1／１０量添加して、37℃（5％ＣＯ₂）
で6時間インキュベートした。インキュベート後、系の
５９５nm及び５７０nmでの吸光度をマイクロプレートリ
ーダー（バイオラッド社製）を用いてアラマブルー還元
率を測定し、下記計算式に従って、試験物質添加培地の
細胞増殖度（Ａ_２）を算出した。

【００４９】

【数１】試験物質添加時の細胞増殖度（Ａ_２）＝（Ａ_１
／Ｎ_１）×１００（％）Ａ_１：試験物質添加培地のアラマブルー還元率Ｎ_１：ネガティブコントロールのアラマブルー還元率さらに、細胞増殖度から細胞増殖促進指標を、下記計算
式に従って算出した。

【００５０】

【数２】試験物質の細胞増殖促進指標＝（Ａ_２−Ｎ_２）
／（Ｐ_２−Ｎ_２）Ａ_２：試験試料添加時の細胞増殖度Ｎ_２：ネガティブコントロールの細胞増殖度Ｐ_２：ポジティブコントロールの細胞増殖度このとき、ネガティブコントロールの細胞増殖促進指標
は０、ポジティブコントロールの細胞増殖促進指標は１
となる。なお、Ｎ_２，Ｐ_２は上記細胞増殖度の計算式に
おいて、Ａ_１をそれぞれＮ_１，Ｐ_１（ポジティブコント
ロールのアラマーブルー還元率）に置き換えて算出され
る。

【００５１】Ｅ．結果化合物１〜１４の細胞増殖促進指標を表１に示す。

【表１】

【００５２】表１のように、上記カウレン類に対して毛
包上皮系細胞の増殖活性が確認され、毛包上皮系細胞の
分裂増殖活性の維持による、毛髪成長期の維持、延長作
用を有することが明らかになった。試験例２毛幹の伸長の検討さらに、上記カウレン類について、毛髪伸長効果を検討
した。

【００５３】１．ヒト毛包の器官培養実体顕微鏡下でヒトの頭皮から成長期の毛包を単離し、
「ＷｉｌｌｉａｍｓＥ培地（Ｇｉｂｃｏ製）にペニシリ
ン、ストレプトマイシン及びファンギゾンを加えた培
地」（以下、（−）培地という）で洗浄した後に長さを
測定した。（−）培地に、さらに10ng／mlのハイドロコ
ーチゾン、10μg／mlのインシュリン、10ng／mlのナト
リウムセレナイト及び10μg／mlのトランスフェリンを
添加した培地（以下、（＋）培地という）を24穴マイク
ロプレートに1穴あたり1ml注入し、この中に前記毛包を
沈ませて、5％CO₂下、37℃で一晩培養した（前培養）。
前培養後に各毛包の長さを再度測定し、前培養期間にお
ける伸長が0.25mm以上の毛包のみを選択して、その伸長
の程度が均等になるように9本ずつの毛包群に分けた。
毛包における毛幹の伸長は、上記のマイクロプレートを
ミクロメーターを装着した倒立顕微鏡を用いて目視で観
察した。

【００５４】２．試験物質の評価Ａ．試験物質含有培地試験物質であるカウレン類のＤＭＳＯ溶液を（−）培地
に添加して調製した。カウレン類、ＤＭＳＯの最終濃度
はそれぞれ1.0×10^−５mol/L、0.1％であった。Ｂ．ネガティブコントロール培地（−）培地にＤＭＳＯのみを最終濃度が0.1％になるよ
うに添加して調製した。Ｃ．培地交換及び測定前記毛包群の培地を、それぞれ試験物質含有培地又はネ
ガティブコントロール培地で交換し、さらに5日間5％CO
₂下、37℃で培養した。5日間培養後の各毛包の長さを測
定し、その平均値を比較した。結果を表２に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】表２より、カウレン類は毛包上皮系細胞の
増殖を促進するのみならず、毛包における毛幹の伸長を
促進し、毛包器官において調和の取れた毛髪成長期延長
効果を有することが明らかになった。試験例３トリコグラム試験さらに、養毛剤の実使用試験として、トリコグラム試験
を行った。

【００５７】１．被験試料の調製９５％エタノール７０重量％に、化合物７を０．１重量
％、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油を０．５重量％添加し、撹
拌溶解した。次に、イオン交換水を添加、混合して１０
０重量％とし液状製剤を調製した（本発明品）。また、
対照として、化合物７を含まない上記液状製剤（対照
品）も調製した。

【００５８】２．試験方法上記被験試料（本発明品および対照品）を用い、男性パ
ネル（１８名）によりトリコグラム試験を行った。すな
わち、被験試料の使用前と使用後の抜去毛髪の毛根を顕
微鏡下で観察し、毛根の形態から体止期毛根数を計数
し、その割合の増減によって養毛作用を比較した。休止
期毛根とは成長の止まった毛の毛根であり、脱毛を訴え
る人は正常な人よりもこの休止期毛根の割合が多いこと
が認められている。

【００５９】具体的には、本発明品を男性パネル１０名
の頭皮に、対照品を他の男性パネル８名の頭皮に、それ
ぞれ１日２回、１回２ｍｌずつ６ヵ月月間連続して塗布
し、塗布直前および６ヵ月問塗布終了直後に被験者１名
につきそれぞれ１００本ずつ抜毛し、休止期毛根数を調
べた。塗布前の休止期毛根の本数（Ｘ_１）と塗布後の休
止期毛根の本数（Ｘ_２）とから、下記計算式により、塗
布による休止期毛根の変化率を算出した。

【数３】休止期毛根の変化率（％）＝［（Ｘ_２／Ｘ_１）
−１］×１００変化率がマイナスの場合は、塗布により休止期毛根が減
少していることを示し、マイナスの値が大きいほど好ま
しいと言える。結果を表３に示す。

【００６０】

【表３】

【００６１】表３より、実使用試験においても本発明品
の塗布により休止期毛根が減少し、養毛剤として有効で
あることが理解される。試験例４尋常性ざ瘡（ニキビ症状）の改善効果試験さらに、皮膚障害改善効果についても検討を行った。

【００６２】１．被験試料の調製（Ａ相）ソルビトール３．０重量％グリセリン５．０レゾルシン０．０２イオン交換水残部（Ｂ相）化合物１０．１ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．５９５％エタノール２０．５香料適量

【００６３】（調製法）Ａ相の各成分を混合溶解し、こ
れにＢ相の混合溶液を撹拝しながら加えて均質な溶液と
して化粧水を調製した。なお、対照品として、化合物１
を配合しない化粧水も同様に調製した。

【００６４】２．試験方法年齢１３〜２３歳の男子４０名、女子４０名をパネルと
し、毎日２回、洗顔後に本発明品又は対照品の化粧水を
塗布し、２週間後にニキビ症状の改善効果を下記評価基
準に従って判定した。また、各試験群における全治〜有
効の割合を有効率（％）として算出した。（評価基準）全治：症状がまったくなくなった著効：著しく改善効果が認められた有効：症状が全般的に軽くなった無効：使用前後で症状に変化がみられなかった

【００６５】結果を表４に示す。これより、本発明品は
皮膚障害治療剤としても、有効であることが理解され
る。

【表４】被験試料性別及び数全治著効有効無効有効率(%) 本発明品男２０５９５１９５女２０４４５７６５対照品男２０００５１５２５女２０００３１７１５

【００６６】

【実施例】実施例１クリーム（Ａ相）ミツロウ１０．０パラフィンワックス６．０ラノリン３．０イソプロピルミリステート６．０スクワラン８．０流動パラフィン２６．０ポリオキシエチレンソルビタンステアレート２．０ソルビタンモノステアレート４．２防腐剤適量（Ｂ相）プロピレングリコール２．０ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油１．０化合物１４０．１精製水残余

【００６７】（調製法）Ａ相の成分を混合し、約７５℃
で加熱溶解し、これに７５℃に加熱したＢ相の合液を攪
拌しながら加えた後、４５℃になるまで冷却しながら攪
拌を続け、放置してクリームを得た。このクリームを試
験例４と同様にして試験を行ったところ、ニキビ症状の
改善効果に優れていることが確認された。

【００６８】実施例２Ｏ／Ｗ乳液型養毛料（Ａ相）化合物６０．０１ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油２．０グリセリン１０．０ジプロピレングリコール１０．０１，３−ブチレングリコール５．０ポリエチレングリコール（分子量１５００）５．０（Ｂ相）セチルイソオクタネート１０．０スクワラン５．０ワセリン２．０プロピルパラベン２．０（Ｃ相）カルボキシビニルポリマー１％水溶液３０．０ヘキサメタリン酸ソーダ０．０３イオン交換水８．３５（Ｄ相）イオン交換水４．５（Ｅ相）水酸化カリウム０．１２イオン交換水残余

【００６９】（調製法）Ａ相、Ｂ相をそれぞれ６０℃で
加熱溶解し、混合してホモミキサー処理しゲル状物質を
得た。これにＤ相を徐々に添加しホモミキサーで分散し
た後、ここに溶解したＣ相を加え、さらに溶解したＥ相
を添加し、ホモミキサーで乳化してＯ／Ｗ乳液型の育毛
料を得た。

【００７０】実施例３クリーム状養毛料（Ａ相）化合物７１．０流動パラフィン５．０セトステアリルアルコール５．５グリセリルモノステアレート３．０ＰＯＥ（２０）−２−オクチルドデシルエーテル３．０プロピルパラベン０．３香料０．１（Ｂ相）グリセリン８．０ジプロピレングリコール２０．０ポリエチレングリコール（分子量４０００）５．０ヘキサメタリン酸ソーダ０．００５イオン交換水残余（調製法）Ａ相、Ｂ相をそれぞれ加熱溶解して混合し、
ホモミキサーで乳化してクリーム状育毛料を得た。

【００７１】実施例４ヘアトニック (1)化合物２１０．０ (2)ペパーミント（１，３−ブチレングリコール溶液）０．１ (3)Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ドデシルアミンオキシド１．０ (4)ヒノキチオール１．０ (5)ビタミンＢ6 ０．２ (6)ビタミンＥアセテート０．０２ (7)メントール０．２ (8)センブリエキス１．０ (9)サリチル酸０．１ (10)マイカイカ（エタノール抽出液）０．５ (11)プロピレングリコール２．０ (12)ヒアルロン酸ナトリウム０．０１ (13)ＰＯＥ（１０）モノステアレート２．０ (14)７５％エタノール残余（調製法）７５％エタノールに上記各成分を順次添加
し、攪拌溶解してヘアトニックを得た。

【００７２】実施例５ヘアトニック (1)化合物２１０．０ (2)アルテア（エタノール抽出液）１．５ (3)ヨクイニン（エタノール抽出液）１．５ (4)Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−テトラデシルアミンオキシド０．０５ (5)ヒノキチオール１．０ (6)ビタミンＢ6 ０．２ (7)ビタミンＥアセテート０．０２ (8)メントール０．２ (9)サリチル酸０．１ (10)カッコン（エタノール抽出液）０．５ (11)プロピレングリコール０．０１ (12)ヒアルロン酸ナトリウム０．０１ (13)ＰＯＥ（１０）モノステアレート２．０ (14)７０％エタノール残余（調製法）７０％エタノールに上記各成分を順次添加
し、攪拌溶解してヘアトニックを得た。

【００７３】実施例６エアゾール育毛料（原液処方）化合物１００．６９５％エタノール５０．０グリチルレチン酸０．１アルテア（エタノール抽出液）０．０５ぺパーミント（エタノール抽出液）０．０５センブリエキス０．１ラウリル硫酸ナトリウム０．１Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシメチル−２−デシルアミンオキシド０．２ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油０．５乳酸適量乳酸ナトリウム適量香料適量色素適量精製水残余（充填処方）原液５０．０液化石油ガス５０．０

【００７４】（調製法）原液処方を溶解した後、これを
缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填して育毛料を得
た。実施例２〜６について上記試験例３のトリコグラム
試験を行ったところ、その養毛効果が優れていることが
確認された。

【００７５】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明のカウレン
類は優れた毛髪成長期延長効果、養毛効果を有し、医薬
品、医薬部外品、化粧品等の分野における養毛剤の有効
成分として用いることができる。また、皮膚障害治療効
果も有し、皮膚外用剤にも用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｙ 31/19 31/19 31/336 31/336 Ａ６１Ｐ 17/10 Ａ６１Ｐ 17/10 17/14 17/14 (72)発明者石野章博神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者田島正裕神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者藤本康雄東京都練馬区大泉学園町８−32−８Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AA112 AB032 AB282 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC132 AC152 AC182 AC242 AC302 AC311 AC312 AC432 AC442 AC472 AC482 AC562 AC782 AC841 AC842 AD092 AD112 AD332 AD512 AD532 AD552 AD632 AD662 CC05 CC37 DD08 DD23 DD31 EE12 EE14 EE22 4C086 AA01 AA02 BA02 MA01 MA04 MA13 MA16 MA22 MA63 NA14 ZA89 ZA92 4C206 AA01 AA02 DA13 KA05 MA01 MA04 MA33 MA36 MA42 MA83 NA14 ZA89 ZA92

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カウレン類を有効成分として含有するこ
とを特徴とする組成物。
【請求項２】請求項１記載の組成物において、カウレ
ン類が下記式(I)で示される化合物又はその薬学的に許
容される塩であることを特徴とする組成物。【化１】（式(I)において、Ｒ_１はＣＨ_３、ＣＯＯＨ、又はＣＨ
_２ＯＨ、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、又はＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣ_６Ｈ
_５、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ
ｌ、又はＯＣＨ_３を表す。ただし、ＣＲ_３Ｒ_４はＣ＝Ｃ
Ｈ_２、Ｃ＝Ｏ、又は下記基(A)であってもよい。【化２】
【請求項３】請求項２記載の組成物において、Ｒ_１が
ＣＯＯＨであることを特徴とする組成物。
【請求項４】請求項３記載の組成物において、Ｒ_２が
Ｈ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であることを特徴とする組
成物。
【請求項５】請求項３記載の組成物において、Ｒ_２が
ＯＨ又はＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣ_６Ｈ_５であり、ＣＲ_３Ｒ_４
がＣ＝ＣＨ_２であることを特徴とする組成物。
【請求項６】請求項３記載の組成物において、Ｒ_２が
Ｈ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝Ｏであることを特徴とする組成
物。
【請求項７】請求項３記載の組成物において、Ｒ_２が
Ｈ、Ｒ_３がＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_４がＯＣＨ_３であることを特
徴とする組成物。
【請求項８】請求項２記載の組成物において、Ｒ_１が
ＣＨ_２ＯＨであることを特徴とする組成物。
【請求項９】請求項８記載の組成物において、Ｒ_２が
Ｈ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であることを特徴とする組
成物。
【請求項１０】請求項２記載の組成物において、Ｒ_１
がＣＨ_３であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】請求項１０記載の組成物において、Ｒ
_２がＨ、ＣＲ_３Ｒ_４がＣ＝ＣＨ_２であることを特徴とす
る組成物。
【請求項１２】請求項１０記載の組成物において、Ｒ
_２がＨ、ＣＲ_３Ｒ_４が前記基(A)であることを特徴とす
る組成物。
【請求項１３】請求項１０記載の組成物において、Ｒ
_２がＨ、Ｒ_３がＯＨ、Ｒ_４がＣＨ_２Ｃｌであることを特
徴とする組成物。
【請求項１４】請求項１記載の組成物において、カウ
レン類が、下記式(II)又は式(III)で示される化合物又
はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする組
成物。【化３】【化４】（式(II)又は式(III)において、Ｒ_５はＣＨ_２ＯＨ又は
ＣＨＯである。）
【請求項１５】請求項１４記載の組成物において、Ｒ
_５がＣＨ_２ＯＨであることを特徴とする組成物。
【請求項１６】請求項１４記載の組成物において、カ
ウレン類が式(II)で示される化合物（ただし、Ｒ_５はＣ
ＨＯ）又はその薬理学的に許容される塩であることを特
徴とする組成物。
【請求項１７】請求項１において、カウレン類が、下
記式(IV)で示される化合物又はその薬学的に許容される
塩であることを特徴とする組成物。【化５】
【請求項１８】請求項１〜１７の何れかに記載の組成
物からなる医薬用又は化粧用組成物。
【請求項１９】請求項１〜１７の何れかに記載の組成
物からなる養毛剤。
【請求項２０】請求項１〜１７の何れかに記載の組成
物からなる皮膚外用剤。