KR20020050188A - 경피흡수제로서의 용도를 위해 지용성이 부가된케토로락의 에스테르 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 케토로락의 알킬 에스테르유도체가 지용성을 구비하여 수술 후 국소 통증 완화를 위한 경피흡수제로의 용도로 사용되는 것을 특징으로 하며, 바람직 하기로는 알킬기가 프로필기로 이루어지는 케토로락 유도체에 관한 것이다.

Description

경피흡수제로서의 용도를 위해 지용성이 부가된 케토로락의 에스테르 유도체 {Lipophilic ester prodrugs of ketoloac for transdermal delivery}

본 발명은 외용 소염진통을 위한 케토로락 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 지용성을 향상시킴으로서 경피흡수속도를 증대시켜 이에 따른 소염진통 완화 기능을 구비하여 수술 후 국소 통증완화를 시킬 수 있는 비스테로이드성 경피흡수제로서의 용도를 위한 케토로락의 에스테르 유도체에 관한 것이다.

일반적으로 약물제어송달학(Drug Delivery System, DDS)의 한 분야로서 널리 알려져 있는 경피흡수제제는 1970년대 말부터 임상적으로 사용되기 시작하였으며, 현재는 많은 종류의 경피흡수제제들이 세계시장에 알려져 있다. 대표적으로, 알자사(Alza)에서 개발하여 시바(Ciba)에서 시판하고 있는 자동차 멀미약인 트랜스덤-스콥(Transderm-Scop, Scopolamine), 협심증에 사용되는 트랜스덤-니트로(Transderm-Nitro, Nitroglycerin), 마약성 진통제인 듀로게식(Durogesic, Fentanyl)과 호르몬 대체요법용인 테스토덤(Testoderm, Testosterone) 및 애스트라덤(Estraderm, Estradiol) 등이 있다.

베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에서 시판하는 고혈압치료제 카타프레스-티티에스(Catapres-TTS, Clonidine) 등이 있으며, 그 이외에도 일본에서 개발하여 협심증 치료에 사용하고 있는 프란돌 테이프(Frandol tape, Isosorbide dinitrate) 등이 외국에서 개발되어 임상에 사용되고 있는 대표적인 경피흡수제제이며, 그외 금연보조제로 사용되는 니코틴의 경피흡수제제들이 최근에 시판되고 있으며, 몇 가지 제품은 허가를 기다리는 중이다. 이러한 경피흡수제제는, 종래의 주사제 또는 경구투여제 등의 일반적인 제제와는 달리, 단순히 피부를 통하여 전달되므로 부착식 혹은 연고식 등의 간단한 사용상의 편리함으로 인하여 많은 종류가 현재에도 꾸준히 개발연구되고 있는 실정이다.

한편, 소염진통 완화를 위한 여러 가지 약물들이 개발되고 있는바, 그 중에서도 일반명칭으로 케토로락이라 불리우고 있는 것으로, 그 정식 화학 명칭은 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리딘-1-카르복시산이다. 상기 케토로락은 미국의 신텍스사에서 최초 개발되어 현저한 소염진통작용을 가진 화합물로서 널리 알려져 있다. 이러한 케토로락 또는 그 염은 일반적으로 경구제 및 주사제로 그 작용에 대하여 개시되어 있으며, 국소적용의 점안제에 대하여도 일부 개시되어 있다.

그리고, 상기 케토로락은 그 효과가 탁월함에 따라 대표적인 비스테로이드성 진용소염제로서 기능하며, 1회 투여시의 진통효과가 마약제인 몰핀보다 뛰어난 반면에 탐닉성이 없는 비마약성이므로 주로 수술환자의 통증을 제한할 목적으로 주사제로 매우 제한적으로 사용되고 있다. 이는, 케토로락은 경구 투여후 생체 이용율(bioavailability)이 90% 이상으로 진통효과가 뛰어난 반면에 생체내 반감기가 4-6시간 밖에 되지 않으므로 자주 투여하여야 하는 단점에 기인하는 것이다.

현재 이러한 단점으로 인하여 수술환자의 통증을 완화시킬 목적으로 펜타닐(fentanyl)을 함유한 경피흡수제가 시판되고 있으나, 마약성인 약물을 사용하므로 많은 부작용을 내포하고 있다.

따라서 비마약성인 케토로락을 함유한 경피흡수제가 개발될 경우 자주 투여하여야 하는 불편함을 없앨 뿐만 아니라 부작용의 발현시 신속히 제거할 수 있고, 또한 환자 스스로 약물을 투여할 수 있는 등 여러 가지 잇점이 존재한다. 케토로락은 분자량이 적고 강력한 진통작용을 나타내므로 경피흡수제제로서의 개발에 적합한 물질로서 케토로락을 함유한 경피흡수제의 개발에 많은 노력들이 투여되고 있으나, 케토로락 자체는 지용성이 낮아서 피부투과성이 나쁘므로 그 약효를 충분히 발휘할 수 없는 문제점이 있다. 최근에 케토로락을 함유한 경피흡수제의 개발에많은 노력들이 이루어져 있으나 그 성공 가능성은 매우 낮은 실정이다. 대표적인 것으로 저널(Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.84 No.10, October 1995)에 나타난 것으로 케토로락 트로메타민을 켈상태로 유지시킨 경피흡수제가 선보이고 있다. 그리고, 이외에도 한국등록특허공보(등록번호 특140155호)에도 경피흡수를 위한 습포제 타입의 케토로락이 개시되고 있는 정도이다.

특히, 상기 개시된 경피흡수용 케토로락은 주사 목적으로 개발된 그 염을 사용하고 있으므로 수용성이 높으며 따라서 피부를 투과하기에는 부적합하다. 이를 극복하기 위하여 케토로락의 기제에 대한 용해도를 증가시키거나 또는 피부투과성을 높이기 위하여 여러 가지 흡수촉진제(skin permeation enhancer) 등의 보조제를 사용해야하는 문제점이 있다.

또한, 이러한 수용성 부여를 위하여 여러 가지 기타 첨가물이 함유됨에 따라 독성 및 피부안정성 자극성 등 여러 가지 부작용을 초래할 위험성이 내포되고 있으며, 또한 그 효과 또한 충분히 발현되지 못하는 문제점이 있다.

따라서 본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 피부의 투과가 어려운 케토로락 자체에 알킬기를 에스테르를 결합한 케토로락 유도체를 만들어서 피부에 대한 부작용 없이 용이하게 피부투과가 이루어져 그 자체가 유효한 경피흡수제로의 기능을 발현함을 알 수 있었으며, 이에 따라 케토로락의 에스테르 유도체가 소염진통 완화 바람직하기로는 수술 후 국소 통증완화를 위한 경피흡수제로서의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.

도1 - 케토로락 및 에스테르 유도체들의 octanol/water partition coefficient (Log P)와 capacity factor(k')의 상관관계를 나타낸 도.

도2 - KTR#3과 KTR#4의 isotonic phosphate buffer (pH7.4), 쥐 피부 homogenate, 및 쥐 혈장에서의 안정성을 나타낸 도.

도3 - 쥐 피부의 표피 추출액과 진피 추출액에서의 KTR#4의 안정성과 케토로락의 생성을 나타낸 도.

도4 - 케토로락 및 에스테르 프로드럭들의 쥐 피부 투과를 나타낸 도.

도5 - 케토로락 및 프로드럭들의 지용성과 쥐 피부 투과도의 상관관계를 나타낸 도.

상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 케토로락의 단부 카르복시산에 알킬기가 에스테르 결합된 케토로락의 유도체가 소염진통 완화를 위한 경피흡수제로의 사용이 가능함을 상세하게 설명하기로 한다.

< 케토로락 유도체의 제조 >

본 발명을 위해 선도물질인 케토로락(ketorolac)의 말단부인 카르복시산(carboxylic acid) 부분을 변형시켜 에스테르(ester) 화합물을 합성하며, 합성방법은 다음과 같다.

100ml 플라스크에 28 mmol의 케토로락(ketorolac)을 넣고, 원하는 에스테르 결합을 위한 메탄올, 에탄올 등과 같은 적당량의 알콜로 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카르보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) (1.0 M in CH₂Cl₂)를 첨가한 후 피롤리디노피리딘(4-pyrrolidinopyridine)을 첨가하여 실온에서 30분동안 반응시킨다. 반응 종결 후 감압여과를 실시하고 모액을 물로 2회, 10% 초산수용액으로 2회 세척 후 유기층을 다시 물로 2회, brine으로 1회 세척하여 무수 망초로 건조시킨다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피법 (silica gel column chromatography)으로 분리하여 연한 갈색의 기름형태의 화합물인 케토로락 유도체를 제조하게 된다. 상기와 같은 방법에 의해 케토로락의 말단부인 카르복시산에 에스테르 결합이 형성되어 에스테르 화합물이 형성되며, 그 반응식은 아래와 같다.

상기와 같은 방법에 의해 합성된 오일 화합물이 본 발명자들이 원하는 정확한 에스테르화합물인지를 확인하기 위하여¹H-NMR,¹³C-NMR, IR 등의 기기 분석을 통하여 구조를 확인하였다. 그 결과 기기분석을 통한 각 값들이 아래와 같이 나타나고, 각 카르복시산 단부에 원하는 에스테르 결합이 이루어졌음을 확인할 수 있었다.

1) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid Methyl ester 6 (KTR # 1)의 구조확인

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ= 7.82-7.42 (5H, m, Ar-H), 6.82 (1H, d, J=4.0 Hz, H-9), 6.10 (1H, d, J=4.0 Hz, H-10), 4.61 - 4.53 (2H, m, N-CH₂-), 4.48 - 4.39 (1H, m, -CH-), 3.76 (3H, s, -OMe)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ= 184.9, 171.7, 142.3, 139.2, 131.4, 128.9,128.8, 128.2, 128.1, 124.9, 103.1, 52.6, 47.5, 42.4, 33.9, 31.0

IR (neat) cm^-1= 1740 (C=O str.), 1620 (Ar₂-C=O str.)

2) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid ethyl ester 5 (KTR # 2)의 구조확인

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ= 7.81 (2H, d, J=6.8Hz, H-2 and H-6), 7.50∼7.40 (3H, m, H-3, H-4, and H-5), 6.81 (1H, d, J=4.0Hz, H-9), 6.10 (1H, d, J=3.9Hz, H-10), 4.55 (1H, m, H_a-14), 4.43 (1H, m, H_b-14), 4.21 (2H, m, H-16), 4.03 (1H, m, H-12), 2.91 (1H, m, H_a-13), 2.76 (1H, m, H_b-13), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz, H-17)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ= 187.7, 174.0, 145.4, 142.1, 134.2, 131.5, 131.0, 130.0, 127.8, 105.9, 64.3, 50.4, 45.4, 34.4, 17.0

IR (neat) cm^-1= 1735 (C=O str.), 1620 (Ar₂-C=O str.), 1275 (C-N str.), 1210 (CO₂str.)

3) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid isopropyl ester 7 (KTR # 3)의 구조확인

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ= 7.80-7.77 (5H, m, Ar-H), 7.42 (1H, d, J=4.0Hz, H-9), 6.77 (1H, d, J=4.0 Hz, H-10), 5.02 (1H, m, -CH-), 4.53 - 4.34 (2H, m, -CH₂-), 3.96 (1H, dd, J=8.9Hz, J=6.0Hz, -CH-), 2,87-2.65 (2H, m, -CH₂-), 1.25-1.16 (6H, m, -CH-(CH₃)₂)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ= 183.9, 169.9, 142.2, 138.8, 130.7, 128.3, 127.5, 126.5, 124.2, 102.4, 68.2, 47.0, 42.2, 30.0, 21.2

IR (neat) cm^-1= 1733 (C=O str.), 1620 (Ar₂-C=O str.)

4) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1carboxylic acid propyl ester (KTR#4)의 구조확인

¹H -NMR (300 MHz, CDCl₃) δ= 7.80-7.77(2H, m, Ar-H), 7.46-7.36(3H, m, Ar-H), 6.78(1H, d, J= 4.0Hz, H-9), 6.08 (1H, d, J=4.0Hz, H-10), 4.52(1H, m, -CH-), 4.38 (1H, m, -CH-), 4.08(2H, m, O-CH₂), 4.04(1H, m, -CH- ), 2.88-2.68(2H, m, -CH₂- ), 1.65(2H, m, -CH₂- ), 0.94-0.89(3H, t, J=7.4Hz, CH₃)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ= 184.1, 170.6, 142.1, 138.7, 130.8, 128.3, 127.6, 126.5, 124.3, 102.5, 66.4, 47.0, 42.0, 30.3, 21.4, 9.8

IR (neat) cm^-1= 1730 (C=O str.)

5) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1carboxylic acid butyl ester(KTR#5)의 구조확인

¹H -NMR (300 MHz, CDCl₃) δ= 7.80-7.77(2H, m, Ar-H), 7.46-7.36(3H, m, Ar-H), 6.79(1H, d, J= 4.0Hz, H-9), 6.08 (1H, d, J=4.0Hz, H-10), 4.52(1H, m, -CH-), 4.39 (1H, m, -CH-), 4.14(2H, m, O-CH₂), 4.02(1H, m, -CH- ), 2.87-2.69(2H, m, -CH₂- ), 1.59(2H, m, -CH₂- ), 1.40-1.33(2H, m, -CH₂- ),0.93-0.88(3H, t, J=7.2Hz, CH₃)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) 184.0, 170.5, 141.9, 138.6, 130.6, 128.2, 127.4, 126.4, 124.2, 102.4, 64.5, 46.9, 41.9, 30.1, 29.9, 18.4, 13.0

IR (neat) cm^-1= 1733 (C=O str.)

6) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1carboxylic acid iso-butyl ester (KTR#6)의 구조확인

¹H -NMR (300 MHz, CDCl₃) δ= 7.82-7.79(2H, m, Ar-H), 7.50-7.40(3H, m, Ar-H), 6.81(1H, d, J= 4.0Hz, H-9), 6.10 (1H, d, J=4.0Hz, H-10), 4.55(1H, m, -CH-), 4.06 (1H, m, -CH-), 3.94(2H, m, O-CH₂), 2.96-2.76(2H, m, -CH₂- ), 2.02-1.92(1H, m, -CH- ),0.94(6H, d, J=6.7Hz, CH₃)

IR (neat) cm^-1= 1731 (C=O str.)

7) 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1carboxylic acid pentyl ester (KTR#7)의 구조확인

¹H -NMR (300 MHz,CDCl₃) δ= 7.82-7.79(2H, m, Ar-H), 7.51-7.41(3H, m, Ar-H), 6.81(1H, d, J= 4.0Hz, H-9), 6.10 (1H, d, J=4.0Hz, H-10), 4.55(1H, m, -CH-), 4.45 (1H, m, -CH-), 4.15(2H, m, O-CH₂), 4.05(1H, m, -CH- ), 2.91-2.79(2H, m, -CH₂- ), 1.68-1.64(2H, m, -CH₂- ), 1.35-1.28(4H, m, -CH₂- ),0.92-0.88(3H, t, CH₃)

IR (neat) cm^-1= 1733 (C=O str.)

상기와 같은 방법으로 케토로락의 카르복시산 단부에 에스테르 결합이 이루어진 여러 가지 케토로락 유도체들을 총칭하여 이하에서는 프로드럭이라 칭하기로 한다.

< 제조된 화합물의 물성확인 >

상기 프로드럭은 케토로락과 달리 지용성이 부과되어야 하며, 바람직하기로는 피부투과가 용이한 지용성의 범위를 가져야 한다. 이는 본 발명에서 요구하는 것은 지용성이 충분히 구비되어 케토로락의 피부투과가 용이하게 이루어지도록 하는 것이다. 즉, 종래에는 수용성이 높아서 피부투과성이 낮은 케토로락의 염을 사용하였으므로 흡수촉진제 등이 필요한 반면에 본 발명에서는 케토토락 프로드럭 그 자체가 지용성이 높으므로 피부투과를 위해 별도의 부가물이 불필요하게 되는 것이다. 또한 이러한 지용성이 구비된 프로드럭이 충분한 약효성을 가지는지 검증이 필요하며, 이하에서는 지용성변화, 용해도, 약효의 유효성 등을 실험을 통하여 검증하였으며, 그 결과를 나타내기로 한다.

1) 지용성의 변화

본 발명에 의한 화합물의 제조목적은 케토로락의 피부투과 용이성을 위하여 지용성을 부여하는데 있으므로 제조된 케토로락의 유도체들의 지용성의 변화를 관찰하기 위해 유/수 분배계수(octanol/water partition coefficient) (log P)를 측정한 결과 알킬 체인의 길이가 증가함에 따라 지용성이 비례하여 증가함을 알 수 있었으며, 그 결과는 아래 표1과 같이 나타났다. 그리고, 일반적으로 경피흡수에 적당한 log P값은 약 3-4정도인 것으로 알려져 있는데 프로필기의 프로드럭이 이 범위안에 있었으며 펜틸기에서는 4.0을 넘어가므로 이 보다 체인의 길이가 긴 알킬기는 합성하지 않았다.

표1은 케토로락과 에스테르 유도체의 실온에서의 유/수 분배계수 값(octanol/water partition coefficient (log P)과 분자량 값이고,

여기서 Log P의 계산값은 ChemDraw Program을 사용하여 구하였다.

한편, 고속액체크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography)을 사용하여 각 프로드럭의 유지시간 (retention time)을 구한 다음의 식으로부터 용량인자 (capacity factor) (k')를 계산한 결과 도1과 같이 log P값과 좋은 상관관계를 나타냄을 알았다.

여기서, ti는 각 프로드럭의 유지시간이고, to는 메탄올의 유지시간이다.

따라서, 옥탄올과 물의 유/수 분배계수를 측정하는 번거러움이 없이 HPLC를이용하여 간단하게 각 약물의 지용성을 비교하는 것이 가능함을 알았다. 이때 사용한 HPLC의 조건은 다음과 같다:

시스템 : Gilson 모델 305, 306

컬 럼 : Merck ChromolithTM column (RP-18e, 100x4.6mm)

이동상 : 초산 완충액 (50mM, pH 3.4)/메탄올 (50:50,v/v)

유 속 : 1.0 mL/min

검출기 : UV 314 nm

주입량 : 20 ㎕

2) 용해도의 변화

각 유도체들을 물, 등장인산완충액(IPB, pH 7.4), 혹은 프로릴렌글리콜에 과량 가하고 10분간 진탕한 후 여과하여 액체크로마토그래프로 농도를 측정하여 용해도를 계산한 결과, 알킬체인의 길이가 증가할수록 물과 IPB에 대한 용해도가 감소하였다. 그러나, 프로필렌글리콜에 대해서는 약 1000배 이상의 용해도 증가를 보여 피부 투과실험을 하기에 적당한 용매임을 알 수 있었다.

표2는 상온에서 여러가지 비클에 대한 케토로락과 에스테르 프로드럭의 용해도(㎍/mL)를 나타내었다.

3) 안정성의 확인

합성된 각 프로드럭들은 피부투과 후 체내에서 원약물인 케토로락으로 전환되어야 유효한 약효성분 기능을 발현한다. 따라서 이러한 케토로락으로의 전환을 확인하기 위해 쥐의 피부를 균질화(homogenation)시킨 스킨 호모게이터(skin homogenate), IPB 그리고 쥐의 혈액에서 얻은 혈장(plasma)에 각 프로드럭을 가하고 일정시간 간격으로 채취하여 액체크로마토그래프를 사용하여 농도의 변화를 관찰하였다.

대표적으로 KTR#3과 KTR#4의 안정성을 도2에 나타내었다. IPB에 비하여 skin homogenate에서 더욱 빠른 속도로 분해가 되어서 원약물인 케토로락으로 변하는 것을 알 수 있었으며 혈장 내에서는 분해 속도가 더욱 빨라서 이러한 케토로락의 유도체들은 피부를 투과하는 과정이나 투과 후에 신속히 원약물인 케토로락으로 변하는 것을 확인하였다. 각 유도체들의 분해속도로부터 반감기를 계산한 결과는 표3과 같다.

즉, 표3은 37℃에서 IPB, 스킨 호모게이터(skin homogenate), 및 쥐 혈장(rat plasma)에서의 케토로락과 에스테르 프로드럭의 반감기를 나타내었다.

프로드럭을 이용하여 피부투과실험을 할 경우 이 약물이 피부투과실험 과정에서 어느 정도 안정한지를 확인할 필요가 있다. 만약, 약물이 피부투과 전후에 불안정하여 분해된다면 피부를 투과한 누적량을 정확하게 계산할 수 없기 때문이다. 따라서, 피부투과실험에 사용할 흰쥐(rat)의 등쪽 피부를 절개하여 표피쪽 (donor side)과 진피쪽 (receptor side)을 각각 프로필렌글리콜과 IPB/PEG400 혼합액 (60:40)으로 24시간 추출한 액에 각 프로드럭을 10 ㎍/mL의 농도로 가하고 37 ℃에서 보관하면서 일정시간 간격으로 농도의 변화를 HPLC로 분석하였다. 대표적으로 KTR#4를 이용한 안정성 실험을 한 결과는 도3과 같았다.

프로릴렌글리콜로 추출한 표피의 추출액에서 KTR#4는 적어도 24시간동안 케토로락으로의 분해가 이루어지지 않고 안정한 상태를 유지하였다. 따라서 투과실험을 진행하는 동안 표피(donor) 쪽에서의 프로드럭의 분해는 없을 것으로 예상할 수 있었다. 그러나, IPB/PEG400 혼합액으로 추출한 진피의 추출액에서 KTR#4는 24시간 동안 계속 분해되어 원약물인 케토로락으로 변화되는 것을 알 수 있었다.

따라서, 프로드럭을 사용한 피부투과실험 과정에서 피부를 투과한 프로드럭은 계속적으로 원약물로 변환되고 있었다. 이는 다시 말하면, 지용성이 부가된 프로드럭은 피부투과 전에는 안전한 화합물로 존재하고, 피부투과 후 원약물인 케토로락으로 분해가 이루어져 유효한 약리작용을 나타내는 것을 의미하므로 충분한 경피흡수용 제제로 사용 가능함을 나타낸다.

한편, 정확한 약리작용을 위해서는 피부를 투과한 프로드럭의 누적량을 계산할 필요가 있으나, 상술한 방법에서는 단순히 진피쪽에서 투과된 프로드럭의 케토로락으로의 분해가 이루어진다는 것을 확인할 수 있을 뿐이며, 피부를 투과한 프로드럭의 누적량을 정확히 계산하는 것이 불가능함을 알 수 있었다. 그러므로 피부투과실험에서는 피부를 투과한 누적량을 계산하기 위해서는 프로드럭과 케토로락을동시에 정량하여 투과한 약물의 몰수의 합을 계산하는 것이 정확한 방법임을 알았다. 따라서 실지 유효한 경피흡수용 제제로 만들기 위해서 필요로 하는 프로드럭의 양을 정량할 수 있으며, 이에 의해 소염진통 정도에 따른 필요로 하는 프로드럭의 양을 정량적으로 조절가능하게 된다.

4) 피부투과속도의 변화

합성된 각 프로드럭을 프로필렌글리콜에 포화시킨 후, Keshary-Chien diffusion system에서 투과실험을 실시하였다. 이때, 피부는 흰쥐의 등쪽 피부를 절개하여 사용하였고, receptor 용액은 IPB와 PEG400의 혼합액(60:40,v/v)을 사용하였다. 일정시간간격으로 receptor 용액 1.0mL를 취한 후 HPLC를 사용하여 프로드럭과 케토로락의 농도를 동시에 정량하였다. 시료 채취후에는 동량의 receptor 용액을 다시 채워 넣어 주었으며, 시간에 따라 피부를 투과한 누적량을 계산한 결과는 도4와 같았다.

케토로락의 에스테르 프로드럭들은 모두 케토로락보다 높은 피부의 투과도를 보였다. 또한, 알킬 체인의 길이가 증가할수록 투과도가 증가하다가 n-프로필 유도체인 KTR#4의 투과도가 가장 높았으나 알킬 체인의 길이가 더 길어지면 오히려 투과도가 감소하는 결과를 보였다.

정상상태에서의 기울기로부터 각 프로드럭들의 투과속도(flux), lag time 및 투과계수(permeability coefficient)를 계산하여 표 4에 나타내었다. KTR#4의 경우, 케토로락보다 피부투과 속도가 약 12배 증가하였으나 지용성이 더 높은 KTR#5와 KTR#6은 오히려 이 보다 낮은 피부투과도를 나타냄을 알 수 있었다.

각 프로드럭의 지용성과 피부투과도와의 상관관계를 알아보기 위해 capacity factor 및 log P값에 대한 flux의 변화를 도5에 나타내었다. 지용성이 증가함에 따라 피부투과도가 증가하다가 log P값이 3.5 정도에서 최고의 피부투과도를 나타내고 이 보다 높은 지용성에서는 감소하는 것을 알 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 케토로락의 단부 카르복시산에 에스테르 결합된 화합물들은 지용성이 향상되어 종래와 달리 흡수촉진제를 사용하지 않아도 피부투과가 용이하게 이루어지며, 피부투과 전의 안전한 상태에서 피부투과후 신속히 케토로락으로 분해가 이루어져 충분한 경피흡수용 제제로 사용가능함을 알 수 있다. 이는 경피흡수용 제제를 형성하기 위해 종래와 달리 별다른 물질의 첨가 없이 케토로락 유도체 자체만으로 강력한 진통억제 효능이 있는 경피흡수용 제제로 사용될 수 있는 효과가 있다.

Claims (2)

1. 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복시산 알킬 에스테르 화합물이 수술 후 국소 통증완화를 위한 경피흡수제제의 주성분으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 경피흡수제로의 용도를 위한 지용성이 부가된 케토로락의 에스테르 유도체 화합물.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 알킬기는 프로필기 임을 특징으로 하는 경피흡수제로서의 용도를 위한 지용성이 부가된 케토로락의 에스테르 유도체 화합물.