CN114796100A - 一种吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种含促渗组合物的吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法。本发明吡罗昔康凝胶贴膏剂，包括以下重量百分含量的组分：0.3～3％吡罗昔康、0.2～5％促渗组合物、0.3～20％溶剂和75～95％缓控释骨架基质，余量为纯化水；促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油、油酸、丙二醇、聚乙二醇400中的至少两种。本发明优化了吡罗昔康凝胶贴膏剂的配方，使得药物穿过皮肤的渗透性大大提高，可以递送更多的吡罗昔康；该吡罗昔康凝胶贴膏剂为局部经皮给药制剂，与口服或全身给药的吡罗昔康相比，获得更好的临床疗效和较少的副作用。

Description

一种吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及一种含促渗组合物的吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法。

背景技术

吡罗昔康是第一个长效非甾体抗炎抗风湿药，其化学名为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3甲酰胺-1，1-二氧化物。吡罗昔康生物利用度高血浆半衰期长达36～45h，对体内PG的合成酶有强大的抑制作用，并有抑制白细胞向炎症区域移动和溶酶体酶向外释放的作用，故具有很强的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用及一定的消肿作用。吡罗昔康主要用于肌肉、骨骼和关节等疾病，如关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、类风湿性关节炎和急性痛风。目前主要的剂型有贴片、凝胶剂、软膏、胶囊剂、片剂、注射液，而市面上暂无吡罗昔康凝胶贴膏上市和出售。

凝胶贴膏的优点：1、给药方便，适合于口服或注射有困难的患者；2、药物经皮吸收后直接进入体循环，避免了胃肠道对药物的破坏作用和肝脏的首过效应；3、作用时间长，血药浓度平稳，避免了药物峰浓度过高和谷浓度过低的现象；4、载药量大，相较于贴片，减少给药次数，且不污染衣物；5、提高药物治疗的安全性，如发现有副作用，易于立即停止给药。

CN107028921A公开了一种吡罗昔康巴布贴剂，吡罗昔康分散于油相中，油相由癸酸甘油酯、凡士林和月桂酸，水相由中和聚丙烯酸钠、丙三醇、卡波姆934、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、氢氧化钠溶液、甘羟铝、依地酸钙钠、二甲基亚(DMSO)、高岭土和余量水组成，将油相加入水相搅拌成膏，涂布、裁剪。体外透皮采用大鼠腹部为屏障，且膏体水相中加了DMSO(二甲基亚砜)使透过率大大提高，但增加了用药隐患。

因此，亟需优化一种新的促渗组合物，以增加药物穿过皮肤的渗透性，并且获得更好的临床药效和较少的副作用。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种含促渗组合物的吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法。本发明优化了吡罗昔康凝胶贴膏剂的配方，使得药物穿过皮肤的渗透性大大提高，可以递送更多的吡罗昔康；该吡罗昔康凝胶贴膏剂为局部经皮给药制剂，与口服或全身给药的吡罗昔康相比，获得更好的临床疗效和较少的副作用。此外，本发明的骨架型贴剂具有非常好的物理化学稳定性，具有非常小的皮肤刺激性或没有皮肤刺激性。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

第一目的，本发明提供了一种吡罗昔康凝胶贴膏剂，包括以下重量百分含量的组分：

0.3～3％吡罗昔康、0.2～5％促渗组合物、0.3～20％溶剂和75～95％缓控释骨架基质，余量为纯化水；

促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油、油酸、丙二醇、聚乙二醇400中的至少两种。

本发明发明人经过大量研究及试验发现，相比单一物质构成的促渗组合物，本发明优化后的促渗组合物可以大大提高吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度，可以递送更多的吡罗昔康，有利于患者的治疗。

经体外透皮试验知，本发明筛选合适重量百分含量的促渗组合物，增加药物穿过皮肤的渗透性，可以较好的促进吡罗昔康透皮吸收，当促渗组合物重量百分含量超过5％时，吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度反而有所下降，因此，说明促渗组合物的重量百分含量选择，对于吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度有着较大的影响。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，所述溶剂为克罗米通、聚氧乙氢化蓖麻油、司盘83和N-甲基吡咯烷酮的组合物。

所述溶剂为上述组分时，可以促进吡罗昔康凝胶贴膏剂的释放效果，当溶剂中不含有N-甲基吡咯烷酮，制备的吡罗昔康凝胶贴膏剂的体外释放度较低，影响了药物经皮渗透。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(5～20)：1。

本发明经过试验发现，当聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83以上述质量比复配时，会提高吡罗昔康凝胶贴膏剂的释放效果，进一步影响经皮渗透，促进吡罗昔康的透皮吸收速度。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(12～15)：1。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，所述溶剂的重量为所述吡罗昔康的1～20倍，更优选为5～15倍，更优选为8～12倍。

当溶剂与吡罗昔康的质量比为上述比例时，可以提高吡罗昔康凝胶贴膏剂的体外释放度，增加药物穿过皮肤的渗透性。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油中的至少两种。

在促渗组合物筛选时，发明人发现由月桂氮卓酮和肉豆蔻酸异丙酯组成的促渗组合物达到最优的透皮效果。其次，数据显示单一使用促渗剂的能力为肉豆蔻酸异丙酯>月桂氮卓酮>薄荷脑>薄荷素油，且月桂氮卓酮和肉豆蔻酸异丙酯联合使用达到了更好的透皮吸收程度。

作为本发明所述吡罗昔康凝胶贴膏剂的优选实施方式，所述缓控释骨架基质的制备方法包括以下步骤：

依次将酒石酸钠、依地酸二钠和聚维酮加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，得A组分；

依次将明胶和酒石酸加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，恒温至35℃，得B组分；

依次将丙二醇、羧甲纤维素钠、部分中和聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝加入甘油中混合，搅拌均匀，得C组分；

在C组分中加入A组分，搅拌均匀，制得混合物；再加入B组分即得所述控释骨架基质。

本发明吡罗昔康凝胶贴膏剂采用亲水性高分子材料作为缓控释骨架基质，加入交联剂、保湿剂、填充剂和促渗组合物等形成具有一定粘性的假塑性流体。

缓控释骨架基质是药物的储库，对含水量、生物利用度及透气性等因素起主导作用，直接决定了吡罗昔康凝胶贴膏剂的优劣。

本发明制备的缓控释骨架基质具有含水量高、黏附性好，释药平缓等优点。

第二目的，本发明还提供了一种上述吡罗昔康凝胶贴膏剂的制备方法，包括以下步骤：

依次将酒石酸钠、依地酸二钠和聚维酮加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，得A组分；

依次将明胶和酒石酸加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，恒温至35℃，得B组分；

依次将丙二醇、羧甲纤维素钠、部分中和聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝加入甘油中混合，搅拌均匀，得C组分；

依次将促渗组合物和吡罗昔康加入溶剂中，搅拌均匀，得D组分；

在C组分中加入D组分，搅拌均匀，制得油状原料药混合物Ⅰ；

在B组分中加入A组分，搅拌均匀，制得明胶混合物Ⅱ；

将明胶混合物Ⅱ加入至油状原料药混合物Ⅰ中，快速搅拌待膏体成型再缓慢搅拌均匀，即得所述吡罗昔康凝胶贴膏剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种含促渗组合物的吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法，本发明优化了吡罗昔康凝胶贴膏剂的配方，使得药物穿过皮肤的渗透性大大提高，可以递送更多的吡罗昔康；该吡罗昔康凝胶贴膏剂为局部经皮给药制剂，与口服或全身给药的吡罗昔康相比，获得更好的临床疗效和较少的副作用。此外，本发明的骨架型贴剂具有非常好的物理化学稳定性，具有非常小的皮肤刺激性或没有皮肤刺激性。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

在以下实施例和对比例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1～13、一种吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法

实施例1～13提供的吡罗昔康凝胶贴膏剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如表1所示：

表1

实施例1～13提供的吡罗昔康凝胶贴膏剂的制备方法包括以下步骤：

S1、依次将酒石酸钠、依地酸二钠和聚维酮K30加入纯化水中混合，加热至50℃，搅拌均匀，得A组分；

S2、依次将明胶和酒石酸加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，恒温至35℃，得B组分；

S3、依次将丙二醇、羧甲纤维素钠、部分中和聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝加入甘油中混合，搅拌均匀，得C组分(甘油相混合物)；

S4、依次将促渗组合物(促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油中的至少两种)和吡罗昔康加入溶剂(溶剂为克罗米通、聚氧乙氢化蓖麻油、司盘83和N-甲基吡咯烷酮的组合物)中，搅拌均匀，得D组分；

S5、在搅拌罐中，先加入C组分，再加入D组分，快速搅拌20分钟，制得油状原料药混合物Ⅰ；

S6、在B组分中加入A组分，搅拌均匀，制得明胶混合物Ⅱ；

S7、将明胶混合物Ⅱ加入至油状原料药混合物Ⅰ中，先快速搅拌5分钟，待膏体成型在缓慢搅拌20分钟，形成均匀膏体。

S8、将膏体均匀涂布于背衬上，再贴上防黏膜、切片、包装、制得吡罗昔康凝胶贴膏剂。

对比例1～6

对比例1～6提供的吡罗昔康凝胶贴膏剂由背衬、膏体和防黏膜组成，制备方法与实施例1～13相同，区别仅在于，改变膏体的组分或含量，所述膏体的组成成分如表2所示。

表2

试验例、吡罗昔康凝胶贴膏剂性能测试

1、膏体粘度：

采用Brookfield粘度计和7号转子在10rpm下测量粘度，测量时间2分钟，测量时将转子浸入样品中直至浸液标记下，注意凝胶贴膏样品不要有空洞。分别于0h、0.5h、1h测一次，重复测定3次。

经过检测表明，本申请实施例1～13和对比例1～6中的吡罗昔康凝胶贴膏的粘度均在50，000mPa·s～60，000mPa·s之间。

2、初黏力：

釆用《中国药典2020版》滚球斜坡停止法测定本发明吡罗昔康凝胶贴膏的初黏力。

将实施例1～13和对比例1～6制备的吡罗昔康凝胶贴膏于18～25℃、相对湿度40％～70％条件下放置2小时以上。将倾斜板和不锈钢球表面清洗干净，按照15°倾斜角调整倾斜板，保持实验装置底座的水平状态。取本发明产品，将本发明产品(剪裁成5cm*14cm)背衬用双面胶带固定在倾斜板上，其中供试品上端应位于倾斜板的两条相距10cm水平下线位置，上线为钢球起始位置，供试品应平整地贴合在板上。依次将不同号的钢球放在起始线上，自斜面顶端自由落下，记录能粘住的最大钢球号。

经过检测表明，本申请实施例1～13和对比例1～6制备的吡罗昔康凝胶贴膏的能粘住的最大球号为15～19号球。

3、持黏力：

釆用《中国药典2020版》第二法测定本发明吡罗昔康凝胶贴膏的持黏力。

将实施例1～13和对比例1～6制备的吡罗昔康凝胶贴膏于18～25℃、相对湿度40％～70％条件下放置2小时以上。将试验板和加载板表面清洗干净，洁净后的试验板和加载板不得用手或其他物体接触。取本发明吡罗昔康凝胶贴膏，将本发明吡罗昔康凝胶贴膏(剪裁成10cm*14cm)平行于板的纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品在板上黏贴后，在室温放置20分钟，固定于试验架，记录测试起始的时间和位置。

经过检测表明，本申请实施例1～13和对比例1～6制备的吡罗昔康凝胶贴膏的脱落事件均长于24h，表明本发明吡罗昔康凝胶贴膏的持黏力良好。

4、体外释放试验：

采用改良Franz扩散池法，以津隆醋酸纤维素膜为屏障，用实施例1～13和对比例1～6制备的吡罗昔康凝胶贴膏进行进行体外释放试验测定方法为：

以磷酸缓冲液为释放介质，裁剪的津隆醋酸纤维素膜半径为0.7cm，面积1.54cm2。调节水浴温度恒定于(32±0.5)℃，搅拌速度为500rpm，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、20h、24h小时吸取释放介质4m1，同时补加等量(32±0.5)℃磷酸缓冲液。计算累计释放百分数(即累计透过的吡罗昔康占药物中吡罗昔康总量的百分比分数)。结果如表3所示。

表3体外释放结果

经过上述结果可知，除了对比例5制备的吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度较低以外，本申请实施例1～13和对比例1～4、6中的吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度均在达到70％以上。

实施例7-10制备的吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度低于实施例2，实施例8-9中聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(12～15)：1，制备的吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度高于实施例7、10。实施例6、11中聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比不在(5～20)：1范围内，制备的吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度低于实施例7-10。

与实施例2相比，对比例6中采用的促渗组合物重量百分含量超过5％时，吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度反而有所下降。

对比例5不加入N-甲基吡咯烷酮，大大影响吡罗昔康凝胶贴膏的体外释放度效果，进而影响药物体外透皮的效果。

5、体外透皮试验：

采用改良Franz扩散池法，以离体的小香猪背部皮肤为屏障，用实施例1～4、6～13及对比例1～4、6制得的吡罗昔康凝胶贴膏剂进行进行体外透皮试验测定方法为:

从冰箱取出已剪裁好的小香猪皮，自然解冻，采用经表皮水分丢失仪测水分和游标卡尺测量猪皮厚度，水分和厚度应在一定范围内(水分＜15％，重量RSD(相对标准偏差)＜10％)，通过控制猪皮表面水分和厚度保证猪皮质量一致性。随后将猪皮在适量磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)浸泡30分钟，取出用滤纸吸干水分，将处理好的猪皮固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入磷酸缓冲液作释放介质(pH7.4)，角质层面向供给池，真皮层面向接受池，有效接触面积1.54cm2。调节水浴温度恒定于(32±0.5)℃，搅拌速度为500rpm，分别于0h、1h、4h、8h、16h、24h小时吸取释放介质4m1，同时补加等量磷酸缓冲液液。计算累计吸收百分数(即累计透过的吡罗昔康占药物中吡罗昔康总量的百分比分数)结果如下表4所示：

表4体外经皮渗透试验结果

通过与对比例的对照实验表明，本发明提供的一种吡罗昔康凝胶贴膏剂，在进行体外透皮吸收实验时，24h的累计药物透过率差异较大，说明本发明采用的方案中，通过优选促渗组合物的组成大大提高了吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度。在促渗组合物组分筛选时，发明人发现由月桂氮卓酮和肉豆蔻酸异丙酯组成的促渗组合物达到最优的透皮效果。

其次，数据显示单一使用促渗剂的能力为肉豆蔻酸异丙酯>月桂氮卓酮>薄荷脑>薄荷素油，且月桂氮卓酮和肉豆蔻酸异丙酯联合使用达到了更好的透皮吸收程度。

实施例2制备的吡罗昔康凝胶贴膏剂体外经皮渗透效果好于实施例7-10，实施例8-9中聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(12～15)：1，制备的吡罗昔康凝胶贴膏的体外经皮渗透效果好于实施例7、10。实施例6、11中聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比不在(5～20)：1范围内，制备的吡罗昔康凝胶贴膏的经皮渗透效果差于实施例7-10。

与实施例2相比，对比例6中采用的促渗组合物重量百分含量超过5％时，吡罗昔康凝胶贴膏剂的透皮吸收速度反而有所下降。本发明溶剂的用量和表面活性剂(聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83)用量和比例大大影响吡罗昔康凝胶贴膏的释放效果，进一步影响经皮渗透。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，包括以下重量百分含量的组分：

0.3～3％吡罗昔康、0.2～5％促渗组合物、0.3～20％溶剂和75～95％缓控释骨架基质，余量为纯化水；

促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油、油酸、丙二醇、聚乙二醇400中的至少两种。

2.如权利要求1所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，所述溶剂为克罗米通、聚氧乙氢化蓖麻油、司盘83和N-甲基吡咯烷酮的组合物。

3.如权利要求2所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(5～20)：1。

4.如权利要求3所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，聚氧乙氢化蓖麻油和司盘83的质量比为(12～15)：1。

5.如权利要求1所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，所述溶剂的重量为所述吡罗昔康的1～20倍，更优选为5～15倍，更优选为8～12倍。

6.如权利要求1所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，促渗组合物为月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油中的至少两种。

7.如权利要求1所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂，其特征在于，所述缓控释骨架基质的制备方法包括以下步骤：

依次将酒石酸钠、依地酸二钠和聚维酮加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，得A组分；

依次将明胶和酒石酸加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，恒温至35℃，得B组分；

依次将丙二醇、羧甲纤维素钠、部分中和聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝加入甘油中混合，搅拌均匀，得C组分；

在C组分中加入A组分，搅拌均匀，制得混合物；再加入B组分即得所述控释骨架基质。

8.一种如权利要求1～7任一项所述的吡罗昔康凝胶贴膏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

依次将酒石酸钠、依地酸二钠和聚维酮加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，得A组分；

依次将明胶和酒石酸加入纯化水中混合，加热至45℃～55℃，搅拌均匀，恒温至35℃，得B组分；

依次将丙二醇、羧甲纤维素钠、部分中和聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝加入甘油中混合，搅拌均匀，得C组分；

依次将促渗组合物和吡罗昔康加入溶剂中，搅拌均匀，得D组分；

在C组分中加入D组分，搅拌均匀，制得油状原料药混合物Ⅰ；

在B组分中加入A组分，搅拌均匀，制得明胶混合物Ⅱ；

将明胶混合物Ⅱ加入至油状原料药混合物Ⅰ中，快速搅拌待膏体成型再缓慢搅拌均匀，即得所述吡罗昔康凝胶贴膏剂。