JPS6133197A - ジヒドロオロツト酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ジヒドロオロット酸誘導体、その製法およ
び医薬組成物に関する。

（従来技術） 従来、ＴＲＨ（サイロトロピン・リリーシング・ホルモ
ン：Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド）は脳機能障害に起因する意識障害の治療薬と
して有用であることが知られている。しかしながら、Ｔ
ＲＨには副作用としてＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）放
出作用があり。

そのためこの様な副作用のより小さいＴＲＨ誘導体とし
て（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−Ｌ−
５−−フランカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド（特開昭５２−１１６４６５号公報）、およ
びオロチルーし一ヒスチジルーし一プロリンアミド（特
公昭５９−３６６１２号公報、特公昭６０−９５１８号
公報）などが報告されている。

（発明の目的） 本発明の目的はＴＲＨ自体のみならず、従来公知の各種
ＴＲＨ誘導体と比較してもより一層優れた薬理作用を有
する新規ジヒドロオロット酸誘導体を提供するものであ
る。

（発明の構成および効果） 即ち１本発明は次式（Ｉ）で示される新規１−メチル−
４，５−ジヒドロオロチルーヒスチジループロリンアミ
ドもしくはその酸付加塩、その製法並びに該化合物（Ｉ
）を有効成分とする医薬組成物に関する。

本発明の化合物（Ｉ）は中枢神経障害（例えば。

意識障害）の治療薬として有用であり、とりわけ。

Ｔ　’ＲＨおよび従来公知の各種ＴＲＨ誘導体と較べて
より強い中枢神経系に対する作用（例えば、ベンドパル
ビタール麻酔拮抗作用、自発運動増加作用、抗レセルピ
ン作用、ドーパミン作用増強作用）を示すとともに、相
対的に副作用（例えば、ＴＳＨ放出作用）が少なく、高
い安全性を示すという特徴を有するものである。

本発明によれば９式（Ｉ）で示される１−メチル−４，
５−ジヒドロオロチルーヒスチジループロリンアミドま
たはその酸付加塩は。

（２）一般式 （但し　ＸＩはイミノ基または保護されたイミノ基を表
わす。） で示される化合物またはその反応性誘導体と一般式 （但し　Ｘ２はイミノ基または保護されたイミノ基を表
わ５す。） で示される化合物またはその塩とを縮合反応させるか。

０３）一般式 （但し、ＸＩおよびＸ２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、その塩またはその反応性誘導体で示
されるプロリンアミドまたはその塩とを縮合させるか、
あるいは。

（〇−一般 式但し＋　Ｘ’およびＸ２は前記と同一意味を有する。

）で示される化合物、その塩またはその反応性誘導体を
アミド化し。

（至）上記（２）、旧）または（Ｃ）工程で得られた生
成物においてＸＩおよび／またはＸ２が保護されたイミ
ノ基である場合は、その保護基を除去し。

（Ｅｌさらに、所望により、生成物をその酸付加塩とす
ることにより製することができる。

本発明の原料化合物（Ｍ）〜（ＶＩ）は遊離塩基または
その塩のいずれであっても反応に供することができる。

化合物（Ｉ［）〜（Ｖｌ）の塩は通常酸付加塩の形で用
いるのが望ましく、この様な酸付加塩としては２例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸付
加塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸付加塩などをいずれ
も好適に用いることができる。

また、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の反応
性誘導体としては、対応する酸ハライド（例えば、酸ク
ロライド、酸ブロマイド）、混酸無水物（例えば、倦治
カルボン酸アルキルエステルとの混酸無水物）、活性エ
ステル（例えば、ペンタクロロフェニルエステル、Ｐ−
ニトロフェニルエステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、コハク酸イミドエ
ステル、フタル酸イミドエステル、ベンゾトリアゾール
エステル、２−ピロリドン−１−イル−エステル）、酸
アジド及びその他の反応性誘導体例えば、イミダゾール
アミド、４−置換イミダゾールアミド、トリアゾールア
ミドなどをいずれも用いることができる。さらに、化合
物（Ｖｌ）の反応性誘導体としては１例えば、エステル
（例えば。

メチルエステル、エチルエステルナトのアルキルエステ
ル、ベンジルエステルなどのアラルキルエステル）など
も好適に用いることができる。一方。

上記原料化合物（ＩＩ）、　　（Ｎ）、　　（ＩＶ）お
よび（■）において基Ｘ１および／またはＸ２が保護さ
れたイミノ基である場合、かかるイミノ基の保護基とし
てはペプタイド合成で通常使用される保護基をいずれも
用いることができる。適当な保護基としては。

例えば、アセチル基、プロピオニル基の如き低級アルカ
ノイル基；ベンゾイル基の如き置換または非置換ベンゾ
イル基；エトキシカルボニル基。

ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル基の如き低級アルコキ
シカルボニル基ｉ２，２．２・−トリクロロエトキシカ
ルボニル基の如きモノ−、ジー、またはトリーハロケン
化低級アルコキシカルボニル基；　ベンジルオキシカル
ボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の
如き置換または非置換ベンジルオキシカルボニル基；ベ
ンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基の如き置換または非
置換フェニル低級アルキル基；ベンズヒドリル基、トリ
チル基の如きジーまたはトリーフェニル低級アルキル基
；トシル基の如き置換または非置換フェニルスルフォニ
ル基ｉ　ｏ−二トロフェニルスルフェニル基の如き置換
または非置換フェニルスルフェニル基があげられる。

〔反応工程人および（Ｂ）〕

化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体と化合物（ｍ）
またはその塩との縮合反応、並びに化合物（■）。

その塩またはその反応性誘導体と化合物（Ｖ）またはそ
の塩との縮合反応はいずれもベプタイド合成の常法に従
って実施することができる。例えば。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と化合物（Ｉｌｌ）また
はその塩との縮合反応、及び化合物（ＩＶ）の反応性誘
導体と化合物（Ｖ）またはその塩との縮合反応は適当な
溶液中、脱酸剤の存在下または非存在下に実施できる。

脱酸剤としては１例えば、水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、炭酸アルキ
ル金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、
炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等）、トリアルキルアミン（例えば、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、Ｎ、Ｎ−１
アルキルアニリン（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等）、ピリジン及びＮ−ア
ルキルモルフォリン（例えば、Ｎ−メチルモルフォリン
等）などをいずれも好適に用いることができる。

溶媒としては９例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ピ
リジン、アセトン、水などが好適に挙げられる。本縮合
反応は一５０〜５０℃、特に−１０〜１０℃で実施する
のが適当である。

一方、化合物（ｎ）と化合物（ＩＮ）またはその塩との
縮合反応２並びに化合物（Ｗ）またはその塩と化合物（
ｖ）またはその塩との縮合反応、は適当な溶媒中、縮合
剤の存在下で実施することができる。

縮合剤の適当な例としては、ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルフォリノカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホス
フィンなどが挙げられる。ジメチルホルムアミドとオキ
シ塩化リン。

ジメチルホルムアミドと塩化オキザリル、ジメチルホル
ムアミドとホスゲン、あるいはジメチルホルムアミドと
塩化チオニルとから合成されるヴイルスマイヤー試薬も
縮合剤として使用することができる。本縮合反応は−５
０〜５０しで実施するのが適当である。溶媒としては２
例えば、上記反応性誘導体の縮合に際し例示したものを
いずれも用いることができる。

〔反応工程（０） 化合物（■）、その塩またはその反応性誘導体のアミド
化反応はアンモニアまたはアンモニア供与物質と反応さ
せることによって実施することができる。例えば、化合
物（ＶＩ）またはその塩とアンモニアまたはアンモニア
供与物質との反応は適当な溶媒中脱水剤の存在下で好適
に実施することができる。脱水剤としては例えば、前記
縮合剤として例示したものをいずれも用いることができ
る。また、アンモニア供与物質としては反応液中でアン
モニアを放出する化合物であればいずれも用いることが
でき、この様なアンモニア供与物質の例としては塩化ア
ンモニウム、炭酸アンモニウムなどをあげることができ
る。この場合、アミド化反応は一２０〜２０℃、とりわ
け−５〜５℃で実施するのが好ましい。適当な溶媒とし
てはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフランなどをあげることができる。

一方、化合物（ＶＩ）の反応性誘導体とアンモニアまた
はアンモニア供与物質との反応は、適当な溶媒中脱酸剤
の存在下または非存在下に実施できる。

脱酸剤としては、前記反応工程（２）およびＣＢ＋の説
明で例示したものをいずれも用いることができる。

この場合、アミド化反応は−２０〜２０し、とりわけ−
５〜５℃で実施するのが好ましい。適当な溶媒としては
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどをあげることができる。

〔反応工程の）〕

上記反応工程（２）、［Ｆ］）または（０で得られた生
成物においてｘｌおよび／またはＸ２が保護されたイミ
ノ基である場合、当該保護基の除去は保護基の種類に応
じ常法に従って容易に実施することができ。

例えば、加水分解、電解還元、塩基処理、酸処理。

接触還元、酸化反応等の手段を用いて行なうことができ
る。より具体的には９例えば、保護基がベンゾイル基で
ある場合、塩基と処理することによって除去することが
できる。塩基の好適な例としては２例えば、アンモニア
、モノまたはジ置換低級アルキルアミン（置換基として
は例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、ベンジル基等）、ナトリウム低級アルコキシド（
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
等）があげられる。この反応は適当な溶媒（例えばメタ
ノール、エタノール等）　中、−５〜ＯＣで行なうのが
好ましい。

保護基がアセチル基、　　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、０−ニトロフ
ェニルスルフエ飄ル基などの場合’ｔ　該保ｗ基は酸処
理によって除去できる。酸としては９例えば、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ペンゼルスルホン酸、１’−）ルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸があげられる。反応は適
当な溶媒（例えば、水。

メタノール、エタノール、酢酸またはジオキサン）中ま
たは無溶媒で一３０〜７０℃、とりわけ０〜３０しで行
なうのが好ましい。

保護基がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、ベンジル基。

Ｐ−メトキシベンジル基などの場合、該保護基は接触還
元によって除去することができる。反応は。

適当な触媒の存在下、常圧もしくは加圧下、０〜１００
６Ｃ１とりわけ１０〜４０′ｂで行なうのが好ましい。

触媒の好適な例としては、パラジウム−炭酸バリウム、
パラジウム炭素およびパラジウム黒があげられる。溶媒
としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、水などが好ましい。

保護基がエトキシカルボニル基の場合、該保護基は加水
分解によって除去することができる。加水分解は常法に
従って９例えば、塩基（水酸化カリウム等）、または酸
（塩酸、臭化水素酸等）と処理することによって行なう
ことができる。反応温席はＯ〜７０セ、とりわけ１０〜
３０℃が好ましい。また、該保護基は、ベンゾイル基と
同様に塩基処理して除去することができる。

さらに、保護基がトシル基の場合、該保護基は。

電解還元、塩基処理して除去することができる。

〔反応工程（Ｅ）〕

か（して得られた目的化合物は、要すれば、常法に従っ
て、これを理論量の酸で処理することにより容易に酸付
加塩として得ることができる。

なお、上記の反応薯こおいて、原料化合物（ＩＩ）〜（
■）、その中間生成物および目的化合物はいずれも１〜
３個の不斉炭素を含むが、上記本発明方法は原料化合物
（ＩＩ）〜（ＶＩ）として光学活性体もしくはその混合
物のいずれを用いても実施することができる。また、上
記本発明の反応はラセミ化を伴うこ七な〈実施できるの
で、原料化合物（ｎ）〜（Ｖｌ）の光学活性体を用いれ
ば、その中間生成物および目的物もまた対応する光学活
性体として得ることができる。

また２本発明の原料化合物（ＩＩ）、　　（ＩＶ）およ
び（ＶＩ）はいずれも常法に従って得ることができる。

例えば、化合物（ＩＩ）は４．５−ジヒドロオロット酸
〔ザ・ジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソ
サイアティ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
）　、　７５．６０８６（１９５３）　）を脱酸剤（例
えば、トリエチルアミン）の存在下−５０〜５０Ｃで塩
化ベンジルと反応させ、得られた４、５−ジヒドロオロ
ット酸ベンジルエステルを脱酸剤（例えば、水素化す）
ＩＪウム）の存在下−５０〜１００℃でメチル化剤（例
えば。

ヨウ化メチル）と反応させた後、所望により得られた１
−メチル−４，５−ジヒドロオロット酸ベンジルエステ
ルの３位に保護基を導入し、さらに接触還元することに
よって製することができる。一方、化合物（■）は１例
えばイミノ基が保護されているかまたは保護されていな
いヒスチジンと化合物（ＩＩ）とをペプチド反応の常法
に従って縮合反応させることにより、また化合物（Ｖｌ
）は化合物（ＩＩ）とヒスチジルプロリンとをあるいは
化合物（ＩＶ）とプロリンとをペプチド反応の常法に従
って縮合反応させることによって製することができる。

これら化合物（ＩＶ）および（ＶＩ）はさらに所望によ
り、常法に従ってその反応性誘導体とすることができる
。

かくして得られた本発明の化合物（Ｉ）は３個の不斉炭
素を含み、８個の光学異性体が存在するが。

本発明はそれらいずれの光学異性体もあるいはそのいず
れの混合物をもすべてその範囲に含むものである。しか
しながら、医薬用途に供する場合は。

これらの異性体のうち（１−メチル−Ｌ　−４，５−ジ
ヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ドがとりわけ好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）は、遊離塩基又はその酸付加塩と
して、医薬用途に使用することができる。

化合物（Ｉ）の酸付加塩を医薬用途に用いる場合はとり
わけ薬理的に許容しうる酸付加塩として用いるのが望ま
しく、かかる酸付加塩の好ましい例としては９例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸
付加塩、及び酢酸塩。

酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、ペンゼシ
スルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。また、
化合物（Ｉ）又はその酸付加塩（好ましくは薬理的に許
容しうる酸付加塩）は。

経口、非経口のいずれでも投与することができる。

さらに、化合物（Ｉ）又はその酸付加塩は、経口又は非
経口投薬に適した賦形剤と混合して使用することもでき
る。適当な賦形剤としては９例えば。

スターチ、ラクトース、グルコース、リン酸カリウム、
コーンスターチ、アラビアゴム、ステアリン酸、その他
の既知医薬賦形剤を用いることができる。剤型としては
例えば２錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤のような固形
製剤であってもよ（。

又溶液や懸濁液のような液体製剤であってもよい。

さらに、非経口的に投与する場合には、注射剤としても
使用することができる。

上述したよう嘉と２本発明の化合物（Ｉ）はＴＲＨおよ
び特開昭５２−１１６４６５号や特公昭５９−３６６１
２号公報記載のＴＲＨ誘導体に較べてより強い中枢神経
系に対する作用（例えば、ペンドパルビタール麻酔拮抗
作用、自発運動増加作用、抗レセルピン作用、ドーパミ
ン作用増強作用）を示すとともに相対的に副作用（例え
ばＴＳＨ放出作用）が少な（、高い安全性を示すという
特徴を有するものである。従って１本発明の化合物（Ｉ
）はＴＲＨおよび上記Ｔ　ＲＨ誘導体に較べて、覚醒促
進剤、自発運動増加剤、ドーパミン作用増強剤として一
層優れたものである。化合物（１）はまた、中枢神経障
害９例えば、意識障害、注意力低下、言語障害。

意志薄弱、レノックス症候群、老人性痴呆、昏睡。

自閉症、多動症、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏
病などの治療に有用である。

化合物（Ｉ）又はその酸付加塩の投与量は、投与の経路
；患者の年令２体重、状態：及び疾患の種類などによっ
て異なるが、一般に０．５μｆ〜５　Ｍｆ／Ｋｇ／日で
あるのが好ましく、とりわけ経口投与の場合は１０μｍ
／〜Ｉ　Ｗ／Ｋｇ／日、又、非経口投与（例えば、静脈
内投与、筋肉内投与、皮下投与）の場合は１〜１００　
ｔｂｆ　／Ｋｇｙ’日であるのが好ましい。

尚１本明細書において”１−メチル−４，５−ジヒドロ
オロット酸”および″１−メチルー４．５−ジヒドロオ
ロチル”とは”１−メチル−１，２，３，４゜５．６−
へキサヒドロ−２，６−シオキソー４−ピリミジンカル
ボン酸”および″１−メチルー１．２．３゜４、５．６
−ヘキサヒドロ−２，６−シオキソー４−ピリミジンカ
ルボニル″をそれぞれ意味するものである。また、以下
の実験例１〜４で用いた検体は次の通りである。

（実験例使用検体） 本発明化合物：　（１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒド
ロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル− し−プロリンアミド 検体Ｎａｌ　：　（２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−Ｌ−５−フランカルボニル）−Ｌ −ヒスチジル−し−プロリンアミド（ 特開昭５２−１１６４６５号公報記載化合物） 検体Ｎα２ニオロチルーし一ヒスチジルーＬ−プロリン
アミド（特公昭５９−３６６１２号公報および特公昭６
０−９５１８号公報記載化合物） 実験例１ 〔経口投与による薬理試験〕 （実験方法） （１）抗レセルピン作用 レセルピン（投与量：　３１％Ｉ／Ｋｇ）を皮下投与し
１７〜２０時間後に体温が３０Ｃ以下を示す雄性ＳＴＤ
／ｄｄＹマウスに検体水溶液を経口投与した。

検体の抗レセルピン作用（即ち、レセルピン誘発低体温
拮抗作用）は、以後３０．６０，１２０，１８０および
３００分後の直腸温度を測定し、その間の体温曲線上面
積より求めた。検体投与群における体温上昇は対照群（
検体溶液に代えて蒸留水を投与した群）における体温上
昇と比較した。

（２）　　自発運動増加作用 雄性ＳＴＤ／ｄｄＹマウスを汁発運動量測定装置（Ａｍ
ｂｕｌｏｍｅｔｅｒ　；小原医科製）に−匹ずつ３０分
間入れ、該装置に馴化させた。ついで検体水溶液をマウ
スに経口投与し、投与直後から３時間にわたって自発運
動量を測定した。尚、対照群には検体溶液に代えて蒸留
水を投与した。

雄性ＳＴＤ／ｄｄＹマウスに検体水溶液を経口投与した
。検体投与１５分後、ベントパルビタールナトリウム（
投与ｆｆ１５５〜／Ｋｇ）をマウスに腹腔内投与した。

検体のベンドパルビタール麻酔拮抗作用はマウスの正向
反射が消失してから同腹するまでの時間をもとに判定し
た。尚、対照群には検体溶液に代えて蒸留水を投与した
。

（結果） 結果は下記第１表および第２表に示す。

第　　　１　　　表 ａ）：ＴＲＨ酒石酸塩の効力を１としたときの検体・　
　の効力比（平行線検定法により算出）。

第　　　２　　　表 ｂ）：　　最少有効量は薬効発現に要する最少用量を表
わす。

実験例２ 〔非経口投与による薬理試験〕 （実験方法） 実験例１記載方法に同じ。（但し、検体は生理食塩水に
溶かして腹腔内投与し、対照群には生理食塩水を投与し
た。また自発運動量は検体投与直後から６０分間測定し
た。） ベントパルビタールナトリウム（投与ｆｆｉ５５ｓｙ／
　Ｋｇ　）を雄性ＳＴＤ／ｄｄＹマウスに腹腔内投与シ
タ。ベントパルビタールナトリウム投与１０分後、生理
食塩水に溶かした検体を正向反射が消失したマウスに静
脈内投与した。麻酔の持続時間を検体投与終了時から正
向反射が回復するまでの時間として測定した。尚、対照
群には検体溶液に代えて生理食塩水を投与した。

３）　ドーパミン作用増強作用 レセルピン（投与１ｋ　：　３４／Ｋｇ）を皮下投与し
た１６〜２０時間後の雄性−５ＴＤ／ｄｄＹマウスにＬ
−ドーパ（投与量：２００Ｗ／Ｋｇ）を腹腔内投与した
。Ｌ−ドーパ投与３０分後、検体の生理食塩水溶液をマ
ウスに腹腔内投与した（ＴＲＨの場合、Ｌ−ドーパ投与
４５分後に投与した）。Ｌ−ドーパ投与１時間後から１
５分間の自発運動量を自発運動量測定装置（ＡＮＩＭＥ
Ｘ：ＦＡＲＡＤ社製）により測定した。対照群には検体
溶液に代えて生理食塩水を投与した。

（結果） 結果は第３表に示す。

第　　　３　　　表 ｃ）：　ＴＲＨの効力を１としたときの検体の効力比（
平行線検定法により算出）。

実験例３ （実験方法） ＴＳＨ−放出作用（副作用） ０．１９６ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン含有食塩水）に
溶かした。検体を雄性ＪＣＬ　：　ＳＤフラット静脈内
投与した。投与１５分後後麻酔下腹部大動脈から血液を
採取し２次いで血性Ｔ　Ｓ　Ｈレベルを二抗体ラジオイ
ムノアッセイ法（Ｍｉｄｇｌｅｙら、エンドクリノロジ
ー第７９巻、第１０頁、（１９６６年））により求めた
。対照群には検体溶液に代えてＢＳＡ含有生理食塩水を
投与した。

（結果） 結果は下記第４表に示す。

第　　　４　　　表 Ｃ）：　　第３表脚注と同様に平行線検定法により算出
した。

頁（１９８２年）〕 実験例４ （実験方法） 急性毒性 雄性ＳＴＤ／ｄｄＹマウスに検体水溶液を静脈内投与し
た。投与２４時間後の死亡率より急性毒性（ＬＤ５゜）
を求めた。

（結果） 結果は下記第５表に示す。

第　　　５　　　表 ｄ）：　　文献値〔プレイン　リサーチ　レビュー。

第４巻、３８９頁（１９８２年）〕 実施例１ １−メチル−Ｌ−４，５−ジヒドロオロット酸１゜０３
　ｆ　、！：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド７６０ｑを
ジメチルホルムアミド２０ｘｌに溶解し、ジシクロへキ
シルカルボジイミド１．４１を０℃で加える。

この混合物をＯＣで１．５時間撹拌する。ついで。

Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド２臭化水素酸塩２
．８ｇとトリエチルアミン２　ｍｌを一５℃で反応液に
加え、０しから１５℃で２日間撹拌する。

不溶物をろ去し、ジメチルホルムアミドを減圧留去する
。残査を１９６塩酸に溶解し、再び不溶物をろ去する。

ろ液をクロロホルムで洗浄した後、炭酸水素ナトリウム
を加えてアルカリ性（ｐＨ８）にし、これをスチレン−
ジビニルベンゼン共重合樹脂（商品名：ＭＩＣ−ＧＥＬ
　　ＣＨＰ−２０Ｐ。

三菱化成社製、以後”ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂”と称す。）
を充填したカラム（２，７Ｘ３４１１１）に導通する。

カラムを水３００ｍ１で洗浄後、水で溶出する。

パクリ反応陽性の画分を集めて凍結乾燥する。生成物を
水で結晶化し、更に水から再結晶した後。

減圧下６０℃で３日間乾燥すれば、（１−メチル−Ｌ　
−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−し−
プロリンアミド・１／２水和物１ｆが得られる。

Ｍ、１）、１５８−１６１（分解） 〔α）、：５−１６．４°（Ｃ＝１．　水）実施例２ （１）１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロット酸
１．５６ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１、１
５　ｆをジメチルホルムアミド３Ｃ１ｙ／に溶解し。

ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６Ｆを加える。

該混合物を室温で２時間撹拌する（反応液は　　〜“溶
液Ａ”と称する）。一方、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ン　ベンジルエステル・２塩酸塩３．４３ｆをジメチル
ホルムアミド３０Ｍ／に溶解し、これにトリエチルアミ
ン１．６７ｙを加え０して２０時間撹拌する。析出物を
ろ去し、ろ液に”溶液Ａ”を加え、Ｑｔｉで４時間、１
０１”：で−夜撹拌する。

以下１反応液を実施例１と同様に処理（但し、ＣＨＰ−
２０Ｐ樹脂のカラムは水５００ｇｔ、２０９６メタノー
ル５００ｇ／、５０％メタノール３００譚ｔで洗浄後、
７０９６メタノールで溶出）して、（１−メチル−Ｌ　
−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリン　ベンジルエステル３．６５１を油状物として
得る。

ＩＲｖ篇；ｒｏｆｒｏｍ　（ｃｍ　１）　：　３３００
．　１７２５．　１６８０上記で得られた油状物６５０
町をＩＮ塩酸に溶解し、凍結乾燥すれば、（１−メチル
−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル
−し−プロリン　ベンジルエステル・塩酸塩６９０８１
１５）末として得られる。

〔αキ２−３９．８°（Ｃ＝０．５．水ＪＩＲ＆’ｍａ
ｘ　（ＣＭ）、１７２０．１６４０〜１６８ＯＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１．７〜２．４　（ｍ、
　４Ｈ）　。

２．９０　（Ｓ、　３Ｈ）　、　２．４〜３．９　（ｍ
、　６Ｈ）　。

３．９〜４．２　（ｍ、　ＩＨ）　、　４．３〜４．５
　（ｍ、　ＩＨ）　。

４．６〜５．０　（ｍ、　ＩＨ）　、　５．０９　（Ｓ
、　２Ｈ）　。

７．２−７．５　（ｍ、　５Ｈ）　、　８．９６　ＣＢ
、　ＩＨ）Ｍａｓｓ　（ｍｌｅ）　：　４９６　（Ｍ＋
）（２）上記生成物７００りをメタノール２０ｍ１に溶
解し、パラジウム黒２０ｑを加え、水素ガス雰囲気下、
室温で３時間撹拌する。水２０ｍ１を加えて析出晶を溶
解し、触媒をろ去する。溶媒を留去し。

残査にメタノールを加えて結晶化して、（１−メチル−
Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−
し−プロリン・Ｖ４水和物２９０ｑを得る。

Ｍ、Ｉ）、２３３−２３６ｔ！　（分解）〔α）：０−
１７．２°（Ｃ＝０．５．水）ＩＲシニケ１（３−リ　
：　　１７１５．　１６８０．　１６３ＯＮＭＲ（Ｄ２
０．　　δ）　：　１．７−２．４　（ｍ、　４Ｈ）　
、　２．６〜３．９（ｍ、　６Ｈ）　、　３．０３　（
Ｓ、　３Ｈ）　、　４．０−４．４５（ｍ、　２Ｈ）　
、　４．９５　（ｔ、　ＩＨ）　、　７．２７　（Ｓ。

ＩＨ）　、　８．５７　（Ｓ、　’ＩＨ）（３）上記生
成物４．２９ｆ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．１
５ｆ、　　ジシクロへキシルカルボジイミド２．２６Ｆ
およびジメチルホルムアミド３０ｙｇｌの混合物をＯＣ
て４０分間、ついで室温で８０分間撹拌する。この混液
に１５９６アンモニアーメタノール溶液３０ｘｌをＯＣ
にて加え、０′Ｃで３０分間、ついで室温で１時間撹拌
する。以後、実施例１と同様に処理（但し、ＣＨＰ−２
０Ｐ樹脂のカラムは水２１で洗浄後、１０％メタノール
で溶出、また再結晶は２５℃で一夜乾燥）して（１−メ
チル−Ｌ−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジ
ルーし一プロリンアミド・７／２水和物３．３ｆを得る
。

Ｍ、］）、７２〜７５Ｃ ｉＲ’ｒａ’；’　（ｃｌｌＩ−’）　：　３４００．
　３２５０．　１７１０゜１６００．１６１０，１５４
０ （α）　；”　−１３，６°（Ｃ＝１．＆）実施例３ （１）３−ベンゾイル−１−メチル＝Ｌ　−４，５−ジ
ヒドロオロット酸９００＃、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド４４９ｗｖおよびジシクロへキシルカルボジイミド
７８２１１ｇをジメチルホルムアミド１３ｇ／に溶解し
、０して４０分間、ついで室温で８０分間撹拌する。−
５℃に冷却し、Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド・
２臭化水素酸塩１．４ｇおよびトリエチルアミン０．９
４　ｍｌを加え、０℃で３時間、ついで１０℃で一夜撹
拌する。反応混合物から不溶物をろ去し、溶媒を減圧留
去した後、残金を１％塩酸５０ｔｔｔｌに溶かし、クロ
ロホルムで洗浄する。水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ
８とすると結晶が析出する。冷蔵庫で一夜静置し、結晶
をろ取、水洗後５０℃で一夜乾燥して（３−ベンゾイル
−１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ
−ヒスチジル−し−プロリンアミド１．０５Ｆを得る。

Ｍ、Ｉ）、２２８〜２３０ｔ：　（分解）〔α）：３＋
２７．ｚ°　（Ｃ＝０．５．　　ジメチルホルムアミ　
ド） ＩＲν′：！：’（ｃＩＲ−’）：　３４００，３２０
０，１７８０゜１６８０、　１６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ）　：　１．６〜２．
２　　（ｍ、　　４Ｈ）　　。

２．６〜３．８　　（ｍ、　　６Ｈ）　　、　　３．０
０　　（８，３Ｈ）　　。

４．０〜４．８　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　　４．９
〜５．１　　（ｍ、　　ＩＨ）　　。

６．９〜７．１　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　　７．３
〜７．８　　（ｍ、　　６Ｈ）　　。

８．１　　（ｂｒ、　　ＩＨ）　　、　　８．６５　　
（ｂｒ　　ｄ、　　ＩＨ）（２）上記生成物５１０１１
ｖをメタ／　−ｋ　３　ｗｌに溶解し、１５９６アンモ
ニアーメタノール溶液を加え。

室温で３０分間撹拌する。反応後、溶媒を留去し。

残金に水５　ｙｘｌを加える。不溶物をろ去し、ろ液を
酢酸エチルで洗浄し、水層を１　ｚｌまで濃縮する。

冷蔵庫に一夜静置して析出した結晶をろ取、水洗後２５
して一夜乾燥して（１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒド
ロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル　−Ｌ−プロリンアミド
・７／２水和物４００１ｑを得た。

収率　８５９６ 本島の物理−化学的性質は実施例２−（３）で得られた
生成物に一致した。

実施例４ １−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロット酸６゜３
７ｆおよびペンタクロロフェノール（純度９５％）１１
．：１１’をジメチルホルムアミド８０ｗ１に溶解する
。−５〜ＯＣでジシクロへキシルカルボジイミド８．３
ｇを加え、同温で１時間撹拌する。反応＆、Ｌ−ヒスチ
ジンベンジルエステル・２トシレート　〔プレッテイン
・オブ　ザ　ケミカル　ソサイアティ　　オブ　ジャパ
ン（Ｂｕｌ　１　、Ｃｈｅｍ、　ＳＯＣ。

Ｊａｐ、）、　３１　７８４　（１９５Ｂ））　２１．
８９およびトリエチルアミン７５Ｍｙを一５〜ＯＣで加
え、５℃で２時間、更に室温で一夜撹拌する。反応後、
析出物を６去し、ジメチルホルムアミドを減圧留去する
。残金に水８０ｍ１を加え、エーテル８０ｘｔで洗浄し
、減圧濃縮する。残金をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製す
る。得られた結晶をメタノールより再結晶して（１−メ
チル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチ
ジン　ベンジルエステル６、Ｏｆを得る。

Ｍ、ｐ、１９４−１９５ｔ： 〔α〕畠’＋２１．８°（Ｃ＝０．５．ジメチルホルム
アミド） ＩＲｖ品：’ＣＣｌ１ｉ’）：　３３００，３２００，
１７３５゜１７１０．１６６０ （２）上記生成物２．７ｆを水５（ｌｅｔ／に溶解し、
パラジウム黒５０゛りを加え、実施例２−（２１と同様
に処理して、　（１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロ
オｏｆル）−Ｌ−ヒスチジン・１／４水和物１．８Ｆを
粉末として得る。

〔α〕＝１＋６８．８°（Ｃ＝０．５．水）ＩＲ９ｎ：
！：’　（ｃｗ１’）：　１７２０，１６６０（３）上
記生成物１．５６ｙ、Ｎ−ヒドロキシコノ＼り酸イミド
５６５ダおよびジメチルホルムアミド１５ｇ／の混合物
に−１０〜−５Ｃでジシクロへキシルカルボジイミド１
．２３Ｎを加え、同温度で３０分間撹拌する。ついで、
プロリンアミド５７０Ｉｖを加え、−５〜ＯＣで２時間
、室温で一夜□撹拌する。不溶物をろ去し、水５０ｍ１
で洗浄する。洗液とろ液をあわせ、クロロホルムで洗浄
する。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整し、ＣＨＰ−
２０Ｐ樹脂のカラム（２Ｘ２０１１ｍ）に導通する。当
該カラムを水２００ｇｔで洗浄後、２０％メタノールで
溶出する。パラ９反応陽性の両分を集めて濃縮し。

冷却する。析出晶をろ取、乾燥して（１−メチル−Ｌ　
−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−し−
プロリンアミド・７／２水和物１．１７Ｆを結晶として
得る。

本品の物理−化学的性質は実施例２−＋３１で得られた
生成物に一致した。

実施例５ （１）１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロット酸
５１６ｑおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド３４５ダ
をジメチルホルムアミド９ゴに溶解し。

０〜５しでジシクロへキシルカルボジイミド６８０ダを
加え、同温で４０分間、ついで室温で８０分間撹拌する
。反応液にＮ１０１　　）、シル−し一ヒスチジルーし
一プロリンアミド・トリフルオロ酢酸塩〔プレッティン
　オブ　ザ　ケミカル　ソサイアティ　オプ　ジャパン
、４９．１５９５　（１９７６））１．６１およびトリ
エチルアミン０．５　ｍｌを一５〜ＯＣで加え、１０Ｃ
で一夜撹拌する。溶媒を減圧留去後、残炎をクロロホル
ム３０ゴに溶解し、不溶物をろ去する。ろ液を水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残炎をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル：メタ
ノール＝５　：　４　：　２）で精製して（１−メチル
−Ｌ−４，５−ジヒドロオロチル）　−Ｎ１ｍ−）シル
ーＬ−ヒスチジル−し一プロリンアミド１．２１を粉末
として得る。

ＩＲν詰’（ｆｆ’）：１７２０，１６８０，１６７０
゜〔α）’　＋８．３°（Ｃ＝１．　　ジメチルホルム
アミド）（２）上記生成物１．２ｆを２５９６アンモニ
アーメタノール溶液１０ｔｘｌに溶かし、室温で一夜放
置する。溶媒を減圧留去し、残炎を水１０ｇ／に溶解す
る。この溶液をクロロホルムで洗浄後３　ｍｌまで濃縮
し、冷却する。析出晶をろ取、乾燥して（１−メチル−
Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−Ｌ−ヒスチジル−
し−プロリンアミド・７／２水和物６２０りを得る。

本品の物理−化学的性質は実施例２−（３）で得られた
生成物と一致した。

実施例６ （１）　　３−　ｔｅｒｔ　　−ブトキシカルボニル−
１−メチル−ＤＬ−ジヒドロオロット酸１．３６ｆ、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド６９０ｑおよびジメチルホ
ルムアミド２（Ｊｔｌの混合物にθ〜５Ｃでジシクロへ
キシルカルボジイミド１．２４９を加え、室温で１，５
時間撹拌する。ついで、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド・２臭化水素酸塩２．０６Ｆおよびトリエチルア
ミン１．７　ｍｌを一５〜ＯＣで加え、１０して一夜撹
拌する。反応後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去する
。残炎に２０９６クエン酸水溶液３０耐を加え、不溶物
をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整
し９食塩を加え飽和させてクロロホルムで抽出する。抽
出液を濃縮し、残炎にｎ−ヘキサンを加え結晶化した後
、ろ取、乾燥して（３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ル−１−メチル−ＤＬ−４，５−ジヒドロオロチル）−
Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド・４水和物・１／
’２．　ｎ−ヘキサン付加物２．１ｇを得る。

Ｍ、ｐ、８０〜９（１ 〔α耳２−１６．８°（Ｃ＝１．　　ジメチルホルムア
ミド）（２）上記生成物１ｇにトリフルオロ酢酸３　ｙ
ｘｌを加え、室温で３０分間撹拌する。トリフルオロ酢
酸を減圧留去し、残炎を水２０ｍ１に溶解する。当該水
溶液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整しＣＨＰ−２
０Ｐカラムに導通する。ついでカラムを水３００　ｍｌ
で洗浄後、２０９６メタノールで目的物を溶出させる。

溶出液のうちパクリ陽性の両分を集めて凍結乾燥し、（
１−メチル−Ｄ　Ｌ　−４，５−ジヒドロオロチル）−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７’ロリンアミド・１水和物５６
０１ｑ／を得る。

〔α〕も２−６５．６°（Ｃ＝１．　　水力ｒＲｖｅ：
：’ＣＣＩｇ’）：　３２５０，１７２０．１６６０参
考例１ （］、＋　　Ｌ−４，５−ジヒドロオロット酸〔ザ　ジ
ャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイＴ
ｆイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、　　
７５．　６０８６（１９５３））にトリエチルアミンの
存在下室温でベンジルブロマイドを反応させて得られた
Ｌ　−４，５−シヒドロオロット酸ベンジルエステル（
Ｍ、ｐ、：１８７〜１８９わ）６．６ｊ’をジメチルホ
ルムアミド６６ｔｔｌに溶解する。この溶液にヨウ化メ
チル５　ｍｌを加え、２２〜２８しで６２％水素化ナト
リウム１．２９１を添加後、約２５℃で４０分間撹拌す
る。反応後酢酸１　ｍｌを加え、約ｐＨ４とする。溶媒
を４０Ｃ以下で減圧留去し、残金に酢酸エチルを加えて
析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する
。更に、水を加え２０分間撹拌した後、結晶をろ取、乾
燥し、酢酸エチルから再結晶して１〜メチル−Ｌ　−４
，５−ジヒドロオロット酸、ベンジルエステル３２．５
Ｆを得る。

Ｍ、　ｐ、　　　１６２−１６４　ｔ：Ｃａ〕：　　＋
５１．７°（Ｃ＝１．ジメチルホルムアミド）（２）上
記生成物４１／をテトラヒドロフラン８０肩ｌに溶解し
、エタノール３４０　ｍｌを加える。５９６パラジウム
炭素０．４１を加え水素ガス雰囲気上室温で接触還元す
る。反応後触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固する。残金を
メタノールから再結晶して１−メチル−Ｌ　＝　４．５
−ジヒドロオロット酸１．９１を得る。

Ｍ、］）、２１４〜２１６Ｃ 〔α〕シ０＋４９．２°（Ｃ＝１．　　ジメチルホルム
アミド）参考例２ １−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロゲット酸ベン
ジルエステルをトリエチルアミンの存在下塩化ベンゾイ
ルと６０〜６５′ｃで反応させて得られた３−ベンゾイ
ル−１−メチル−Ｌ　−４，５−ジヒドロオロット酸ベ
ンジルエステル（Ｍ、ｐ、：１１０〜１１１　′ｃ）　
１．５Ｆ、　１０９６ハラジウム炭素１５０りおよびエ
タノール３０ｇ／の混合物を水素雰囲気上室温で４０分
間接接触光する。反応後、不溶物をろ去し、溶媒を留去
する。残金にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、酢酸エチ
ル−ｎ−へキサンから再結晶して、３−ベンゾイル−１
−メチル−Ｌ−４゜５−ジヒドロオロット酸８５０１１
ｇを得る。

Ｍ、　り、　　１８５〜１８７Ｃ （α）：’　＋９５．２°（Ｃ＝’０．５　、　ｙ’　
夕／　−ル）参考例３ （１）１−メチル−Ｄ　Ｌ　−４，５−ジヒドロオロッ
ト酸ベンジルエステルとジ炭酸ジーｔｅｒｔ、−ブチル
エステルとをトリエチルアミンおよび４，４−ジメチル
アミノピリジンの存在下２５〜２７Ｃて反応させて得ら
れる３　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−１−メチ
ル＝Ｄ　Ｌ　−４，５−ジヒドロオロット酸ベンジルエ
ステル（Ｍ、Ｉ）、：１５７〜１５９ｔ：）　６００１
ｖをメタノール３０ｍ１に溶解する。１ｏ９６パラジウ
ム炭素２００りを加え、この混合物に水素ガスを吹き込
み接触還元する。反応後、触媒をろ去し。

ろ液から溶媒を留去する。残金を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶して３−　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル−１−メチル−Ｄ　Ｌ　−４，５−：／ヒドロオロ
ット酸４００１１９を得る。

Ｍ、Ｉ）、　　１２９〜１３０　ｔｃ ＩＲＶ”：：：：’　（Ｇ！　’）　：　１７９５．　
１７５５．　１７４０゜１７２５．１６７５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−メチル−４，５−ジヒドロオロチル−ヒ
   スチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加塩。 ２、（１−メチル−Ｌ−４，５−ジヒドロオロチル）−
   Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドもしくはその酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｘ＾１はイミノ基または保護されたイミノ基を
   表わす。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｘ＾２はイミノ基または保護されたイミノ基を
   表わす。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させ、Ｘ
   ＾１および／またはＸ＾２が保護されたイミノ基である
   場合には保護基を除去し、所望により生成物をその酸付
   加塩とすることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−メチル−４，５−ジヒドロオロチル−ヒ
   スチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加塩の製法
   。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｘ＾１およびＸ＾２はイミノ基または保護され
   たイミノ基を表わす。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
   プロリンアミドもしくはその塩とを縮合反応させ、Ｘ＾
   １および／またはＸ＾２が保護されたイミノ基である場
   合には、保護基を除去し、所望により生成物をその酸付
   加塩とすることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−メチル−４，５−ジヒドロオロチル−ヒ
   スチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加塩の製法
   。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （但し、Ｘ＾１およびＸ＾２はイミノ基または保護され
   たイミノ基を表わす。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体を
   アミド化し、Ｘ＾１および／またはＸ＾２が保護された
   イミノ基の場合には保護基を除去し、所望により生成物
   をその酸付加塩とすることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−メチル−４，５−ジヒドロオロチル−ヒ
   スチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加塩の製法
   。 ６、１−メチル−４，５−ジヒドロオロチル−ヒスチジ
   ル−プロリンアミドもしくはその酸付加塩を有効成分と
   してなる中枢神経障害治療剤。