JPH0637464B2 - グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤Info
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- JPH0637464B2 JPH0637464B2 JP5868386A JP5868386A JPH0637464B2 JP H0637464 B2 JPH0637464 B2 JP H0637464B2 JP 5868386 A JP5868386 A JP 5868386A JP 5868386 A JP5868386 A JP 5868386A JP H0637464 B2 JPH0637464 B2 JP H0637464B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なグリセリン誘導体に関し、更に詳細には
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。
近年、生体膜への浸透性や透過性の低い薬物に対してこ
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
薬物の生体膜への透過を促進させる作用を有する物質と
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有
機溶剤類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソ
プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
アミド、２−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有
機溶剤類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソ
プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
アミド、２−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
さらに最近これらの従来から知られている物質よりもす
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てＮ−ドデシル−ε−カプロラクタムが報告されてい
る。
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てＮ−ドデシル−ε−カプロラクタムが報告されてい
る。
〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、これらの物質では効果が不十分であつたり、皮
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従つて十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従つて十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意研究した結
果、下記一般式(I)で表わされる新規なグリセリン誘導
体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、か
つ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明を
完成した。
果、下記一般式(I)で表わされる新規なグリセリン誘導
体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、か
つ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明を
完成した。
すなわち、本発明は次の一般式(I) （式中、R1は炭素数８〜１８の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を、R2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル若
しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体およびこれと薬効成分を
含有する皮膚外用剤を提供するものである。
ル基を、R2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル若
しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体およびこれと薬効成分を
含有する皮膚外用剤を提供するものである。
一般式(I)で表わされる本発明のグリセリン誘導体は、
例えば次の反応(a)または(b)に従つて製造される。
例えば次の反応(a)または(b)に従つて製造される。
反応(a)： （式中、R1およびｎは前記と同じ） グリシジルエーテル類(II)にラクタム類(III)を反応さ
せることにより、β位に遊離水酸基を有するグリセリン
誘導体(Ia)が得られる。
せることにより、β位に遊離水酸基を有するグリセリン
誘導体(Ia)が得られる。
ここでグリシジルエーテル類(II)としては、オクチルグ
リシジルエーテル、デシルグリシジルエーテル、ドデシ
ルグリシジルエーテル、ミリスチルグリシジルエーテ
ル、セチルグリシジルエーテル、ステアリルグリシジル
エーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、メ
チル分岐イソステアリルグリシジルエーテル、２−ヘプ
チルウンデシルグリシジルエーテルなどが挙げられる。
リシジルエーテル、デシルグリシジルエーテル、ドデシ
ルグリシジルエーテル、ミリスチルグリシジルエーテ
ル、セチルグリシジルエーテル、ステアリルグリシジル
エーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、メ
チル分岐イソステアリルグリシジルエーテル、２−ヘプ
チルウンデシルグリシジルエーテルなどが挙げられる。
ラクタム類(III)としては、ε−カプロラクタム、δ−
バレロラクタム、２−ピロリドンなどが挙げられる。
バレロラクタム、２−ピロリドンなどが挙げられる。
反応は、金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム、ナトリウムアミ
ド等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化
水素系不活性溶媒中で、−５〜１５０℃の温度で行なう
のが好ましい。
ウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム、ナトリウムアミ
ド等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化
水素系不活性溶媒中で、−５〜１５０℃の温度で行なう
のが好ましい。
反応(b)： （式中、R3は炭素数１〜４のアルキル若しくはアシル基
を示し、R1およびｎは前記と同じ） ここでアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化プロピル、１−ブロモプロパン、２−ブロ
モプロパン、１−ブロモブタン、２−ブロモブタンなど
が挙げられる。またアシル化剤としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸、塩化アセチル、塩化プロピ
オニル、塩化ブチリルなどが挙げられる。
を示し、R1およびｎは前記と同じ） ここでアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化プロピル、１−ブロモプロパン、２−ブロ
モプロパン、１−ブロモブタン、２−ブロモブタンなど
が挙げられる。またアシル化剤としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸、塩化アセチル、塩化プロピ
オニル、塩化ブチリルなどが挙げられる。
アルキル化反応は、通常のアルキル化反応例えば、前記
した塩基の存在下、化合物(Ia)とアルキル化剤とをエー
テル類等の不活性溶媒中で反応させることにより行なわ
れる。
した塩基の存在下、化合物(Ia)とアルキル化剤とをエー
テル類等の不活性溶媒中で反応させることにより行なわ
れる。
アシル化反応は、通常のアシル化反応例えば、化合物(I
a)とアシル化剤とを不活性溶媒中でアミン類、水酸化ア
ルカリ等の縮合剤の存在下に反応させることにより行な
われる。
a)とアシル化剤とを不活性溶媒中でアミン類、水酸化ア
ルカリ等の縮合剤の存在下に反応させることにより行な
われる。
斯くして得られたグリセリン誘導体(I)を薬効成分とと
もに配合せしめることにより、優れた皮膚外用剤が得ら
れる。本発明に用いられる薬物成分としては、プレドニ
ゾロン、デキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン、フルフエナム酸、メフエナム酸等の非
ステロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペン
ジル、クロルフエニラミン、ジフエンヒドラミン、プロ
メタジン等の抗ヒスタミン剤、スルフアモノメトキシ
ン、スルフアメチゾールなどのサルフア剤、ペニシリ
ン、セフアロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイ
クリン、クロラムフエニコール、ストレプトマイシンな
どの抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなど
の抗真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスフアミ
ド、ブスルフアン、アクチノマイシン、などの抗悪性腫
瘍剤、モルヒネ、コデイン、ナロルフイン、ペンタゾシ
ン、アスピリン、アセトアニリド、アミノピリンなどの
鎮痛剤、プロスタグランジン類製剤、バルビタール、チ
オペンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルプロマ
ジン、レセルピン、クロルジアゼポキシドなどの向精神
病剤、抗癲癇剤、クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗
パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの強
心剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノールなど
の抗不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミルなどの抗
狭心症剤、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血
圧剤、パラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑
制剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハ
イドロキシシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８
−メトキシソラーレンなどの乾癬のPUVA治療薬、ビタミ
ンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、イン
シユリン、エストラジオール、メチルテストステロンな
どのホルモン剤、診断薬、パツチテスト用アレルゲンな
どが挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
もに配合せしめることにより、優れた皮膚外用剤が得ら
れる。本発明に用いられる薬物成分としては、プレドニ
ゾロン、デキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン、フルフエナム酸、メフエナム酸等の非
ステロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペン
ジル、クロルフエニラミン、ジフエンヒドラミン、プロ
メタジン等の抗ヒスタミン剤、スルフアモノメトキシ
ン、スルフアメチゾールなどのサルフア剤、ペニシリ
ン、セフアロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイ
クリン、クロラムフエニコール、ストレプトマイシンな
どの抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなど
の抗真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスフアミ
ド、ブスルフアン、アクチノマイシン、などの抗悪性腫
瘍剤、モルヒネ、コデイン、ナロルフイン、ペンタゾシ
ン、アスピリン、アセトアニリド、アミノピリンなどの
鎮痛剤、プロスタグランジン類製剤、バルビタール、チ
オペンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルプロマ
ジン、レセルピン、クロルジアゼポキシドなどの向精神
病剤、抗癲癇剤、クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗
パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの強
心剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノールなど
の抗不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミルなどの抗
狭心症剤、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血
圧剤、パラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑
制剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハ
イドロキシシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８
−メトキシソラーレンなどの乾癬のPUVA治療薬、ビタミ
ンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、イン
シユリン、エストラジオール、メチルテストステロンな
どのホルモン剤、診断薬、パツチテスト用アレルゲンな
どが挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
本発明皮膚外用剤の形態としては、軟膏剤、クリーム
剤、パップ剤、チンキ剤、ローション剤等が挙げられ
る。
剤、パップ剤、チンキ剤、ローション剤等が挙げられ
る。
皮膚外用剤へのグリセリン誘導体(I)の配合量は、薬効
成分、形態等によつても異なるが、経皮吸収促進のため
の助剤として添加する場合には、外用剤全量中0.01〜５
重量％配合するのが適当である。また経皮吸収促進性の
基剤として使用する場合には、全量の１０重量％以上配
合することも可能である。
成分、形態等によつても異なるが、経皮吸収促進のため
の助剤として添加する場合には、外用剤全量中0.01〜５
重量％配合するのが適当である。また経皮吸収促進性の
基剤として使用する場合には、全量の１０重量％以上配
合することも可能である。
本発明グリセリン誘導体(I)は、優れた薬物の生体膜へ
の透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少ないた
め、これを配合した皮膚外用剤は、含有薬効成分の吸収
が向上し、有効かつ安全なものとなる。
の透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少ないた
め、これを配合した皮膚外用剤は、含有薬効成分の吸収
が向上し、有効かつ安全なものとなる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシロキシプロピル）−
ε−カプロラクタム： N2−導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた３００ml
容４ツ口フラスコに、N2雰囲気下でε−カプロラクタム
13.6ｇ（0.12モル）、ｐ−ジオキサン３００mlを加え、
そこへ冷却下ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液53.0ｇ
（0.12モル）を添加した。徐々に加熱を施し、７０〜８
０℃にてドデシルグリシジルエーテル24.2ｇ（0.1モ
ル）／ｐ−ジオキサン１００mlの溶液を滴下した。約３
０分間で滴下した後、さらに同温度で約２０時間反応を
続けた。反応終了後、６Ｎ−塩酸で中和した後、エーテ
ル２００mlを添加し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フラツシユカラムク
ロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
２／１）で精製することにより、Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−ドデシロキシプロピル）−ε−カプロラクタム2
6.6ｇをほぼ無色透明の油状物として得た。収率７５％ 実施例２ Ｎ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−ε
−カプロラクタム： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた４
ツ口フラスコに実施例１で得たＮ−（２−ヒドロキシ−
３−ドデシロキシプロピル）−ε−カプロラクタム17.8
ｇ（0.050モル）、テトラヒドロフラン１５０mlを加
え、そこへ水素化ナトリウム2.0ｇを添加した。水冷下
にゆつくりとヨウ化メチル7.8ｇ（0.055モル）を滴下し
たところ、すみやかに反応が進行した。反応混合物にエ
ーテル１５０mlを加え、飽和食塩水で数回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルシヨー
トカラムで精製することにより、ほぼ無色透明油状物と
して目的とするＮ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシ
プロピル）−ε−カプロラクタム17.9ｇを得た。収率９
７％ 実施例３ 実施例１および２と同様にして第１表に示す化合物を得
た。なお、第１表には実施例１および２で得られた化合
物も示した。
ε−カプロラクタム： N2−導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた３００ml
容４ツ口フラスコに、N2雰囲気下でε−カプロラクタム
13.6ｇ（0.12モル）、ｐ−ジオキサン３００mlを加え、
そこへ冷却下ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液53.0ｇ
（0.12モル）を添加した。徐々に加熱を施し、７０〜８
０℃にてドデシルグリシジルエーテル24.2ｇ（0.1モ
ル）／ｐ−ジオキサン１００mlの溶液を滴下した。約３
０分間で滴下した後、さらに同温度で約２０時間反応を
続けた。反応終了後、６Ｎ−塩酸で中和した後、エーテ
ル２００mlを添加し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フラツシユカラムク
ロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
２／１）で精製することにより、Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−ドデシロキシプロピル）−ε−カプロラクタム2
6.6ｇをほぼ無色透明の油状物として得た。収率７５％ 実施例２ Ｎ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−ε
−カプロラクタム： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた４
ツ口フラスコに実施例１で得たＮ−（２−ヒドロキシ−
３−ドデシロキシプロピル）−ε−カプロラクタム17.8
ｇ（0.050モル）、テトラヒドロフラン１５０mlを加
え、そこへ水素化ナトリウム2.0ｇを添加した。水冷下
にゆつくりとヨウ化メチル7.8ｇ（0.055モル）を滴下し
たところ、すみやかに反応が進行した。反応混合物にエ
ーテル１５０mlを加え、飽和食塩水で数回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルシヨー
トカラムで精製することにより、ほぼ無色透明油状物と
して目的とするＮ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシ
プロピル）−ε−カプロラクタム17.9ｇを得た。収率９
７％ 実施例３ 実施例１および２と同様にして第１表に示す化合物を得
た。なお、第１表には実施例１および２で得られた化合
物も示した。
実施例４ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）−ε−カ
プロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品１）を得
た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）−ε−カ
プロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品１）を得
た。
実施例５ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−メトキシ−３−ドデシルオキシプロピル）−ε−カプ
ロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品２）を得
た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−メトキシ−３−ドデシルオキシプロピル）−ε−カプ
ロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品２）を得
た。
実施例６ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−メトキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−γ−ブ
チロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品３）を得
た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｇにＮ−（２
−メトキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−γ−ブ
チロラクタム３ｇを混和し、軟膏剤（本発明品３）を得
た。
実施例７ 実施例４〜６で得たインドメタシン含有外用剤の経皮吸
収性を試験した。この結果を第２表に示す。
収性を試験した。この結果を第２表に示す。
第２表に示した比較品１〜３は以下の通りである。
比較品１ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
比較品２ インドメタシン１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタートルア
ミド１４ｇ、エタノール４５ｇの混合物に精製水を加え
て１００ｇとした液状外用剤。
ミド１４ｇ、エタノール４５ｇの混合物に精製水を加え
て１００ｇとした液状外用剤。
比較品３ インドメタシン１ｇ、ジメチルスルホキサイド１４ｇ、
エタノール４５ｇの混合物に精製水を加えて１００ｇと
した液状外用剤。
エタノール４５ｇの混合物に精製水を加えて１００ｇと
した液状外用剤。
インドメタシン経皮吸収試験： 体重約３Kgの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、各群
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０cm×１４cm）に、本
発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン
２０mg相当量を塗布し、４時間後、１０時間後および２
０時間後に耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃
度を測定した。
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０cm×１４cm）に、本
発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン
２０mg相当量を塗布し、４時間後、１０時間後および２
０時間後に耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃
度を測定した。
上記の結果から明らかなように、本発明品１〜３ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式(I) （式中、R1は炭素数８〜１８の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を、R2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル若
しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】一般式(I) （式中、R1は炭素数８〜１８の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基を、R2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル若
しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体および薬効成分を含有す
ることを特徴とする皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5868386A JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5868386A JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215570A JPS62215570A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH0637464B2 true JPH0637464B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=13091353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5868386A Expired - Lifetime JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0637464B2 (ja) |
-
1986
- 1986-03-17 JP JP5868386A patent/JPH0637464B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62215570A (ja) | 1987-09-22 |
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