JPH072717B2 - 経皮投与用薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−置換ラクタムを吸収促進剤として含有する
経皮投与用薬剤に関し、また薬物の経皮吸収を促進する
作用を有する新規なＮ−置換ラクタムに関する。

従来の技術 従来、外皮またはその直下の皮下組織の殺菌、消毒、鎮
痛、鎮痒、消炎などを目的として薬物をその外皮に直接
投与して外皮のその部位に局所的に作用させてきた。ま
た、薬物の全身的作用を目的とする場合には経口投与ま
たは注射による投与が行われてきた。経口投与の場合に
は、薬物が体内に吸収されたのち肝一次代謝を受け易い
こと、薬物の効果を持続させるためには体内において薬
物を一次的に必要以上の高濃度にせざるを得ないことな
どの問題がある。また、薬物によつては経口投与により
胃腸障害を起こすこともある。一方、注射による投与で
は薬物が体内に速やかに吸収されるという利点がある
が、医師などの専門家によつて投与されることが必要と
なる。

近年、上記の経口投与または注射による投与の問題点を
改善するために、全身作用を有する薬物の経皮投与が提
案された。薬物を経皮投与した場合、薬物の効能を持続
させることが容易であり、薬物の体内濃度のコントロー
ルが可能になること、薬物が皮膚組織から直接血流に入
るため肝一次代謝を受けにくいことなどの利点が考えら
れる。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を持つていることから薬物の経皮吸収
は困難であり、皮膚に投与される薬物は一般的に局所に
薬理作用を発現する薬物に限られていた。全身作用を目
的とする薬物を経皮吸収せしめるためには、一般に経皮
吸収促進助剤が必要となり、近年、各種助剤が提案され
ている。たとえば、経皮吸収促進助剤として、米国特許
第3,551,554号明細書にはジメチルスルホキシドをはじ
め、ジメチルアセタミド、ジメチルフオルムアミド、メ
チルデシルスルホキシドなどが開示されており、また米
国特許第4,017,641号明細書には２−ピロリドンと適当
なオイルとを組合せた例が開示されている。

発明が解決しようとする問題点 上記の従来提案されている経皮吸収促進助剤は吸収促進
効果、安全性、使用感などの点で充分満足できるもので
はない。

しかして、本発明の１つの目的は薬物の経皮吸収を促進
する作用を有し、かつ安全性の高い、しかも使用感の良
好なＮ−置換ラクタムを含有する経皮投与用薬剤を提供
することにある。本発明の他の目的は薬物の経皮吸収を
促進する作用を有し、かつ安全性の高い、しかも使用感
の良好な新規なＮ−置換ラクタムを提供することにあ
る。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、一般式 （式中ｍは２〜４の整数を表わし、ｎは３〜５の整数を
表わす）で示されるＮ−置換ラクタムを吸収促進剤とし
て含有する経皮投与用薬剤を提供することによつて達成
され、また一般式 （式中ｐは２〜４の整数を表わし、ｑは４又は５の整数
を表わす）で示されるＮ−置換ラクタムを提供すること
によつて達成される。

一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムの具体例を次
に示す。

（１）１−（3,7−ジメチルオクチル）アザシクロペン
タン−２−オン （２）１−（3,7,11−トリメチルドデシル）アザシクロ
ペンタン−２−オン （３）１−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）
アザシクロペンタン−２−オン （４）１−（3,7−ジメチルオクチル）アザシクロヘキ
サン−２−オン （５）１−（3,7,11−トリメチルドデシル）アザシクロ
ヘキサン−２−オン （６）１−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）
アザシクロヘキサン−２−オン （７）１−（3,7−ジメチルオクチル）アザシクロヘプ
タン−２−オン （８）１−（3,7,11−トリメチルドデシル）アザシクロ
ヘプタン−２−オン （９）１−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）
アザシクロヘプタン−２−オン 一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムは、対応する
ラクタムを一般式 （式中ｍは前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子
を表わす）で示されるハライドと塩基、たとえば水素化
ナトリウムの存在下に反応させることにより製造され
る。この反応は通常、不活性ガス雰囲気下において無水
条件下、炭化水素溶媒中たとえば乾燥トルエン中で室温
〜還流温度で実施される。反応終了後、反応混合物から
の一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムの分離、精
製は一般有機合成反応により得られる生成物の反応混合
物からの分離、精製に用いられる方法により同様に行わ
れる。

以下に、本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラク
タムの薬物の経皮吸収促進作用を明らかにするための該
薬物についての皮膚透過試験及びその結果を示す。な
お、Ｎ−置換ラクタムとして前記番号を付した化合物を
用いた。

試験例１ 薬物の皮膚透過試験をラツトの皮膚を装着した滲透型拡
散セル装置を用いて行つた。滲透型拡散セル装置の断面
図を第１図に示す。１…皮膚、２…薬物溶液、３…レセ
プター溶液、４…回転子、５…サンプリング口。なお、
皮膚はラツトの背部から摘出した均一な厚さの剃毛皮膚
であり、その角質層側を薬物溶液側に、真皮側をレセプ
ター溶液側にして拡散セルに装着する。薬物溶液が接す
る皮膚の投与面積は8.04cm²である。レセプター溶液と
してpH7.4の等張リン酸緩衝液を用いる。皮膚を透過し
てレセプター溶液に移行した薬物の量は、レセプター溶
液をサンプリング口から取出し、高速液体クロマトグラ
フイーにより定量する。

薬物としてマイトマイシンＣをエタノールに10mMの濃度
になるように溶解し、この溶液にＮ−置換ラクタムを3.
3v/v％となるように加え、得られた溶液1mlを試験に供
した。試験は37℃でレセプター溶液の攪拌下に行つた。

Ｎ−置換ラクタムとして化合物（１）、化合物（２）、
化合物（５）、化合物（７）、化合物（８）及び化合物
（９）を用いて行つた際のマイトマイシンＣの透過量を
時間の経過とともに第２図に示す。マイトマイシンＣの
透過量は投与量に対する割合（％）で表わす。第２図に
おいて、○印、△印、▽印、▲印、▼印及び□印はそれ
ぞれ化合物（１）、化合物（２）、化合物（５）、化合
物（７）、化合物（８）及び化合物（９）を各々用いて
行つた場合の試験結果を表わし、◇印はＮ−置換ラクタ
ムを加えていない場合の試験結果を表わす。

第２図から明らかなように、マイトマイシンＣを化合物
（１）、化合物（２）、化合物（５）、化合物（７）、
化合物（８）又は化合物（９）とともに皮膚上に同時投
与した場合は、これらの化合物を投与しなかつた場合に
比べて、マイトマイシンＣの皮膚透過は数10倍上昇し
た。

このように一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムは
薬物の経皮吸収を促進する作用を有する。またＮ−置換
ラクタムは低毒性であり、皮膚刺激性がなく、皮膚を損
傷することがないことも確認された。このＮ−置換ラク
タムはその１位の炭素原子上の置換基が飽和テルペン鎖
であるという構造上の特徴を有しており、生体機能を害
することなく薬物の経皮吸収促進作用を発揮することが
できる。またＮ−置換ラクタムを皮膚に塗布した場合、
適度なぬめり感があり、皮膚に違和感がなく、その使用
感は良好である。

以上、明らかにしたとおり、一般式（Ｉ）で示されるＮ
−置換ラクタムは種々の経皮投与可能な薬物の経皮吸収
促進剤として有用である。

本発明の経皮投与用薬剤は一般式（Ｉ）で示されるＮ−
置換ラクタムと薬物とを配合することによつて調製され
る。配合される薬物は前記の試験例に供した薬物以外の
局所作用を目的とする薬物であつても、全身作用を目的
とする薬物であつてもよい。局所用薬物としては、具体
的には、局所麻酔剤（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラ
カイン、塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイ
ン、酢酸ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジ
フエンヒドラミン、マレイン酸クロルフエニラミン、マ
レイン酸ブロムフエニラミン、ジフエニルイミダゾー
ル、塩酸クレミゾール）、抗生物質（例、リンコマイシ
ン、ペニシリンＣ、エリスロマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、クリンダマイシン、カナマイシン、オキシテト
ラサイクリン、クロラムフエニコール、フラジオマイシ
ン、ナイスタチン、塩酸グラミシジン、バシトラシ
ン）、抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−メチル−
Ｎ′−（３−トリル）チオカルバミン酸−２−ナフチル
エステル、塩酸ジアメタゾール、オレオスリシン、トリ
コマイシン、ピロールニトリン、５−フルオロシトシ
ン〕などが挙げられる。また全身用薬物としては、具体
的にはベンゾジアゼピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼ
パム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フ
ルジアゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザ
イド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、
メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、チクロペン
チアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、ブメタニド）〕、降圧剤（例、クロニジ
ン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノエーテル類（例、ジ
フエンヒドラミン、カルビノキサミン、ジフエニルピラ
リン）、エチレンジアミン類（例、フエンベンズアミ
ン）、モノアミン類（例、クロルフエニラミン）〕、非
ステロイド系消炎剤（例、イブプロフエン、イブフエナ
ツク、アルクロフエナツク、ジクロフエナツク、メフエ
ナム酸、フルルビプロフエン、フルフエナム酸、ケトプ
ロフエン）、抗悪性腫瘍剤〔例、１−（２−テトラヒド
ロフリル）−５−フルオロウラシル、シタラビン、ブロ
クスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾ
ン）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治
療剤（例、アジマリン、プラジマリン、ピンドロール、
プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤（例、ク
ロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロペリドー
ル、モペロン）、スコポラミン類（例、メチルスコポラ
ミン、ブチルスコポラミン）、クロルプロマジン、アト
ロピン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニ
ソトロピン）、血管拡張剤（例、イソソルビドジナイト
レート、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトー
ル、プロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物
質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイ
クリン、ミノサイクリン）、クロラムフエニコール類、
エリスロマイシン類〕などが挙げられる。一般式（Ｉ）
で示されるＮ−置換ラクタムが有する薬物の経皮吸収促
進効果は、上記薬物のうち、特に脂溶性と水溶性とを適
度に兼ね備えた薬物に対して顕著に発現される。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状、薬物に
対する忍容性などにより異なり、これら条件に応じて適
宜選択すればよい。一般的にはその配合量は一般式
（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムに対して約0.01〜20
重量％、好ましくは約0.2〜10重量％である。なお、本
発明の経皮投与用薬剤の皮膚塗布面積を増減することに
よつて、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。

本発明の経皮投与用薬剤は、そのまま又は製薬上許容さ
れる担体又は賦形剤などを加えて、軟膏、硬膏、ローシ
ヨン、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用製剤と
して外皮に投与される。含浸剤としては、例えば本発明
の経皮投与用薬剤又はさらに担体若しくは賦形剤を配合
した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜な
ど）に吸着させたものが挙げられ、これは一般に粘着テ
ープで固定することによつて外皮に適用される。ゲル剤
としては、例えばジベンジリデンソルビトール〔例、ゲ
ルオールＤ （新日本理化株式会社製）〕を用いてゲル
状となし、支持体上に展着したものなどが挙げられる。
また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル系共重合
物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合物な
ど自体公知のものが挙げられる。その他の外用製剤も自
体公知の手段によつて容易に調製することができる。

実施例 以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。な
お、本発明はこれらの実施例により限定されるものでは
ない。

実施例１ 3,7−ジメチル−１−オクタノール75.0g（0.47モル）及
びピリジン16.7ml（0.21モル）の混合液中に、氷冷下に
三臭化リン43.2g（0.16モル）をゆつくり滴下した。滴
下後、しばらく室温で攪拌したのち、臭素数mlを加え、
更に40℃で１時間攪拌した。反応後、反応混合物を氷水
中に注いだ。この溶液にジエチルエーテルを少量加え、
有機層を水で３回洗滌し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、得られた濃縮
物を減圧蒸留することにより、b.p.99〜102℃/26mmHgの
留分として１−ブロモ−3,7−ジメチルオクタン42.7g
（0.19モル）を得た。

次に、窒素気流下、水素化ナトリウムの60％鉱油懸濁物
8.8g（0.22モル）（石油エーテルで洗滌し、デカンテー
シヨンしたものを使用）及びトルエン200mlの混合物
に、ε−カプロラクタム19.9g（0.18モル）とトルエン1
00mlとの混合液を氷冷下に滴下した。滴下後、トルエン
80mlを加えて１時間還流した。得られた反応混合物に先
に合成した１−ブロモ−3,7−ジメチルオクタン42.7g
（0.19モル）とトルエン100mlとの混合液を室温で滴下
し、滴下後、21時間還流した。この反応混合物を氷水中
に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出し、この抽出
液を有機層と合して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、得られた濃縮物を
減圧蒸留することにより、下記の物性を有する１−（3,
7−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン
〔化合物（７）〕23.8g（0.09モル）を得た。収率20％
（3,7−ジメチル−１−オクタノール基準）。

b.p.:139〜140℃/0.5mmHg 実施例２ 実施例１において3,7−ジメチルオクタノール75.0g（0.
47モル）の代りに3,7,11−トリメチルドデカノール107.
0g（0.47モル）を用いる以外は同様にして反応させ処理
し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）に付するこ
とにより、下記の物性を有する１−（3,7,11−トリメチ
ルドデシル）アザシクロヘプタン−２−オン〔化合物
（８）〕47.1g（0.15モル）を得た。収率31％。

実施例３ 実施例１において3,7−ジメチルオクタノール75.0g（0.
47モル）の代りに3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ
ノール140.3g（0.47モル）を用いる以外は同様にして反
応させ処理し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）
に付することにより、下記の物性を有する１−（3,7,1
1,15−テトラメチルヘキサデシル）アザシクロヘプタン
−２−オン〔化合物（９）〕48.1g（0.12モル）を得
た。収率26％。

Massスペクトル（m/z）:393（M⁺） 実施例４〜６ 実施例１におけると同様にして3,7−ジメチルオクタノ
ール75.0g（0.47モル）、3,7,11−トリメチルドデカノ
ール107.0g（0.47モル）又は3,7,11,15−テトラメチル
ヘキサデカノール140.3g（0.47モル）からそれぞれ対応
するブロマイドを得、次いで各ブロマイドをδ−バレロ
ラクタム17.8g（0.18モル）とそれぞれ反応させ処理
し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）に付するこ
とにより、それぞれ対応する１−（3,7−ジメチルオク
チル）アザシクロヘキサン−２−オン〔化合物
（４）〕、１−（3,7,11−トリメチルドデシル）アザシ
クロヘキサン−２−オン〔化合物（５）〕及び１−（3,
7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）アザシクロヘキ
サン−２−オン〔化合物（６）〕を得た。生成物の収量
（収率）及び物性を第１表に示す。

実施例７〜９ 実施例１におけると同様にして3,7−ジメチルオクタノ
ール75.0g（0.47モル）、3,7,11−トリメチルドデカノ
ール107.0g（0.47モル）又は3,7,11,15−テトラメチル
ヘキサデカノール140.3g（0.47モル）からそれぞれ対応
するブロマイドを得、次いで各ブロマイドを２−ピロリ
ドン15.3g（0.18モル）とそれぞれ反応させ処理し、得
られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）に付することに
より、それぞれ対応する１−（3,7−ジメチルオクチ
ル）アザシクロペンタン−２−オン〔化合物（１）〕、
１−（3,7,11−トリメチルドデシル）アザシクロペンタ
ン−２−オン〔化合物（２）〕及び１−（3,7,11,15−
テトラメチルヘキサデシル）アザシクロペンタン−２−
オン〔化合物（３）〕を得た。生成物の収量（収率）及
び物性を第２表に示す。

次に、一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムのうち
化合物（７）を吸収促進剤とし、薬剤として５−フルオ
ロウラシルを用いた製剤例を示す。

実施例抗腫瘍性ローシヨンの調製 重量％ ５−フルオロウラシル 5 化合物（７） 0.1 ポリエチレングリコール 5 精製水 89.9 上記の各成分を精製水に溶解させ、５−フルオロウラシ
ルを５重量％含有する抗腫瘍性ローシヨンを調製した。
このローシヨンを皮膚に塗布した際の使用感は良好であ
つた。

発明の効果 本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラク
タムを吸収促進剤として含有する経皮投与用薬剤が提供
され、また該Ｎ−置換ラクタムのうちの新規な化合物、
すなわち一般式（Ｉ′）で示されるＮ−置換ラクタムが
提供される。一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタム
は、前記の試験の結果から明らかなとおり、種々の薬物
の経皮吸収を顕著に促進することができ、従つて該薬物
はＮ−置換ラクタムの作用により経皮投与によつてその
薬効を効果的に発現することができる。また該置換ラク
タムは安全性が高く、皮膚に塗布した場合の使用感は良
好である。

【図面の簡単な説明】

第１図は滲透型拡散セル装置の断面図を示す。１……皮
膚、２……薬物溶液、３……レセプター溶液、４……回
転子、５……サンプリング口。第２図試験例１で行つた
皮膚透過試験でのマイトマイシンＣの透過量を時間の経
過とともに示したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/76 223/10

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中ｍは２〜４の整数を表わし、ｎは３〜５の整数を
   表わす） で示されるＮ−置換ラクタムを吸収促進剤として含有す
   る経皮投与用薬剤。
2. 【請求項２】一般式 （式中ｐは２〜４の整数を表わし、ｑは４又は５の整数
   を表わす） で示されるＮ−置換ラクタム。