JPH06500345A - 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 - Google Patents

新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物

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JPH06500345A JP5510011A JP51001192A JPH06500345A JP H06500345 A JPH06500345 A JP H06500345A JP 5510011 A JP5510011 A JP 5510011A JP 51001192 A JP51001192 A JP 51001192A JP H06500345 A JPH06500345 A JP H06500345A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の一般式（１）で表される新規なピロリジン誘導体類及びこれら の薬剤掌上許容される塩類に関するものであり、これらは抗高血圧剤として有用 である。
Ｒ１は、２〜２０の炭素原子を育する飽和又は不飽和のアルキル、又はアリール 基であり； Ｒ２は、１〜１７の炭素原子を育する飽和又は不飽和のアルキル、又はアリール 基であり； Ｒ３は、水素原子、１〜２０の炭素原子を有する飽和又は不飽和のアルキル、又 はアリール基又はその誘導体類であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。
発明の背景 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、１９７９年に、１−０−アルキル−２−０−ア セチル−８ｎ−グリセロール−３−ホスホコリンであることが、ベンヴエニスト （Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）等によって初めて同定された（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、　 Ｓｃ　ｉ、　、　Ｐａｒ　１ｓ（Ｄ）、２８９．１０３７頁〜１０４０頁、１９ ７９年〕。
このＰＡＦが、血小板活性化及び抗高血圧のような多様な生理応答を生ずること も、報告された。ＰＡＦ誘導体類又はこれらの類縁体とヌクレオシドとの接合体 は、抗癌、抗炎症及び抗ウィルス活性のような種々の薬理学的活性を示すことが 、複数の文献中に報告されてきた（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ 　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（薬化学時）２５．１３２２．１９８２年：　Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏ［［１ ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　（生化学及び生物理研究報）８５．７１５．１９７８年 ：　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡＣｔａ、６９．６０ ４．１９８０年：　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　２８　（２）、これまで診療 において使用された、はとんどの抗高血圧剤は、経口又は静脈内投与によって摂 取しなければならず、その用法は、薬品の血漿濃度を適宜に保持するために、繰 り返して投与しなければならない。
しかし、薬品の血漿濃度を治療領域内に到達させて維持することは、容易ではな い。もしも薬品の血漿濃度が高いままであると、関連する副作用がもたらされ、 この薬品に対する耐性が発現する。長期の経口治療の経済性の問題も、無視でき ない。
抗高血圧剤を運ぶ経皮的治療態様を開発し、長い持続時間の間好ましい薬理動態 学的パラメーターを維持し、便利さと患者への受け入れられ易さを向上させ、副 作用を最小にすることが、長期間にわたって必要と考えられてきた。
発明の要約 本発明の目的は、簡便な治療をもたらす簡便な用法を有し、かつ一層優れた治療 効果を有する新規なピロリジン誘導体抗高血圧剤化合物を提供することである。
発明の詳細な説明 本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される新規なピロリジン誘導体類、及び特に 抗高血圧剤として優れた生理活性を有する新規な化合物に関するものである。
上記の式（１）において、Ｒ１は、オクタデシル、セチル、メチル、エチル、ド デシルオキシ、メチルフェニル又はスルホニルオクチル基であり；Ｒ２は、メチ ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプタデシル、ペンタデシル、オレイル又はセ チル基であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、ペンチル、シクロヘキシル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、 ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、２．４．６−ドリメチルベン ジル又はフタルイミドメチル基である。
上記の式（Ｉ）のリン脂質部分は、Ｄ、Ｌ又はＤＬ型の光学異性体のいずれかか らなり、リン酸に結合した部分は、抗高血圧剤として一般に使用されているアン ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びこれらの誘導体類である。
また、本発明は、経皮的治療投与形態を含む薬剤掌上の投与形態での、上記した 構造（１）の抗高血圧剤の組成物を含む。
式（１）で表されるこの発明の新規なピロリジン誘導体類は、グリセロールの基 本構造中へとＡＣＥ阻害剤を導入した新規な接合体である。特に、１−３−又は １−０−アルキル−２−０−アシル　リン脂質類の接合体が、ＡＣＥ阻害剤又は これらの誘導体類とリン酸エステル結合によって結合されており、得られた化合 物は、好適な抗高血圧活性を有する新規な合成化合物である。
本発明の新規な化合物を合成する方法は、以下の通りである；上記の式（１）の 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類は、化合物（ｎ）を式（Ｉ［）の化 合物と、縮合剤を用いて無水塩基性溶媒中で縮合させることによって、製造する ことができる。
ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、上記の式（Ｉ）で規定したものであり；及び Ｒ２は、１〜２０の炭素原子を存する飽和又は不飽和のアルキル、又はアリール 基又はその誘導体類である。
式（１）の生成物は、次の式に記載した方法によって製造することができる。
１−３−アルキル−２−０−アシルチオグリセロール又は１−〇−アルキルー２ −〇−アシルグリセロール（ＩＩ）を、リン酸化合物（ＩＩＩ）と縮合させ、化 合物（１）を得る。金属触媒、例えば亜鉛、鉄及びニッケルを用い、式（１）を 、加水分解又は水素添加のような通常の方法によって、式（Ｉ′）へと変換する ことができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は前に規定したものである。
本発明において、この縮合反応は、４０−１００’Ｃで実施する。しかし、ここ で銘記すべきことは、反応温度を高くすると不必要な副反応がもたらされ、もし この反応温度が低く保たれると、この反応が進行しないということである。
本発明の範囲内で、無水塩基類は、ピリジン、トリエチルアミン及びエチルアミ ン等である。この合成経路における縮合剤は、ジシクロへキシルカルボジイミド 、２．４．６−ドリイソプロビルベンゼンスルホニルクロライド、Ｉ−（２，４ ，６−ドリイソプロビルベンゼンスルポニル）イミダゾール、１−（２，４，６ −ドリイソプロピルベンゼンスルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾ ール及び２−エトキシ−Ｉ−（２Ｈ）−キノリン　カルボン酸エステルである。
本発明における式（１）の化合物及びこれらの塩類は、有機又は無機賦形薬と組 み合わされた薬剤調合物中で使用できる。
これらの塩類は、生理的に許容される通常の塩類である。
これらは、通常使用される薬剤調合物成分を含む、懸濁液、乳剤、貼剤、散剤、 顆粒、カプセル剤、錠剤及び丸剤のような通常の型の薬剤投与形態で使用でき、 賦形薬、防腐剤、安定剤、分散剤及び、ダンピング剤、乳化剤、充填剤又は緩衝 剤、着色剤等のような補助剤を使用できる。
本発明に従い、これらを貼剤へと、特に経皮的治療用途のために調合することが できる。
本発明による式（Ｔ）の新規な化合物を、次に例示する：ｒ　ａ　ｃ−１−０− セチル−２−〇−アセチルグリセリルー３＝ホスホリル　カプトプリル−ｐ−二 トロベンジル　エステル（ｒａｃ−１−０−ｃｅｔｙｌ−２−０−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｙｃｅｒｙｌ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ　ｃａｐｔｏｐｒｉｌ−ｐ−ｎｉ ｔｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ｒａｃ−−１−０−セチル−２−０−アセ チルグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　エチル　エステル、ｒ　ａ　 ｃ−１−０−セチル−２−〇−アセチルグリセリルー３−ホスホリル　カプトプ リル　メチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリ セリル−３−ホスホリル　カプトプリル　ベンジル　エステル、ｒ　ａ　Ｃ−１ −０−セチル−２−〇−アセチルグリセリルー３＝ホスホリル　カプトプリル　 ベンゾイル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリセ リル−３−ホスホリル　カプトプリル　イソプロピル　エステル、ｒ　ａ　ｃ− １−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル −ｎ−ブチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリ セリル−３−ホスホリル　カプトプリル−ｔ−ブチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　 −１−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリ ル　シクロヘキシル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−〇−アセチ ルグリセリル〜３−ホスホリル　カプトプリル　ペンチル　エステル、ｒ　ａ　 ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトプ リル−ｐ−トルエンスルボニル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　 カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　 カプトグリル−２，４，６−ドリメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−セチル−２−０−アセチルグリセリル−３〜ホスホリル　 カプトプリル　フタルイミド　メチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−才レイル−２−０−バルミトイルグリセリル−３−ホスホ リル　カプトグリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル（ｒａｃ−１−０−ｏｌｅ 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タデシル−２−０−アセチルグリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル　メチ ル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−〇−アセチルグリセリ ルー３−ホスホリル　カプトプリル　ベンジル　エステル、ｒａ　ｃ−１−０− 才クタデシル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　 ベンゾイル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０−アセチル グリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　イソプロピル　エステル、ｒａｃ −１−〇−オクタデシルー２−〇−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプ トプリル−ｎ−ブチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０ −アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトグリル−ｔ−ブチル　エステル 、ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−〇−アセチルグリセリルー３−ホス ホリル　カプトプリル　シクロヘキシル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−〇−アセチルグリセリルー３−ホスホ リル　カプトプリル　ペンチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−〇−オクタデシル ー２−〇−アセチルグリセリル−３−ホスホリル　カプトグリル−ｐ−）ルエン スルホニルエステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−〇−オクタデシルー２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホ リル　カプトプリル−ｐ−メトキシベンジルエステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０−アセチルグリセリル−３−ホスホ リル　カプトプリル−２，４，６−ドリメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０−アセチルグリセリル−３〜ホスホ リル　カプトプリル　フタルイミド　メチルエステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−３−セチル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリ ル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル（ｒａｃ−１−３−ｃｅ　ｔ 　ｙ　ｌ−２−０−ａｃｅ　ｔ　ｙ　Ｉ　ｔｈ　ｉａｇｌｙｃｅｒｙ　ｌ−３− ｐｈｏｓ　ｐｈｏｒｙ　Ｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ−ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ　 ｅｓｔｅｒ）、ｒ　ａ　ｃ　−１−８−セチル−２−０−アセチルチオグリセリ ル−３−ホスホリル　カプトプリル　エチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−３− セチル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル　メ 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イルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　ベンジル　エステル、ｒ 　ａ　ｃ　−１−３〜オレイル−２−０〜バルミトイルチオグリセリル−３−ホ スホリル　カプトプリル　ベンゾイル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３〜オレイル−２−０〜バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　イソプロピル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｎ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｔ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　シクロヘキシル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−Ｓ−才レイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　ペンチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レ イル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル− ｐ−）ルエンスルホニル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−２，４，６−）−リメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−Ｓ−才レイル−２−０−バルミトイルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　フタルイミド　メチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル（ｒａｃ−１−３−ｏ　 １ｅｙ　ｌ−２−０−ａｃｅ　ｔ　ｙ　ｌ　ｔ　ｈ　ｉｏｇ　１ｙｃｅｒｙ　ｌ −３−ｐｈｏｓ　ｐｈｏｒｙ@１ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ−ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ｒ　ａ　ｃ 　−１−３−オレイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリル　カ プトグリル　エチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−ア セチルチ才グリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル　メチル　エステル、ｒ 　ａ　ｃ　−１−Ｓ−オレイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホ リル　カプトプリル　ベンジル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル− ２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　ベンゾイル 　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−Ｓ−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリ ル−３−ホスホリル　カプトプリル　イソプロピル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　− １−３−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプト プリル−ｎ−ブチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−３−オレイル−２−０−アセ チルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプトグリル−ｔ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル　シクロヘキシル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル　ペンチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オレイル −２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−）ル エンスルホニルエステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル−ｐ−メトキシベンジルエステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル−２，４，６−ドリメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才レイル−２−０−アセチルチオグリセリル−３−ホス ホリル　カプトプリル　フタルイミド　メチルエステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−オクタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル（ｒａｃ−１− ５−ｏｃ　ｔａｄｅｃｙ　ｌ−２−０−ｐａ　１ｍｉ　ｔ　ｏｙ　ｌ　ｔ　ｈ　 ｊｏｇ　１ｙｃｅｒｙ　ｌ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ　ｃａｐｔｏｐｒｉｌ− ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデ シル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー３−ホスホリル°カプトプリル　 エチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル　メチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル　ベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル　ベンゾイル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル　イソプロピルエステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル−ｎ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトグリル−ｔ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル　シクロヘキシルエステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル　ペンチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイルチオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−トルエンスルホニル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−○−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル−２，４，６−ドリメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルチオグリセリルー ３−ホスホリル　カプトプリル　フタルイミドメチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３−ホ スホリル　カプトグリル−ｐ−ニトロベンジルエステル（ｒａｃ−ト５−ＯＣｔ ａｄｅＣｙ１２−叶ａｃｅｔｙｌｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｙｌ−３−ｐｈｏｓｐｈ ｏｒｙｌ　ｃａｐｔｏｐｒｉｌ−ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−アセチルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　エチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタ デシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル　メ チル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−３−才クタデシル−２−０−アセチルチオグ リセリル−３−ホスホリル　カプトプリル　ベンジル　エステル、ｒ　ａ　ｃ　 −１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３−ホスホリル　 カプトプリル　ベンゾイル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３− ホスホリル　カプトプリル　イソプロピル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−アセチルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｎ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−Ｓ−オクタデシル−２−０−アセチルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｔ−ブチル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３− ホスホリル　カプトプリル　シクロヘキシル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３− ホスホリル　カプトプリル　ペンチル　エステル、ｒ　ａ　ｃ−１−３−才クタ デシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３−ホスホリル　カプトグリル−ｐ 　−トルエンスルホニル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリルー３− ホスホリル　カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシルー−２−０−アセチルチオグリセリル−３ −ホスホリル　カプトプリル−２，４，６−ドリメチルベンジル　エステル、 ｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルチオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル　フタルイミド　メチル　エステル、又はこれらの薬 剤掌上許容される塩類。
本発明において、経皮的治療剤を開発するのに最も重要な点は、経皮的経路によ る吸収を高めることである。人体の皮膚の細胞膜はリン脂質層からなっているの で、親油性化合物は、皮膚から人体へと非常に吸収されやすい。
本発明において示されたこれらの接合体は、リン脂質の二重層からなる皮膚細胞 を容易に透過しうる。これらの化合物は、親油性の物理化学的特性を有するリン 脂質接合体だからである。
また、経皮的に調節された薬品輸送に内在する機構により、これらの薬品の血漿 濃度を安定に、理想的に維持することが可能である。
皮膚を通して吸収された物質は、体内でリゾホスホリパーゼによってＡＣＥ阻害 剤及びリン脂質部分に加水分解される。このリン脂質部分は、生合成経路を通っ て血小板活性化因子に変換され、次いでこれが血圧調節作用を示し、この分子の ＡＣＥ阻害剤部分が、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を 阻害することによってその血圧降下作用を示す。
従って、加水分解されたリン脂質及びＡＣＥ阻害剤接合体の各成分が血圧調節作 用を有しているので、二つの部分を有する新規化合物は、好ましい薬理活性を育 し、かつまた優れた血圧降下作用を育していることが期待される。
続〈実施例は、本発明を詳細に示すものである。
実施例１ Ｒａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０−バルミトイル−グリセリル−３−ホ スホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル ４．５５ｇ（０，Ｏｌｍｏｌ）の３−３−チオホスホリル−２−Ｄ−メチルプロ パノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル　エステルと７ｇ　（０，０１２ ｍｏｌ）のｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−〇−バルミトイルグリセロ ールとを３５０ｍ１の無水ピリジンに溶解し、真空中で２／３の容積まで濃縮す る。６．８ｇ　（０，０３３ｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジイミドを添加 し、この混合物を７５９Ｃ〜８０°Ｃで４日間加熱し、次いで反応混合物を真空 中で濃縮する。
この残渣に対し、６００ｍ１のエチルエーテルと３５０ｍ１の蒸留水とを加える 。次いで、１０ｍ１の１０％塩酸によってこの溶液のｐＨをＯ−１に調整し、終 夜攪拌する。濾過し、次いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ ルム−メタノール（９：　ｌ）混合物を用いるクロマトグラフィーによって、３ ．６１ｇの所望の生成物が得られる。
融点：４４〜４５℃ ＴＬＣのＲ，０，４５（クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｍ　）δ　０．　８７　（６，ｔ、２ＣＨｓ）、１．１０〜１．５７　（６ １２ｍ、２９ＣＨｔ、ＣＨ３）、２．０３（２，ｔ、ＣＨｚ　Ｃｏ）　、２．３ ０　（２，ｔ、ＣＨ２Ｃｏ）、３．０５〜３．２５　（４，ｔ、ＯＣＨ＊、プロ リンＮＣＨ２）、３、　４５　（２，ｔ、　０ＣＲ２）、３．　６’２〜３．　 ７５　（４，ｍ。
ＣＨ２０，５ＣＨ２）、３．８５〜４．　２０　（２，ｄ、ＣＨ２０Ｐ）、４． ７０　（１，ｔ、プロリンＣＨ）、５．１６〜５．２６（３，ｍ、ＣＣＨＣ，ベ ンジルＣＨ２）　、７．　５２　（２，ｄ。
Ｃ，Ｈ，’）、８．　２０　（２，ｄ、　Ｃｓ　Ｈ４’）ＩＲ：　（ＫＢｒ）２ ９１８．２８５０．１７３９．１６４１１５２５．１３４６．１１６８．１０７ ８ｃｍ−１実施例２ Ｒａ　ｃ−１−〇−オクタデシルー２−〇−バルミトイル−グリセリル−３−ホ スホリル　カプトプリル０．５ｇ　（０，５ｍｍｏｌ）のｒ　ａ　ｃ−１−０− 才クタデシル−２−０−バルミトイル−３−ホスホリルカプトプリル−Ｐ−二ト ロベンジル　エステルを３０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、１８０ｍ１のＩＮ硫 酸溶液、２０ｍ１のメタノール、及び２，２ｇの亜鉛粉末を加える。終夜攪拌し た後、この反応溶液を８０ｍ１の蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−メタノール（ ５：　Ｉ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製した後、０．２８ ｇ（収率６４．９４％）の白色粉末が、所望の生成物として得られる。
融点二６６〜６８℃ ＴＬＣのＲ，０，４５（クロロホルム：メタノール＝３　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１２）δ　ｏ、８７　（６，ｔ、２ＣＨｓ　）、１．１１〜１．６５　（６１ ，ｍ、２９ＣＨｔ、ＣＨｘ　）、１．８５〜２．　１７　（２，ｔ、ＣＨ，ＣＯ ）、２．３５　（２，ｔ、ＣＨ。
ＣＯ）　、２．９５〜３．７５　（１２，ｍ、ＣＨｔ　ＣＨｔ　、　プロリンＮ ＣＨ！　、０ＣＨｔ　、ＣＨｓ　Ｏ，ＳＣＨ，ｉ）　、３．４５（２，ｔ、０Ｃ Ｒ２）　、３．６２〜３．７５　（４，ｍ、ＣＨｔＯ，５ＣＨ２）、３．８５〜 ４．０２　（２，ｄ、ＣＨ２０Ｐ）、４．１８　（１，ｔ＋　プロリンＣＨ）　 、５．１９　（１，ｍ、ＣＣＨＣ） ＩＲ：　（ＫＢｒ）　３３７９．２９１８．２８５０．１７３７．１６１０．１ １７０．１０７８ｃｍ−’実施例３ Ｒａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−０−アセチル−グリセリル−３−ホスホ リル　カプトプリル−ｐ−二トロベンジルエステル ８．５２ｇ　（１９，７１ｍｍｏｌ）の３−３−チオホスホリル−２−Ｄ−メチ ルプロパノイル−し−プロリン−ｐ−ニトロベンジル　エステルと７．９ｇ　（ ２０，４３ｍｍｏｌ）のｒａＣ−１−〇−オクタデシルー２−〇−アセチルグリ セロールとを４００ｍ１の無水ピリジンに溶解し、真空中で２／３の容積まで濃 縮する。
１２ｇ　（６３，３８ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジイミドを添加した 後、この反応混合物を７０℃〜８０℃で４日間加熱し、真空中で濃縮する。
この残渣に対し、６００ｍ１のエチルエーテルと３５０ｍ１の蒸留水とを加える 。次いで、３０ｍ１の１０％塩酸によってこの混合物のｐＨをθ〜ｌに調整し、 終夜攪拌する。濾過し、次いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロ ホルム−メタノール（９：　１）を用いるクロマトグラフィーによって、３．１ ８ｇの黄色無定形粉末が所望生成物として得られる。
融点：３７〜３８℃ ＴＬＣのＲ，０，３５（クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１，）δ　０．８７　（６，ｔ、２ＣＨｓ　”）、１．１２〜１．５７　（３ ５，ｍ、１６ＣＨｔ、ＣＨｚ）、１．７３〜２．４０　（７，ｍ、ＣＬ　ＣＨ２ ，ＣＨｓ　Ｃｏ）、２．６１〜３．１５　（４，ｍ、０ＣＨｔ　、プロリンＮＣ Ｒ，）　、３．４９〜４．１８　（２，ｍ、ＯＣＨ＊　、ＣＨ２０，ＳＣＨ！　 、ＣＨｓ　ＯＰ）、４．６１　（１，ｔ、プロリンＣＨ）、５．１６〜５．３８ 　（３゜ｍ、ＣＣＨＣ，ベンジルｃＨｔ　）、７．５２　（２，ｄ、Ｃ，Ｈ，’ ）、８．　２０　（２，ｄ、Ｃ＠　Ｈ４） ＩＲ：　（ＫＢｒ）２９２２．２８５２．１７３９．１６３９．１５２５．１３ ４６．１２４０、ｌ　１６６．１０７６ｃｍ−’実施例４ Ｒａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２−〇−アセチルーグリセリルー３−ホスホ リル　カプトグリル ０．４３ｇ　（０，５３ｍｍｏｌ）のｒ　ａ　ｃ−１−０−才クタデシル−２− 〇−アセチル　グリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベンジル 　エステルを３０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、１８０ｍ１のＩＮ硫酸溶液、２ ０ｍ１のメタノール、及び３．２ｇの亜鉛粉末を加える。終夜攪拌した後、反応 溶液を８０ｍ１の蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを 用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−メタノール（５：　１）を用 いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製した後、０．２６ｇ（収率７２． ６３％）の白色粉末が、所望の生成物として得られる。
融点：５８〜６０°Ｃ ＴＬＣのＲ，０，１０（クロロホルム：メタノール＝３　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ、’）δ０．　８７　（３，ｔＳＣＨｓ　）　、１．１１〜１．　６５　（ ３５，ｍ、　Ｉ　６ＣＨｚ　、　ＣＨ２）、１．８５〜２．３０（７，［１１， ＣＨ＝　ＣＨＩ　、ＣＨ３Ｃｏ）、２．９５〜３．７５（８、ｍ、　ＯＣＲ２、 プロリンＮ　ＣＨ２、ＣＨｚ　Ｏ２Ｓ　ＣＨ２）、３．８５〜４．１５　（２， ｄ、ＣＨｔ　ＯＰ）　、４．２８　（１゜ｔ、プロリンＣＨ）　、５．１９　（ １，ｍ、ＣＣＨＣ）ＩＲ：　（ＫＢｒ）３３７３．２９１８．２８５０．１７３ ７．１６０６．１２４０．１０７８　ｃｍ”実施例５ Ｒａ　ｃ　−１−８−オクタデシル−２−０−バルミトイル−チオグリセリル− ３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル ０．３２ｇ　（１０ｍｍｏ　１）の３−３−チオホスホリル−２−Ｄ−メチルプ ロパノイル−し−プロリン−ｐ−ニトロベンジル　エステルと５．９７ｇ　（１ ０ｍｍｏ　１）のｒ　ａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−バルミトイル −１−チオグリセロールとを３５０ｍ１の無水ピリジンに溶解し、真空中で２／ ３の容積まで濃縮する。６．８ｇ　（３３ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボ ジイミドを添加した後、反応混合物を７０″Ｃ〜８゜°Ｃで４日間加熱し、真空 中で濃縮する。
この残渣に対し、５００ｍ１のエチルエーテルと３００ｍ１の蒸留水とを加える 。次いで、２０ｍ１の１０％塩酸によってこの混合物のｐＨを０〜１に調整し、 終夜攪拌する。濾過し、次いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロ ホルム−メタノール（９：　１）を用いるクロマトグラフィーによって、１．６ ｇ（収率１５．７９％）の暗黄色粉末が所望生成物として得られる。
融点：４６〜４７℃ ＴＬＣのＲ，０，５２（クロロホルム：メタノール＝５　：　ｌ）ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ　）δ　０．８９　（６，ｔ、２ＣＨ２）、１．１０〜１．６５　（６１ ，ｍ、２９ＣＨｔ、ＣＨ３）、２．０３（７，ｍ、ＣＨ，ＣＨｔ　、ＣＨｉ　Ｃ ｏ）　、２．２３〜２．８９（６，ｍ、　ＣＨＩ　Ｃｏ、　ＣＨＩ　５ＣＨ１） 、　３．０４　（２，［＋１゜プロリンＮＣＲ２）、３．６５〜３．８０　（２ ，ｍ、５ＧＨｚ）、４、　４０　（２，ｄ、　ＣＨ２０ＰＣＨ２０Ｐ）、４．　 ６８　（１゜ｔ、プロリンＣＨ）　、５．１１〜５．３５　（３，ｍ、ＣＣＨＣ 。
ベンジルＣＨ，）、７．５２　（２，ｄ、Ｃｓ　Ｈ，）、８．２０（２，ｄ、Ｃ ，Ｈ，） ＩＲ：　（ＫＢｒ）２９１８．２８５０．１７３７．１６４１．１５２５．１３ ４８．１１７０．１０７８ｃｍ−’実施例６ Ｒａ　ｃ−１−３−才クタデシル−２−〇−バルミトイルーチオグリセリル−３ −ホスホリル　カプトグリル０．５ｇ　（０，４９ｍｍｏｌ）のｒ　ａ　ｃ　− １−３−才クタデシル−チオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニ トロベンジル　エステルを３０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、１８０　ｍ　ｌの ＩＮ硫酸溶液、２０ｍ１のメタノール、及び２．２ｇの亜鉛粉末を加える。終夜 攪拌した後、この反応溶液を８０ｍ１の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−メタノー ル（５：　ｌ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製した後、０． １２ｇ（収率２７．８８％）の白色粉末が、所望生成物として得られる。
融点二６８〜７０°Ｃ ＴＬＣのＲ，０，４７（クロロホルム：メタノール＝３　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ ＣＬ　’）６０．８８　（６，ｔ、２ＣＨ２）、１．１２〜１．６５　（６１， ｍ、２９ＣＨ２，ＣＨ−）、１゜８５〜２．２７　（４，ｍ、ＣＨＩ　ＣＨ２） 　、２．３５　（２，ｔ。
ＣＨ，Ｃｏ）　、２．４５〜２．９０　（５，ｍ、ｃＨｚ　Ｓ’　ＣＨ，。
ＣＣＨＣＯ）、３．　０４　（２，ｔｎ、プロリンＮＣＨｔ　）　、３．６５（ ２，ｍ、５ＣＨ２）　、４．０５　（２，ｄ、ＣＨｔ　ＯＰ）、４．３１　（１ ，ｔ、プロリンＣＨ）、５．１９　（１，ｍ、ＣＣＨＣ） ＩＲ：　（ＫＢｒ）３３７３．２９１８．２８５０，１７３７．１６０４．１０ ７６ｃｍ−’ 実施例７ Ｒａ　ｃ　−１−８−才クタデシル−２−０−アセチル−チオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル ５．６ｇ　（１２，９５ｍｍｏｌ）の３−３−チオホスホリル−２−Ｄ−メチル プロパノイル−し−プロリン−ｐ−ニトロベンジル　エステルと５．３３ｇ　（ １３，２３ｍｍｏｌ）のｒａｃ−１−３−才クタデシル−２−０−アセチルチオ グリセロールとを３００ｍ１の無水ピリジンに溶解し、真空中で２／３の容積ま で濃縮する。７．８ｇ　（３７，８０ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジイ ミドを添加した後、この反応混合物を７゜°Ｃ〜８０°Ｃで４日間加熱し、真空 中で濃縮する。
この残渣に対し、６００ｍ１のエチルエーテルと３５０ｍ１の蒸留水とを加える 。次いて、３０ｍ１の１０％塩酸によってこの混合物のｐＨを０〜ｌに調整し、 終夜攪拌する。濾過し、次いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロ ホルム−メタノール（９：　１）を用いるクロマトグラフィーによって、１．２ ｇ（収率１１．３４％）の黄色無定形粉末が所望生成物として得られる。
融点：３５〜３６°Ｃ ＴＬＣのＲ，０，３８（クロロホルム、メタノール＝５　：　１）ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１，）δ　０．　８７　（３，ｔ、ＣＨｓ　）　、１．ｔ。
〜１．　６３　（３５，ｍ、　ｌ　６ＣＨｔ　、　ＣＨ３）、１．９２〜２．４ ０（７，ｍ、ＣＨ２ＣＨＩ、ＣＨＩ　Ｃｏ）、２．５２　（４，ｔ。
ＣＨＩ　５ＣＨｔ　）、２．６１〜３．１５　（２，ｍ、プロリンＮＣＨり、３ ．６５〜３．８０　（２，ｍ、５ＣＨｔ）、４．００（２，ｄ、ＣＨＩ　ＯＰ） 　、４．６８　（１，ｔ、ブロリ：／ＣＨ）、５．１１〜５．３５　（３，ｍ、 ＣＣＨＣ，ベンジルＣＨ，）、７．５２　（２，ｄ、Ｃ＠　Ｈ４）、８．２０　 （２，ｄ、Ｃ＊　Ｈ４）ＩＲ：　（ＫＢｒ）２９２２．２８５２．１７３９．１ ６４１．１５２３．１３４６．１１６７．１０７４ｃｍ−’実施例８ Ｒａ　ｃ　−１−３−才クタデシル−２−０−アセチル−チオグリセリル−３− ホスホリル　カプトプリル０．３ｇ　（０，３６ｍｍｏｌ）のｒ　ａ　ｃ　−１ −３−才クタデシル−２−〇−アセチルーチオグリセリルー３−ホスホリルカプ トプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステルを３０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、 １８０ｍ１のＩＮ硫酸溶液、２０ｍ１のメタノール、及び２．２ｇの亜鉛粉末を 加える。終夜攪拌した後、この反応混合物を８０ｍ１の蒸留水で洗浄する。無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。
クロロホルム−メタノール（５：　１）を用いる分取薄層クロマトグラフィーに よって精製した後、Ｏ，１１ｇ（収率４３．６９％）の白色粉末が、所望生成物 として得られる。
融点＝６１〜６３°Ｃ ＴＬＣのＲ，０，１２（クロロホルム：メタノール＝３　：　ｌ）ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ　’）６０．　８８　（３，ｔ、　ＣＨ２）　、１．１３〜１．６５　（ ３５，ｍ、　１６ＣＨ２、ＣＨＩ　）、１．８１〜２．３５（７，ｍ、ＣＨｚ　 ＣＨ２、ＣＨｚ　Ｃ○）　、２．　５２　（４，ｍ。
ＣＨＩ　５ＣＨ２）　、２．７０〜３．１０　（２，ｍ、プロリンＮＣＲ，）、 ３．６５〜３．　８０　（２，ｍ、５ＣＨｔ　）　、４．００（２，ｄ、ＣＨＩ 　ＯＰ）　、４．３２　（１，ｔ、プロリンＣＨ）、５、　１２　（１，ｍ、Ｃ ＣＨＣ） ＩＲ：　（ＫＢｒ）３３７３．２９１８．２８５０．１７３９．１６１Ｏ１１０ ７８ｃｍ−’ 実験例 上記の実施例によって製造した本発明の化合物について、アンジオテンシン変換 酵素の阻害活性を、以下のようにして測定した。
この阻害活性を、クツシュマン等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｙ　（生化学的薬理学）、２０．１６３７．１９７１年〕の変形法 を採用することによって、測定した。ウサギ肺アセトン粉末を、４°Ｃでのホモ ジナイゼーションによって、１０容量の５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ８，３）を用いて抽出し、４０分間４００００Ｘｇで遠心分離した。
アンジオテンシン変換酵素を含有するこの上澄み液をＡＣＥ測定に用いた。ヒラ プリル−し一ヒスチジルーし一ロイシン（ＨＨＬ　：　Ｈｉｐｐｕｒｙｌ−Ｌ− ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−１ｅｕｓｉｎｅ　）を酵素反応の基質として使用し、こ の反応を１３Ｘ１００ｍｍの試験管内で測定した。
この測定混合物（全容量０．２５ｍ１）は、５０ｍＭのホウ酸ナトリウム緩衝液 （ｐＨ８，３）、３００ｍＭの塩化ナトリウム、及び５ｍＭのＨＨＬ　（ｐＨ８ ，３）からなり、これらを、θ〜１０ｍＵのウサギ肺アセトン粉末抽出物を添加 することによって３０分間３７℃で反応させた。
後、３０分間反応させ、０．２５ｍ１のＩＮ−）（ＣＩ水溶液を添加することに よってこの反応を終結させた。
ブランク測定の場合には、酵素抽出物を添加する何に塩酸を加えた。馬尿酸を１ ．５ｍｌの酢酸エチルによって抽出し、３０００　ｒ　ｐｍて１０分間遠心分離 することによって分離した。
１、Ｏｍｌの酢酸エチル層を試験管中へと移し、９０°Ｃて１時間温度ブロック （ｔ　ｅｍｐ−ｂ　１ｏｃｋ）上で蒸留した。
馬尿酸を１．Ｏｍｌの５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８，３）内に溶解 させ、２２８ｎｍの吸収から検定した。阻害剤の最終濃度を、ホウ酸ナトリウム 緩衝液（ｐＨ８，３）ｉこよって２Ｘ１０−’、２×ｌＯ−にμＭに調節し、基 質なしの反応溶液を３０分間予備培養し、基質を添加した後、これを３７°Ｃで ３０分間反応させ、ｌＮ−ＨＣｌによって終結させた。
水溶性を持たないこの合成阻害剤を、超音波処理（こよって溶解させた。アンジ オテンシン変換酵素阻害活性を、カブドブ１ノルと比較する。
〔試験結果〕
実施例１．２．３．４．５．６．７及び８の化合物（二対して得られた試験結果 を、下記の表に示す。
化合物１：ｒａｃ−１−０−才クタデシル−２−０−バルミトイル−グリセリル −３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベンジル　エステル 化合物２：ｒａｃ−１−０−才クタデシル−２−０−バルミトイル−グリセリル −３−ホスホリル　カプトプリル化合物３：ｒａｃ−１−０−才クタデシル−２ −〇−アセチルーグリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロベン ジル　エステル 化合物４：ｒａｃ−１−０−才クタデシル−２−０−アセチル−グリセリル−３ −ホスホリル　カプトプリル化合物５：ｒａｃ−１−３−才クタデシル−２−０ −バルミトイル−チオグリセリル−３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ−ニトロ ベンジル　エステル 化合物６：ｒａｃ−１−３−才クタデシル−２−〇−パルミドイル−チオグリセ リル−３−ホスホリル　カプトグリル化合物７：ｒａｃ−１−Ｓ−才クタデシル −２−〇−アセチルーチオグリセリルー３−ホスホリル　カプトプリル−ｐ　− ニトロベンジル　エステル 化合物８：ｒａｃ−１−３−才クタデシル−２−〇−アセチルーチオグリセリル ー３−ホスホリル　カプトプリル。
上に示した結果から結論できることは、本発明で示した新規化合物は、少なくと もカプトプリルの抗高血圧活性に等しい抗高血圧活性を備えており、これらの化 合物は親油活性を備えており、これが化合物の経皮的輸送を可能とし、優れた抗 高血圧作用をもたらすことである。
フロントページの続き ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　柳　日喚 大韓民國　江原道　春用市　湖畔洞　７４−（７２）発明者　金　葛根 大韓民國　ソウル　特別上　永登浦Ｉ　文來洞　７６−１．　菊花　アパートメ ント（７２）発明者　李　寛縞 大韓民國　ソウル　特別上　永登浦Ｉ　堂山洞　江南　マンション　アパートメ ント

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式（Ｉ）で表される新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 Ｒ１は、２〜２０の炭素原子を有する飽和又は不飽和のアルキル、又はアリール 基であり； Ｒ２は、１〜１７の炭素原子を有する飽和又は不飽和のアルキル、又はアリール 基であり； Ｒ２は、水素原子、１〜２０の炭素原子を有する飽和又は不飽和のアルキル、又 はアリール基又はその誘導体類であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。
  2. ２．Ｒ１がオクタデシル、オレイル、セチル、メチル、エチル、ドデシルオキシ 、メチルフェニル又はスルホニルオクチル基である、請求項１記載のピロリジン 誘導体類。
  3. ３．Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプタデシル、ペンタデシル、 オレイル又はセチル基である、請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  4. ４．Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル 、シクロヘキシル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トルエンスル ホニル、ｐ−メトキシベンジル、２、４、６−トリメチルベンジル又はフタルイ ミドメチル基である、請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  5. ５．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイ ルグリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベンジルエステルであ る、請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  6. ６．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｓ−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイ ルチオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベンジルエステル である、請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  7. ７．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイ ルグリセリル−３−ホスホリルカプトプリルである、請求項１記載のピロリジン 誘導体類。
  8. ８．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｓ−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイ ルチオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリルである、請求項１記載のピロリ ジン誘導体類。
  9. ９．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−アセチルグ リセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベンジルエステルである、 請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  10. １０．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｓ−オクタデシル−２−Ｏ−アセチル チオグリセリル−３−ホスホリルカブトブリル−ｐ−ニトロベンジルエステルで ある、請求項１記載のピロリジン誘導体類。
  11. １１．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−アセチル グリセリル−３−ホスホリルカプトプリルである、請求項１記載のピロリジン誘 導体類。
  12. １２．式（Ｉ）の化合物が、ｒａｃ−１−Ｓ−オクタデシル−２−Ｏ−アセチル チオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリルである、請求項１記載のピロリジ ン誘導体類。
  13. １３．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と、縮合剤を用いて無水塩基 性溶媒中で縮合させることによって、式（Ｉ）の新規なピロリジン誘導体類及び これらの塩類を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ、請求項１で規定されたものである。
  14. １４．ピリジン、トリエチルアミン又はエチルアミンを無水塩基として用いる、 請求項１３記載の方法。
  15. １５．ジシクロヘキシルカルボジイミド、２、４、６−トリイソプロピルベンゼ ンスルホニルクロライド、１−（２、４、６−トリイソプロピルベンゼンスルホ ニル）イミダゾール、１−（２、４、６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル ）−３−ニトロ−１、２、４−トリアゾール又は２−エトキシ−１−（２Ｈ）− キノリンカルボン酸エステルを縮合剤として用いる、請求項１３記載の方法。
  16. １６．前記縮合を４０〜１００℃で実施する、請求項１３記載の方法。
  17. １７．下記式（Ｉ）のピロリジン誘導体類及びこれらの塩類を含有する高血圧の 治療に有用な薬用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ、請求項１で規定されたものである。
  18. １８．式（Ｉ）のピロリジン誘導体類又はこれらの塩類を、抗高血圧用の薬理活 性成分として含有する経皮投与用調合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ、請求項１で規定されたものである。
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