JPH0840896A

JPH0840896A - カプトプリル類似体からなる医薬製剤

Info

Publication number: JPH0840896A
Application number: JP18335494A
Authority: JP
Inventors: Motofusa Tachimori; 台房日月; Nagafumi Hidaka; 修文日高
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1994-08-04
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1996-02-13

Abstract

(57)【要約】【目的】血圧降下作用に優れたカプトプリル類似体を含
有する経皮吸収製剤を提供する。【構成】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₂
は水素原子又は炭素数２〜４のアシル基を示す。）で表
されるカプトプリル類似体を含有する基剤からなる経皮
吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、安全性の高い新規なる
血圧降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧は、重大な成人病の１つである。
かかる高血圧を治療する薬としては、β遮断薬、カルシ
ウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬、中枢神経抑制薬、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬などが症状に応じて使
い分けられたり、併用されたりしている。

【０００３】これらの薬物のほとんどは経口剤であり、
最近では消化管内での溶出を制御することにより持続時
間を２４時間とした薬剤もみられるが、効果の持続時間
はほとんどが１２時間以内である。

【０００４】薬物による血圧の降下においては、多くの
場合薬物血中濃度と血圧低下の間にはほぼ比例関係が認
められるが、経口で薬物を投与した場合、薬物の血中濃
度は投与後１〜５時間に最大血中濃度となり、以降ほぼ
指数的に低下し、８〜１２時間後には最大血中濃度の半
分近くとなるのが普通である。

【０００５】したがって、必要な血圧低下を得るのに必
要十分な最適な範囲の血中濃度を維持することは実際に
は難しく、平均的にみて有効な血中濃度を維持する治療
方法が臨床での試験により確立されるのが現状である。
しかし、投与後の初期にあらわれる必要以上の薬物濃度
のために、立ちくらみ等の副作用を伴うことが多い。

【０００６】かかる問題に対処するために、血中濃度を
ある一定に保つのに有効な方法として経皮投与が注目さ
れている。冠血管拡張剤のニトログリセリンや硝酸イソ
ソルビドにおいては、経皮吸収製剤が着実に経口剤にと
って代わりつつある。

【０００７】かかるニトログリセリンや硝酸イソソルビ
ドは非常に経皮吸収され易いため、薬物の代謝も大きい
が、結果的に経皮吸収に適していると考えられる。

【０００８】しかし、一般的に血圧降下剤は、経皮吸収
性が悪く、たとえ製剤化しても、結果として必要とする
貼付面積が大きくなり、皮膚刺激等の副作用が大きくな
るため経口剤に比較して臨床的有用性が高くならない等
の問題がある。

【０００９】かかる事情から、経皮吸収性の良好な血圧
降下剤が望まれている。かかる経皮吸収の降圧剤の研究
の主力は、従来、経口剤、注射剤として使用されている
薬物をそのまま用い、製剤的に経皮吸収性を高めるため
の工夫や、経皮吸収促進剤の開発が中心となっている。

【００１０】一方で、薬効の確立された薬剤を化学的に
修飾して、もともとの薬効を維持させた上で経皮吸収に
適した薬剤にしようとする、いわゆるプロドラッグ化の
考えも提案されているが、また緒についたばかりであ
り、試行錯誤の段階である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、高血圧用
薬剤の中で比較的副作用の少ないものとして近年注目さ
れてきているアンジオテンシン変換酵素阻害剤、特にそ
の代表的薬物であるカプトプリルに注目し、その類似体
について鋭意検討した。

【００１２】カプトプリルは、以下の一般式（II）

【００１３】

【化２】

【００１４】を有する化合物であり、融点１０３〜１０
４℃の固体である。

【００１５】カプトプリル類似体が経皮吸収に適したも
のであるためには、（１）類似体は、カプトプリルその
ものより経皮吸収性が優れていること、（２）類似体
は、カプトプリルに相当する薬効を維持していることが
望ましく、その他にも類似体の安定性は十分であること
が望ましい。

【００１６】カプトプリルを化学的に修飾するとき、修
飾できる部位及び修飾する反応基はほとんど無限に考え
られる。そして、現在の経皮吸収理論の実情からは、ど
のように化学修飾すれば本発明の目的を達成できるかを
予測することは非常に困難である。

【００１７】本発明者らは、多くの検討の中からカプト
プリルを一般式（Ｉ）で表される化合物とすることが好
ましいことを見出した。

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基
を示し、Ｒ₂は水素原子又は炭素数２〜４のアシル基を
示す。）カプトプリルについては、従来から経口剤としても持続
性を高めたり、副作用を軽減するためにプロドラッグ化
の検討がなされており、そのうちのいくつかは製剤とし
て市販されている。それらの検討は式（Ｉ）のＲ₂を水
素以外の反応基で置換したものであったり、持続性をも
たせるためにＲ₁を他の置換基でおきかえたものであ
り、その代表的なものは式（III ）で示されるアセラプ
リルである。

【００２０】

【化４】

【００２１】しかし、アセラプリルはカプトプリルより
はるかに経皮吸収に関しては困難であった。

【００２２】そこで、本発明者らは各種の誘導体を評価
した結果に基づきプロリン骨格に着目し、その−ＣＯＯ
Ｈ基のエステル置換体−ＣＯＯＲ₁を合成し、その経皮
吸収性及び薬理について調査した結果、Ｒ₁としてメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を用い
たとき、特に経皮吸収性が母体であるカプトプリルより
大きくなること、またこれらの置換体がカプトプリルと
同様の薬理作用を示すことを見い出した。これらのエス
テル体の特徴は、母体であるカプトプリルが固体である
のに対し、室温で液体であることである。

【００２３】Ｒ₁をエステル化した経皮吸収の効果は、
式（Ｉ）のＲ₂が水素原子以外のアシル基である場合も
確認された。

【００２４】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

【００２５】

【化５】

【００２６】（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基
を示し、Ｒ₂は水素原子又は炭素数２〜４のアシル基を
示す。）で表されるカプトプリル類似体を含有する基剤
からなる経皮吸収製剤である。

【００２７】本発明の式（Ｉ）で表されるカプトプリル
類似体において、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、そのようなアルキル基としては具体的にメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げること
ができる。これらのなかでもエチル基を好ましいものと
して挙げることができる。

【００２８】またＲ₂は水素原子又は炭素数２〜４のア
シル基を示し、そのようなアシル基としてはアセチル
基、プロピオニル基、（ｎ−，ｉ−）ブチリル基等を挙
げることができるが、これらのなかでもＲ₂としては水
素原子又はアセチル基が好ましく、特に水素原子が好ま
しい。

【００２９】Ｒ₁とＲ₂の好ましい組み合せとしては、
Ｒ₁がエチル基でＲ₂が水素原子又はアセチル基である
場合、なかでもＲ₁がエチル基でＲ₂が水素原子である
場合がより好ましい。

【００３０】本発明のカプトプリルエステル誘導体を製
造する方法としては、カプトプリルをエステル化する方
法、あるいはプロリンの該エステルをアシル化する方法
などがある。

【００３１】カプトプリルをエステル化する方法は、通
常の化学的手段を用いることができる。例えば、必要に
応じ、例えばカプトプリルのジスルフィド体等のＳＨ基
の保護されたカプトプリルを、目的のエステルのアルコ
ール中で塩化チオニル、塩化ホスホリルなどの結合剤と
ともに反応させた後、必要に応じＳＨ基の脱保護するこ
とにより目的のエステルを製造することができる。

【００３２】また、Ｌ−プロリンの該エステルをアシル
化する方法は、通常のアミノ酸エステルのアシル化で用
いられる化学的手段を用いることができる。例えば、必
要に応じＳＨ基の保護された〔２Ｓ〕−３−メルカプト
−２−メチル−プロピオン酸またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体とＬ−プロリンエステルを反応
後、必要に応じＳＨ基の脱保護することにより製造する
ことができる。

【００３３】本発明の効果はプロリン構造の−ＣＯＯＨ
基をメチル、エチル、プロピル基、ブチル基でエステル
化することにより得られるのであり、母体のカプトプリ
ルにその性質に本質的に影響しない範囲で、その一部に
置換基を導入することにより化学修飾しても得られるで
あろう。

【００３４】本発明の経皮吸収剤とは例えば貼付剤、軟
膏剤、クリーム剤、ローション等の液剤等の経皮吸収製
剤をいう。特に、本発明のカプトプリル類似体は、高血
圧薬として副作用を少なくして、長時間安定して用いる
ことにより従来の経口剤に比較してメリットを発揮でき
るのであるが、この目的に最も適する剤型は貼付剤であ
るためこれら経皮吸収製剤のうちでも貼付剤が好まし
い。

【００３５】このような貼付剤としては従来公知の粘着
基剤と支持体とからなるものが挙げられ、本発明のカプ
トプリル類似体を粘着剤中に含有させ、支持体をとりつ
けて所定の大きさに裁断することによって得られる。

【００３６】本発明のカプトプリル類似体とともに用い
る粘着剤としては、公知のアクリル系粘着剤、シリコー
ン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられるが、これらの
粘着剤は単独で用いてもよく、あるいは混合して用いて
もよい。また、本発明のカプトプリル類似体を含有する
異なる粘着剤を積層して用いることもできる。なかでも
アクリル系粘着剤が薬物との親和性が高く、また経皮吸
収性も良好であり、好ましい。

【００３７】支持体としては、ポリエチレンやポリプロ
ピレンのようなポリオレフィン、ポリエチレンテレフタ
レートやポリエチレンナフテートのようなポリエステ
ル、ナイロン６６やナイロン６のようなポリアミド、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体等からなるフィルムを用い
ることができる。これらのフィルムは、単体で用いても
よく、複合したり、また積層して用いてもよい。

【００３８】本発明において、カプトプリル類似体は基
剤中に任意の量を含有せしめられるが、好ましくは約５
〜５０重量含有させることができるが、例えば貼付剤と
する場合には、粘着剤中での好ましい範囲は粘着剤に対
して約５〜５０重量％である。特に好ましくは約７〜４
０重量％である。また、本発明のカプトプリル類似体は
ヒト用貼付剤とするとき、製剤１枚当りの薬物量として
は約３〜１００ｍｇとするのが好ましい。特に好ましい
含量は約１０〜６０ｍｇである。

【００３９】また、本発明の経皮吸収製剤のうち、軟膏
剤、液剤等は、それぞれ従来公知の賦形剤等を用いて目
的とする軟膏剤、液剤等を得ることができる。

【００４０】本発明の経皮吸収製剤には公知の経皮吸収
促進剤、安定剤、溶解補助剤、充填剤、着色剤、皮膚刺
激防止剤等を併用することができる。

【００４１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。なお、実施例中、「％」は「重量％」を示す。

【００４２】［実施例１］（１）カプトプリルメチル
エステル（Ａ）カプトプリルジスルフィド体２．１８ｇ（５ミリ
モル）にメタノール２５ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加えた
液をかき混ぜながら、塩化チオニル３ｍｌを窒素ガス雰
囲気下１５分間にわたり滴下し、その後２０分間かき混
ぜた。減圧濃縮後、残留物にアセトニトリル３５ｍｌ及
びメタノール１０ｍｌを加えて溶かし、１Ｎ塩酸５ｍｌ
及びトリブチルホスフィン２．９ｇを加え、４時間かき
混ぜた。減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶か
し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
オイル状のカプトプリルメチルエステルを１．９６ｇ
（収率８２％）得た。

【００４３】カプトプリルメチルエステルの物性値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（1:1)):Ｒｆ＝0.23 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1742cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1639cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）ＮＭＲ（270MHz、ＣＤＣ１₃）：δ4.52（１Ｈ、Ｃ
（１）−Ｈ）、δ3.72（３Ｈ、−ＯＣＨ ₃）δ1.22（３
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ ₃）−ＣＯ）反応経路は以下の通りであった。

【００４４】

【化６】

【００４５】（Ｂ）（Ａ）で得たカプトプリルのメチル
エステルを３．５μのポリエチレンテレフタレートから
なる支持体をとりつけたアクリル酸２−エチルヘキシル
９０％、メチルメタアクリル酸７％、アクリル酸３％か
らなるアクリル系粘着基剤中に、カプトプリル換算５％
（メチルエステルの場合５．３４％）を含有させた粘着
層の厚みが４０μｍであり、面積３０ｃｍ²の貼付剤を
得た。

【００４６】（Ｃ）（Ｂ）で得た貼付剤を平均体重３４
０ｇ（ｎ＝４）の除毛した雄ＳＨＲラットの背部に貼付
し、貼付２４時間での薬物経皮吸収量及び貼付時の血圧
の変動を調べた。薬物の経皮吸収量は貼付前後の薬物量
から計算して求めた。血圧の変動は夏目製作所製の尾動
脈圧測定装置により求めた。結果を表１及び図１に示し
た。

【００４７】［実施例２］（２）カプトプリルエチル
エステル（Ａ）メタノールの代わりにエタノールを用いた以外は
実施例１と同様にしてオイル状のカプトプリルエチルエ
ステルを２．０４ｇ（収率８３％）得た。

【００４８】カプトプリルエチルエステルの物性値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（1:1)):Ｒｆ＝0.30 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1740cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1638cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）ＮＭＲ（270MHz、ＣＤＣ１₃）：δ4.53（１Ｈ、Ｃ
（１）−Ｈ）、δ4.17（２Ｈ、−ＯＣＨ ₂ＣＨ₃）、δ
1.26（３Ｈ、−ＣＨ ₂ＣＨ₃）、δ1.22（３Ｈ、−ＣＨ
（ＣＨ ₃)−ＣＯ−）（Ｂ）このエチルエステルを用いて実施例１と同様にし
て得た貼付剤による経皮吸収量も表１に示した。

【００４９】［実施例３］（３）カプトプリルイソプ
ロピルエステル（Ａ）メタノールの代わりに２−プロパノールを用いた
以外は実施例１と同様にしてオイル状のカプトプリルイ
ソプロピルエステルを２．１８ｇ（収率８４％）得た。

【００５０】カプトプリルイソプロピルエステルの物性
値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（1:1)):Ｒｆ＝0.35 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1737cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1637cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）ＮＭＲ（270MHz、ＣＤＣ１₃）：δ5.03（１Ｈ、−ＯＣ
Ｈ（ＣＨ₃）₂）、δ4.50（１Ｈ、Ｃ（１）−Ｈ）、δ
1.22（６Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂）、δ1.22（３Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ ₃）−ＣＯ−）（Ｂ）このイソプロピルエステルを用いて実施例１と同
様にして得た貼付剤による経皮吸収量も表１に示した。

【００５１】［実施例４］（４）カプトプリルブチル
エステル（Ａ）メタノールの代わりに１−ブタノールを用いた以
外は実施例１と同様にしてオイル状のカプトプリルブチ
ルエステルを２．２２ｇ（収率８１％）得た。

【００５２】カプトプリルブチルエステルの物性値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（1:1)):Ｒｆ＝0.39 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1740cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1637cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）ＮＭＲ（270MHz、ＣＤＣ１₃）：δ4.55（１Ｈ、Ｃ(1)
−Ｈ）、δ4.12（２Ｈ、−ＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）、δ1.59（２Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₃) 、δ1.37（２Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ
Ｈ₃）、δ1.22（３Ｈ、−ＣＨ ₂（ＣＨ ₃）−ＣＯ
−）、δ0.92（３Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₃）（Ｂ）このブチルエステルを用いて実施例１と同様にし
て得た貼付剤による経皮吸収量も表１に示した。

【００５３】［比較例１］カプトプリル実施例１でカプトプリルメチルエステルの代わりにカプ
トプリル（ＳＩＧＭＡ製）１．０ｇを用い、同様にして
カプトプリル含有貼付剤を得た。このカプトプリルを用
いて実施例１と同様にして得た貼付剤による経皮吸収量
も表１に示した。

【００５４】［比較例２］（１）カプトプリルヘキシ
ルエステル（Ａ）メタノールの代わりに１−ヘキサノールを用いた
以外は実施例１と同様にしてオイル状のカプトプリルヘ
キシルエステル２．３５ｇ（収率７８％）を得た。

【００５５】カプトプリルヘキシルエステルの物性値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（2:1)):Ｒｆ＝0.27 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1739cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1637cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）（Ｂ）このヘキシルエステルを用いて実施例１と同様に
して得た貼付剤による経皮吸収量も表１に示した。

【００５６】［比較例３］（２）カプトプリルオクチ
ルエステル（Ａ）メタノールの代わりに１−オクチノールを用いた
以外は実施例１と同様にしてオイル状のカプトプリルオ
クチルエステル２．４４ｇ（収率７４％）を得た。

【００５７】カプトプリルオクチルエステルの物性値ＴＬＣ（キーゼルゲル60、シクロヘキサン・酢酸エチル
（2:1)):Ｒｆ＝0.30 ＩＲ（液膜）:2550cm ^-1（−ＳＨ）、1738cm^-1（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1638cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）（Ｂ）このオクチルエステルを用いて実施例１と同様に
して得た貼付剤による経皮吸収量も表１に示した。

【００５８】

【表１】

【００５９】表１から本発明の貼付剤ではカプトプリル
（比較例）に比べると約１５％〜４０％もの経皮吸収量
の増加が認められることが判る。なお、実施例１〜４の
カプトプリルメチルエステル〜ブチルエステルにおい
て、Ｒ₂がアセチル基である場合のカプトリル類似体を
有効成分とする貼付剤を実施例１と同様にして得てこれ
らの貼付剤の経皮吸収量を測定した結果、実施例４の貼
付剤に少し劣る程度の経皮吸収量が得られた。

【００６０】［実施例５］軟膏剤の製造次の処方でカプトプリルエチルエステルの２％軟膏剤を
製造した。処方カプトプリルエチルエステル２％マクロゴール４００６０．８％マクロゴール４０００３０％マクロゴール２００００７％ジブチルヒドロキシトルエン０．２％［実施例６］クリーム剤の製造次の処方でカプトプリルエチルエステルの１％クリーム
剤を製造した。処方カプトプリルエチルエステル１％プロピレングリコール６％フタル酸ジブチル１９％ステアリン酸５％モノステアリン酸グリセリン５％モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン３．８％モノステアリン酸ソルビタン１．２％メチルパラベン０．０６％プロピルパラベン０．０３％エデト酸ナトリウム０．０３％ジブチルヒドロキシトルエン０．１％精製水５７．７８％

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の実施例１で得られたカプトプリ
ルメチルエステルを含有する貼付剤と比較例のカプトプ
リルを含有する貼付剤をラットに貼付した場合の血圧変
動を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₂
は水素原子又は炭素数２〜４のアシル基を示す。）で表
されるカプトプリル類似体を含有する基剤からなる経皮
吸収製剤。
【請求項２】経皮吸収製剤が基剤としての粘着基剤と
支持体とからなる貼付剤である請求項１に記載の経皮吸
収製剤。
【請求項３】該カプトプリル類似体の該基剤中におけ
る含有量が約５〜５０重量％であって、該カプトプリル
類似体の１製剤中の含有量が約１０〜６０ｍｇである請
求項２記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】Ｒ₁がエチル基で、Ｒ₂が水素原子であ
る請求項１〜３項のいずれか１項に記載の経皮吸収製
剤。