JPH0676357B2 - グリセリン誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
グリセリン誘導体及びこれを含有する医薬製剤Info
- Publication number
- JPH0676357B2 JPH0676357B2 JP6005786A JP6005786A JPH0676357B2 JP H0676357 B2 JPH0676357 B2 JP H0676357B2 JP 6005786 A JP6005786 A JP 6005786A JP 6005786 A JP6005786 A JP 6005786A JP H0676357 B2 JPH0676357 B2 JP H0676357B2
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- JP
- Japan
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- reaction
- glycerin derivative
- carbon atoms
- methylacetamide
- pharmaceutical preparation
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なグリセリン誘導体に関し、更に詳細には
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
近年、生体膜への浸透性や透過性の低い薬物に対してこ
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
薬物の生体膜への透過を促進させる作用を有する物質と
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有
機溶剤類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソ
プロピル等のテステル類;N,N−ジエチル−ｍ−トルアミ
ド、２−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類；ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有
機溶剤類；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソ
プロピル等のテステル類;N,N−ジエチル−ｍ−トルアミ
ド、２−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類；ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
さらに最近これらの従来から知られている物質よりもす
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てＮ−ドデシル−ε−カプロラクタムが報告されてい
る。
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てＮ−ドデシル−ε−カプロラクタムが報告されてい
る。
しかし、これらの物質では効果が不十分であつたり、皮
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従つて十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従つて十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意研究した結
果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なグリセリン誘
導体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、
かつ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明
を完成した。
果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なグリセリン誘
導体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、
かつ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明
を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数８〜18のアルキル基または炭素数４
以下のアシル基を、R2は炭素数４以下のアルキル若しく
はアシル基を、R3およびR4は炭素数18以下のアルキル基
を示す） で表わされるグリセリン誘導体及びこれを含有する医薬
製剤を提供するものである。
以下のアシル基を、R2は炭素数４以下のアルキル若しく
はアシル基を、R3およびR4は炭素数18以下のアルキル基
を示す） で表わされるグリセリン誘導体及びこれを含有する医薬
製剤を提供するものである。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明のグリセリン誘導体
（Ｉ）は、例えば次の反応（ａ）または（ｂ）に従つて
製造される。
（Ｉ）は、例えば次の反応（ａ）または（ｂ）に従つて
製造される。
反応（ａ）： （式中、R1〜R4は前記と同じ） グリシジルエーテル類（II）と一級アミン類（III）を
反応させて二級アミン誘導体（IV）を得、次いでこれを
アシル化剤（Ｖ）を反応せしめて化合物（VI）を得、さ
らにこれをアルキル化剤またはアシル化剤（VII）と反
応させることにより本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）が
製造される。
反応させて二級アミン誘導体（IV）を得、次いでこれを
アシル化剤（Ｖ）を反応せしめて化合物（VI）を得、さ
らにこれをアルキル化剤またはアシル化剤（VII）と反
応させることにより本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）が
製造される。
ここで、グリシジルエーテル類（II）としては、オクチ
ルグリシジルエーテル、デシルグリシジルエーテル、ド
デシルグリシジルエーテル、ミリスチルグリシジルエー
テル、セチルグリシジルエーテル、ステアリルグリシジ
ルエーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、
メチル分岐イソステアリルグリシジルエーテル、２−ヘ
プチルウンデシルグリシジルエーテルなどが挙げられ
る。
ルグリシジルエーテル、デシルグリシジルエーテル、ド
デシルグリシジルエーテル、ミリスチルグリシジルエー
テル、セチルグリシジルエーテル、ステアリルグリシジ
ルエーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、
メチル分岐イソステアリルグリシジルエーテル、２−ヘ
プチルウンデシルグリシジルエーテルなどが挙げられ
る。
一級アミン類（III）としては、メチルアミン、エチル
アミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルア
ミン、ｎ−ペンチルアミン、sec−ペンチルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルア
ミン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−テトラデシルアミン、
ｎ−ヘキサデシルアミン、ｎ−オクタデシルアミンなど
が挙げられる。
アミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルア
ミン、ｎ−ペンチルアミン、sec−ペンチルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルア
ミン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−テトラデシルアミン、
ｎ−ヘキサデシルアミン、ｎ−オクタデシルアミンなど
が挙げられる。
アシル化剤（Ｖ）としては、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸などの酸無水物；アセチルクロライド、プ
ロピオニルクロライド、ブタノイルクロライド、ヘキサ
ノイルクロライド、オクタノイルクロライド、デカノイ
ルクロライド、ドデノイルクロライド、テトラデカノイ
ルクロライド、ヘキサデカノイルクロライド、オクタデ
カノイルクロライドなどの酸塩化物等が挙げられる。
酸、無水酪酸などの酸無水物；アセチルクロライド、プ
ロピオニルクロライド、ブタノイルクロライド、ヘキサ
ノイルクロライド、オクタノイルクロライド、デカノイ
ルクロライド、ドデノイルクロライド、テトラデカノイ
ルクロライド、ヘキサデカノイルクロライド、オクタデ
カノイルクロライドなどの酸塩化物等が挙げられる。
アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
ヨウ化プロピル、１−臭化プロピル、２−臭化プロピ
ル、１−臭化ブチル、２−臭化ブチルなどが挙げられ
る。また、アシル化剤（VII）としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物；アセチルク
ロライド、プロピオニルクロライド、ブタノイルクロラ
イドなどの酸塩化物等が挙げられる。
ヨウ化プロピル、１−臭化プロピル、２−臭化プロピ
ル、１−臭化ブチル、２−臭化ブチルなどが挙げられ
る。また、アシル化剤（VII）としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物；アセチルク
ロライド、プロピオニルクロライド、ブタノイルクロラ
イドなどの酸塩化物等が挙げられる。
グリシジルエーテル類（II）と一級アミン類（III）と
の反応は、常法、例えば、無溶媒若しくはアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の極性溶媒中、−５〜100℃で10分〜10時間攪
拌することにより容易に行なわれる。二級アミン誘導体
（IV）とアシル化剤（Ｖ）との反応は、通常のアシル化
反応例えばアミン類、水酸化アルカリ等の縮合剤の存在
下に反応させることによつて行なわれる。化合物（VI）
とアルキル化剤との反応は、通常のアルキル化反応、例
えば金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミドな
どの塩基の存在下、エーテル類等の不活性溶媒中で反応
させることにより行なわれる。また化合物（VI）とアシ
ル化剤（VII）との反応は、前記同様通常のアシル化反
応によつて行なわれる。
の反応は、常法、例えば、無溶媒若しくはアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の極性溶媒中、−５〜100℃で10分〜10時間攪
拌することにより容易に行なわれる。二級アミン誘導体
（IV）とアシル化剤（Ｖ）との反応は、通常のアシル化
反応例えばアミン類、水酸化アルカリ等の縮合剤の存在
下に反応させることによつて行なわれる。化合物（VI）
とアルキル化剤との反応は、通常のアルキル化反応、例
えば金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミドな
どの塩基の存在下、エーテル類等の不活性溶媒中で反応
させることにより行なわれる。また化合物（VI）とアシ
ル化剤（VII）との反応は、前記同様通常のアシル化反
応によつて行なわれる。
反応（ｂ）： （式中、R1〜R4は前記と同じ） グリシジルエーテル類（II）とアミド類（VIII）を塩基
の存在下に反応させて化合物（VI）を得、次いでこれを
前記反応（ａ）と同様にアルキル化剤またはアシル化剤
（VII）と反応させることにより、グリセリン誘導体
（Ｉ）が製造される。
の存在下に反応させて化合物（VI）を得、次いでこれを
前記反応（ａ）と同様にアルキル化剤またはアシル化剤
（VII）と反応させることにより、グリセリン誘導体
（Ｉ）が製造される。
アミド類（VIII）としては、Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ブチルアセトアミド、Ｎ
−メチルプロピオン酸アミド、Ｎ−エチルプロピオン酸
アミド、Ｎ−ブチルプロピオン酸アミド等が挙げられ
る。反応に用いられる塩基としては、金属ナトリウム、
金属リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ
−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチ
ルリチウム、ナトリウムアミドなどが挙げられるが、と
くにリチウム系の塩基が好ましい。
Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ブチルアセトアミド、Ｎ
−メチルプロピオン酸アミド、Ｎ−エチルプロピオン酸
アミド、Ｎ−ブチルプロピオン酸アミド等が挙げられ
る。反応に用いられる塩基としては、金属ナトリウム、
金属リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ
−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチ
ルリチウム、ナトリウムアミドなどが挙げられるが、と
くにリチウム系の塩基が好ましい。
グリシジルエーテル類（II）とアミド類（VIII）の反応
は、上記塩基の存在下、エーテル系、炭化水素系等の不
活性溶媒中、−５〜150℃の温度で１〜10時間反応させ
ることにより行なわれる。化合物（VI）とアルキル化剤
またはアシル化剤（VII）との反応は前記反応（ａ）の
場合と同様である。
は、上記塩基の存在下、エーテル系、炭化水素系等の不
活性溶媒中、−５〜150℃の温度で１〜10時間反応させ
ることにより行なわれる。化合物（VI）とアルキル化剤
またはアシル化剤（VII）との反応は前記反応（ａ）の
場合と同様である。
斯くして得られたグリセリン誘導体（Ｉ）を薬効成分と
ともに配合せしめることにより、優れた医薬製剤が得ら
れる。
ともに配合せしめることにより、優れた医薬製剤が得ら
れる。
本発明に用いられる薬効成分としては、プレドニゾロ
ン、デキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤、イン
ドメタシン、フルフエナム酸、メフエナム酸等の非ステ
ロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペンジ
ル、クロルフエニラミン、ジフエンヒドラミン、プロメ
タジン等の抗ヒスタミン剤、スルフアモノメトキシン、
スルフアメチゾールなどのサルフア剤、ペニシリン、セ
フアロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフエニコール、ストレプトマイシンなどの
抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗
真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスフアミド、
ブスルフアン、アクチノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、
モルヒネ、コデイン、ナロルフイン、ペンタゾシン、ア
スピリン、アセトアニリド、アミノピリンなどの鎮痛
剤、プロスタグランジン類製剤、バルビタール、チオペ
ンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルプロマジ
ン、レセルピン、クロルジアゼポキシドなどの向精神病
剤、抗癲癇剤、クロルゾキサゾン、レポドパなどの抗パ
ーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの強心
剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノールなどの
抗不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミルなどの抗狭
心症剤、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧
剤、パラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制
剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイ
ドロキシシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−
メトキシソラーレンなどの乾癬のPUVA治療薬、ビタミン
Ａ、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、インシ
ユリン、エストラジオール、メチルテストステロンなど
のホルモン剤、診断薬、パツチテスト用アレンゲンなど
が挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
ン、デキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤、イン
ドメタシン、フルフエナム酸、メフエナム酸等の非ステ
ロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペンジ
ル、クロルフエニラミン、ジフエンヒドラミン、プロメ
タジン等の抗ヒスタミン剤、スルフアモノメトキシン、
スルフアメチゾールなどのサルフア剤、ペニシリン、セ
フアロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフエニコール、ストレプトマイシンなどの
抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗
真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスフアミド、
ブスルフアン、アクチノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、
モルヒネ、コデイン、ナロルフイン、ペンタゾシン、ア
スピリン、アセトアニリド、アミノピリンなどの鎮痛
剤、プロスタグランジン類製剤、バルビタール、チオペ
ンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルプロマジ
ン、レセルピン、クロルジアゼポキシドなどの向精神病
剤、抗癲癇剤、クロルゾキサゾン、レポドパなどの抗パ
ーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの強心
剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノールなどの
抗不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミルなどの抗狭
心症剤、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧
剤、パラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制
剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイ
ドロキシシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−
メトキシソラーレンなどの乾癬のPUVA治療薬、ビタミン
Ａ、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、インシ
ユリン、エストラジオール、メチルテストステロンなど
のホルモン剤、診断薬、パツチテスト用アレンゲンなど
が挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
本発明医薬製剤の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、
パツプ剤、チンキ剤、ローシヨン剤等の外用剤；坐薬；
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の経口
剤；注射剤等が挙げられるが、就中外用剤が好ましい。
パツプ剤、チンキ剤、ローシヨン剤等の外用剤；坐薬；
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の経口
剤；注射剤等が挙げられるが、就中外用剤が好ましい。
医薬製剤へのグリセリン誘導体（Ｉ）の配合量は、薬効
成分、形態等によつても異なるが、例えば、外用剤にお
いて経皮吸収促進のために助剤として添加する場合に
は、外用剤中に0.01〜５重量％配合するのが適当であ
る。また経皮吸収促進性の基剤として使用する場合に
は、全量の10重量％以上配合することも可能である。
成分、形態等によつても異なるが、例えば、外用剤にお
いて経皮吸収促進のために助剤として添加する場合に
は、外用剤中に0.01〜５重量％配合するのが適当であ
る。また経皮吸収促進性の基剤として使用する場合に
は、全量の10重量％以上配合することも可能である。
本発明グリセリン誘導体（Ｉ）は、優れた薬物の生体膜
への透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少ない
ため、これを配合した医薬製剤は、含有薬効成分の吸収
が向上し、有効かつ安全なものとなる。
への透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少ない
ため、これを配合した医薬製剤は、含有薬効成分の吸収
が向上し、有効かつ安全なものとなる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ （ｉ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： ドデシルグリシジルエーテル24.2g（0.10モル）ｐ−ジ
オキサン500mlおよびメチルアミン水溶液（約40％）500
mlの混合物を15〜20℃で約５時間攪拌したところ白濁状
態からほぼ無色透明の均一溶液に変化した。反応混合物
をエーテルで繰り返し抽出し、溶媒を留去したところ、
ほぼ白色の粗結晶25.4gを得た。ひきつづきこれに冷却
下、無水酢酸10.2g（0.10モル）を加え、室温で30分攪
拌した。反応終了後、反応混合物より酢酸を留去したと
ころ、淡黄色の油状物を得た。これをシリカゲル中圧カ
ラムクロマトグラフイーにて精製することにより、ほぼ
無色透明の油状物としてＮ−（２−ヒドロキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド26.0g
を得た。収率82％。
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： ドデシルグリシジルエーテル24.2g（0.10モル）ｐ−ジ
オキサン500mlおよびメチルアミン水溶液（約40％）500
mlの混合物を15〜20℃で約５時間攪拌したところ白濁状
態からほぼ無色透明の均一溶液に変化した。反応混合物
をエーテルで繰り返し抽出し、溶媒を留去したところ、
ほぼ白色の粗結晶25.4gを得た。ひきつづきこれに冷却
下、無水酢酸10.2g（0.10モル）を加え、室温で30分攪
拌した。反応終了後、反応混合物より酢酸を留去したと
ころ、淡黄色の油状物を得た。これをシリカゲル中圧カ
ラムクロマトグラフイーにて精製することにより、ほぼ
無色透明の油状物としてＮ−（２−ヒドロキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド26.0g
を得た。収率82％。
（ii）Ｎ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた30
0ml4ツ口フラスコに（ｉ）で得たＮ−（２−ヒドロキシ
−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミ
ド15.8g（0.050モル）、THF150mlを加え、そこへNaH2.0
gを添加した。水冷下にゆつくりとCH3I7.8g（0.055モ
ル）を滴下したところすみやかに反応が進行した。反応
混合物にエーテル150mlを加え、飽和食塩水で数回洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲ
ルシヨートカラムで精製することにより、ほぼ無色透明
の油状物として目的とするＮ−（２−メトキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド16.3g
を得た。収率99％。
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた30
0ml4ツ口フラスコに（ｉ）で得たＮ−（２−ヒドロキシ
−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミ
ド15.8g（0.050モル）、THF150mlを加え、そこへNaH2.0
gを添加した。水冷下にゆつくりとCH3I7.8g（0.055モ
ル）を滴下したところすみやかに反応が進行した。反応
混合物にエーテル150mlを加え、飽和食塩水で数回洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲ
ルシヨートカラムで精製することにより、ほぼ無色透明
の油状物として目的とするＮ−（２−メトキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド16.3g
を得た。収率99％。
実施例２ Ｎ−（２−アセトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−
Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、温度計を備えた300ml4ツ口フラ
スコに、実施例１（ｉ）で得たＮ−（２−ヒドロキシ−
３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド
15.8g（0.050モル）、無水酢酸25.5g（0.25モル）およ
びトリエチルアミン0.51g（0.005モル）を加え、80℃で
攪拌した。反応終了後、反応混合物をエーテルで繰返し
抽出し、有機層を減圧にて濃縮することにより、淡黄色
の油状物を得た。これをリシカゲルシヨートカラムにて
精製することにより、ほぼ無色透明の油状物として目的
とするＮ−（２−アセトキシ−３−ドデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド16.6gを得た。収率93
％。
Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、温度計を備えた300ml4ツ口フラ
スコに、実施例１（ｉ）で得たＮ−（２−ヒドロキシ−
３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド
15.8g（0.050モル）、無水酢酸25.5g（0.25モル）およ
びトリエチルアミン0.51g（0.005モル）を加え、80℃で
攪拌した。反応終了後、反応混合物をエーテルで繰返し
抽出し、有機層を減圧にて濃縮することにより、淡黄色
の油状物を得た。これをリシカゲルシヨートカラムにて
精製することにより、ほぼ無色透明の油状物として目的
とするＮ−（２−アセトキシ−３−ドデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド16.6gを得た。収率93
％。
実施例３ （ｉ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた500ml4ツ口
フラスコにN2雰囲気下でメチルアセトアミド13.2g（0.1
8モル）およびｐ−ジオキサン250mlを加え氷浴にて冷却
した。ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（14.5％含
有）79.5g（0.18モル相当）を約30分かけてゆつくりと
滴下した。滴下終了後、反応混合物を徐々に加熱し、70
℃にてｎ−ドデシルグリシジルエーテル36.3g（0.15モ
ル）をすばやく滴下した。ひきつづき70〜80℃で約４時
間還流させた。反応終了後、反応混合物を冷却し、6N−
塩酸で中和した後、エーテル300mlおよび飽和食塩水150
mlにて抽出し、有機層はさらに飽和食塩水150ml、精製
水200mlで洗浄した。水層をエーテル100mlで再抽出した
後、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。フラツシユカラムクロマトグラフイーを用いて精製
（溶媒：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセ
トアミド36.9gをほぼ無色透明の油状物として得た。収
率78％。
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド： N2導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた500ml4ツ口
フラスコにN2雰囲気下でメチルアセトアミド13.2g（0.1
8モル）およびｐ−ジオキサン250mlを加え氷浴にて冷却
した。ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（14.5％含
有）79.5g（0.18モル相当）を約30分かけてゆつくりと
滴下した。滴下終了後、反応混合物を徐々に加熱し、70
℃にてｎ−ドデシルグリシジルエーテル36.3g（0.15モ
ル）をすばやく滴下した。ひきつづき70〜80℃で約４時
間還流させた。反応終了後、反応混合物を冷却し、6N−
塩酸で中和した後、エーテル300mlおよび飽和食塩水150
mlにて抽出し、有機層はさらに飽和食塩水150ml、精製
水200mlで洗浄した。水層をエーテル100mlで再抽出した
後、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。フラツシユカラムクロマトグラフイーを用いて精製
（溶媒：酢酸エチル）することにより、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセ
トアミド36.9gをほぼ無色透明の油状物として得た。収
率78％。
（ii）（ｉ）で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用い
て、実施例１（ii）または実施例２と同様にして、Ｎ−
（２−メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メ
チルアセトアミドまたはＮ−（２−アセトキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得
た。
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用い
て、実施例１（ii）または実施例２と同様にして、Ｎ−
（２−メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メ
チルアセトアミドまたはＮ−（２−アセトキシ−３−ド
デシロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得
た。
実施例４ 実施例１〜３と同様にして、第１表に示すグリセリン誘
導体を得た。なお、第１表には実施例１〜３で得られた
化合物も併せて記載した。
導体を得た。なお、第１表には実施例１〜３で得られた
化合物も併せて記載した。
実施例５ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
ヒドロキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチル
アセタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品１）を得た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
ヒドロキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチル
アセタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品１）を得た。
実施例６ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルア
セタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品２）を得た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
メトキシ−３−ドデシロキシプロピル）−Ｎ−メチルア
セタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品２）を得た。
実施例７ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−メ
チルアセタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品３）を得
た。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）97gにＮ−（２−
アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−メ
チルアセタミド3gを混和し、軟膏剤（本発明品３）を得
た。
実施例８ 実施例５〜７で得たインドメタシン含有外用剤の経皮吸
収性を試験した。結果を第２表に示す。第２表に示した
比較品１〜３は以下の通りである。
収性を試験した。結果を第２表に示す。第２表に示した
比較品１〜３は以下の通りである。
比較品１ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）。
比較品２ インドメタシン1g、N,N−ジエチル−メタ−トルアミド1
4g、エタノール45gの混合物に精製水を加えて100gとし
た液状外用剤。
4g、エタノール45gの混合物に精製水を加えて100gとし
た液状外用剤。
比較品３ インドメタシン1g、ジメチルスルホキサイド14g、エタ
ノール45gの混合物に精製水を加えて100gとした液状外
用剤。
ノール45gの混合物に精製水を加えて100gとした液状外
用剤。
インドメタシン経皮吸収試験： 体重約3kgの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、各群
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（10cm×14cm）に、本発明
の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン20mg
相当量を塗布し、４時間後、10時間後および20時間後に
耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃度を測定し
た。
の家兎の正常な除毛腹部皮膚（10cm×14cm）に、本発明
の外用剤ならびに比較品をそれぞれインドメタシン20mg
相当量を塗布し、４時間後、10時間後および20時間後に
耳静脈より採血し、インドメタシンの血中濃度を測定し
た。
上記の結果から明らかなように、本発明品１〜３ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数８〜18のアルキル基または炭素数４
以下のアシル基を、R2は炭素数４以下のアルキル若しく
はアシル基を、R3およびR4は炭素数18以下のアルキル基
を示す） で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数８〜18のアルキル基または炭素数４
以下のアシル基を、R2は炭素数４以下のアルキル若しく
はアシル基を、R3およびR4は炭素数18以下のアルキル基
を示す） で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6005786A JPH0676357B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | グリセリン誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6005786A JPH0676357B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | グリセリン誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215553A JPS62215553A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH0676357B2 true JPH0676357B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=13131072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6005786A Expired - Lifetime JPH0676357B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | グリセリン誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676357B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH078844B2 (ja) * | 1987-07-27 | 1995-02-01 | 花王株式会社 | アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 |
| FR2730994B1 (fr) * | 1995-02-24 | 1997-07-18 | Renault | Nouveaux composes organiques derives d'un 3-alkyloxy-1-alkylamino propan-2-ol ou de son dimere et utilisation de ces composes en tant qu'additif pour carburant |
-
1986
- 1986-03-18 JP JP6005786A patent/JPH0676357B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62215553A (ja) | 1987-09-22 |
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