KR940010294B1 - 신규한 피롤리딘유도체 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항고혈압제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 피롤리딘 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 그 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 20개의 포화 또는 불포화알킬기 또는 아릴기이고, R2는 탄소수 1 내지 17개의 포화 불포화 알킬기 또는 아릴기이고, R3는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 20개의 포화 불포화알킬기 또는 아릴기이거나 그의 유도체이다.
지금까지 발표된 문헌에 의하면 혈소판 활성인자(이하 PAF라 칭한다)는 그 실체가 Benveniste등[C.R. Acad. Sci., Paris(D), 289, 1037-1040(1979)]에 의해 1-O-알킬-2-O-아세틸-sn-글리세롤-3-포스포콜린임이 밝혀졌다.
이 PAF는 혈소판활성화, 혈압강하작용 등을 비롯한 각종의 생리활성을 갖는 것으로 발표되었으며, 또다른 문헌[Journal of Medical Chemistry 25, 1322(1982), Biochemical and Biophysical Research Communication 85, 715(1978), Biochimica et Biophysica Acta, 69, 604(1980), J. Med. Chem., 28(2), 171-177(1985), J. Med.Chem., 33(5), 1380-1386(1990), J.Med.Chem., 31(9), 1793-1798(1988)]들에 의하면 PAF-유도체 및 유사체로서 뉴클레오시드 등과의 복합체가 항암, 항염, 항바이러스 효과가 있음이 발표되었다.
그런데, 지금까지 보고된 항고혈압제들은 대부분 경구 혹은 주사투여방법에 의존하고 있으며 약물의 혈중 농도를 유지하기 위해 수시간후 계속적인 반복투여로 치료하고 있다.
그렇지만, 이러한 방법은 치료효과를 나타내기 위한 혈중 약물농도를 일정하게 유지하기 어렵고 최고 혈중 약물농도일 경우에는 부작용의 우려도 있으며 약물남용으로 내성이 생길 수도 있고, 또한 지속적인 투여로 인해 비경제적인 문제가 있다.
따라서, 보다 우수한 항고혈압작용을 가지며 일정한 치료 약물농도를 장시간 유지하고, 복용의 불편함을 없애고 약물내성을 줄일 수 있으며, 부작용을 현저히 감소시키는 경피흡수제의 개발이 필요하게 되었다.
이에, 본 발명은 위와같은 개발의 필요성에 부응하여 종래에 비하여 간편하고 효과적인 방법으로 보다 우수한 항고혈압작용을 가지며 유익한 물리화학적 성질을 갖는 신규한 피롤리딘유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 피롤리딘유도체에 관한 것으로서, 특히 항고혈압제로 매우 우수한 생리활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, R1은 특히 옥타데실, 올레일, 세틸, 메틸, 에틸, 도데실옥시, 메틸페닐 또는 설포닐옥틸기인 경우가 바람직하며, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기이거나, 헵타데실, 펜타데실, 올레일 또는 세틸기인 경우가 좋고, R3는 수소원자이거나 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필부틸, 펜틸, 사이크로헥실, 벤조일, 벤질, p-니트로벤질, p-톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질 또는 프탈리미도메틸인 경우가 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)중 인지질부분은 D, L 그리고 DL형의 광학적 이성체이며 인산기에 결합된 부분은 항고혈압제로서 사용되고 있는 안지오텐신 전환효소(이하 ACE라 칭한다) 저해제 및 그 유도체이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)을 유효성분으로 함유하는 항고혈압제 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)을 유효성분으로 함유하는 경피 투여용 약제조성물을 포함한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신규화합물인 상기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘유도체는 글리세롤의 기본구조에다 ACE저해제를 도입한 새로운 구조의 복합체로서, 구체적으로는 1-O-알킬-2-O-아실인지질과 ACE저해제 및 그 유도체의 복합체인바, 이러한 물질은 지금까지 알려지지 않은 최초 합성화합물로서 우수한 항고혈압활성을 갖는 것이다.
이러한, 본 발명의 신규화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면, 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 무수염기 용매중에서 축합제를 사용하여 무수의 조건으로 축합반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘 유도체 또는 그 염을 제조할 수 있다.
상기 식들중에서, R1및 R2는 각각 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R4는 탄소수 1∼20개의 포화 또는 불포화알킬기 또는 아릴기이거나 그의 유도체이다.
이와같이 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 다음 반응도식에 표시한 바와 같이 1-O-알킬-2-O-아실 글리세롤을 공지의 방법으로 제조한후 공지의 물질인 ACE저해제의 인산화합물과 결합시켜 제조하며, 또한 이를 아연, 철, 니켈 등의 금속촉매중에서 보호기를 제거하므로서 일반식(Ⅰ')의 화합물을 제조하여 사용할 수도 있다.
이와같은 본 발명의 방법에서 축합반응은 40∼100℃에서 진행시키는바, 그 반응온도가 너무 높으면 부반응의 우려가 있고 너무 낮으면 반응이 일어나지 않는다.
본 발명에서 사용된 무수염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 사용될 수 있고, 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드, 2,4,6-트리이소푸로필벤젠설포닐클로라이드, 1-(2,4,6-트리이소푸로필벤젠설포닐)이미다졸, 1-(2,4,6-트리이소푸로필벤젠설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸 또는 2-에톡시-1-(2H)-퀴놀린 카르복실산 에틸에스터가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물인 일반식(Ⅰ) 또는 이들의 염은 약학적으로 가능한 유기 또는 무기담체와 함께 약학적 제제형태로 사용될 수 있다. 이때의 염은 통상적으로 사용되는 약리학적으로 허용가능한 염이면 된다.
제제의 방법은 통상의 약학적 형태 즉 현탁제, 유화제, 패취제, 분말제, 과립제, 캡슐제, 정제 및 환제로 될 수 있다. 또한 약제학적으로 사용되는 통상의 부형제, 보존제, 안정제, 분산제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 충전제, 완충제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면 특히 경피투여용 제형으로서 패취제 형태로 제조할 수 있다.
이와같이 제조된 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 신규화합물에 대한 구체적인 예를 들어보면 다음과 같다.
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한편, 본 발명에서 경피흡수제 개발시 중요한 점은 피부를 통하여 약물의 체내 흡수율을 높이는 것이다. 인체의 피부세포막의 구성은 인지질막으로 구성되어 있기때문에 일반적으로 약물이 지용성일때 약물의 체내흡수가 용이하게 일어난다.
이 신규의 화합물들은 인지질 부분에 의해 물리 화학적 성질이 지용성인 인지질 복합체이므로 인지질의 이중막 구조로 되어있는 피부의세포막을 통과하여 경피로의 흡수를 더욱 용이하게 할 수 있으며 일종의 지속성 방출약물의 역할을 하므로 혈중치료 약물농도를 지속적으로 유지가 가능하다.
특히, 경피로 흡수되어 체내에서 라이소포스포리페이스에 의해 인지질 부분과 ACE저해제 부분이 복합체로부터 가수분해되어진다. 인지질 부분은 생합성되어 PAF가 합성되어지므로 혈소판 활성인자로 작용하며 그 자체가 혈압 강하작용 등에 관하여하게 되며 ACE저해제 부분은 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ로 전환되는 것을 저해해 줌으로써 혈압강하작용에 관여하게 된다.
그러므로, 체내에서 가수분해되어진 인지질부분과 ACE저해제 부분은 각각 혈압강하작용에 관여하게 되므로 두 약물이 지니고 있는 약리작용을 기대할 수 있고 더욱 우수한 혈압강하작용을 나타내게 된다. 따라서 항고혈압제의 치료효과를 상승시킬 수 있는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명한다.
[실시예 1]
rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터의 제조
무수피리딘 350ml에 3-O-치오포스포릴-2-D-메칠프로파노일-L-프롤린-p-니트로벤질에스터 4.55g(0.01밀리몰)과 rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일 글리세롤 7g(0.012밀리몰)을 가하고 용해시킨후 감압농축하여 부피를 2/3로 한다음 디시클로헥실카르보디이미드 6.8g(0.033밀리몰)을 가하고 75∼80℃에서 4일간 반응시킨후 가압농축하였다.
그 농축액을 에테르 600ml에 녹인후 증류수 350ml를 가하고 10% 염산용액 20ml를 가하여 pH를 0-1로 조정한후 일야 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한후 여액을 층분리하여 유기층을 건조, 감압농축하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(9 : 1)로 컬럼크로마토그라피하여 목적물 3.16g을 수득하였으며, 수득율은 36.19%이었다.
MP : 44∼45℃
TLC Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
NMR(CDCl3)δ 0.87(6, t, 2CH3), 1.10-1.57(61, m, 29CH2, CH3), 2.03(2,t-CH2CO), 2.30(2, t, CH2-CO-), 3.05-3.25(2, t, O-CH2, proline N-CH2), 3.45(2,t,-O-CH2-), 3.62-3.75(4, m,-CH2-O-, S-CH2), 3.85-4.20(2,d, -CH2-O-P), 4.70(1,t,proline CH), 5.16-5.26(3,m,C-CH-C, benzyl CH2), 7.52(2,d,C6H4), 8.20(2,d,C6H4).
IR : (KBr) 2918, 2850, 1739, 1641, 1525, 1346, 1168, 1078cm-1
[실시예 2]
rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴의 제조
메틸렌클로라이드 30ml에 rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터 0.5g(0.5밀리몰)을 녹인후 1N 황산용액 180ml, 메탄올 20ml, 아연분말 2.2g을 순서대로 가하고 일야 교반후 층분리하여 증류수 80ml로 세척 분리후 무수망초로 탈수하고 셀라이트 여과하여 감압 농축후 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(5 : 1)로 프레파라티브 박층크로마토그라피로 분리하여 백색의 결정 0.28g을 수득하였다. 수득율은 64.94%이었다.
MP : 66∼68℃
TLC Rf 0.45(클로로포름 : 메탄올 = 3 : 1)
NMR(CDCl3)δ 0.87(6,t,2CH3), 1.11-1.65(61,m,29CH2,CH3), 1.85-2.17(4,t,-CH2CO), 2.35(2,t,-CH2CO), 2.95-3.75(10,m,CH2-CH2,proline N-CH2,-O-CH2, -CH2-O-,S-CH2), 3.45(2,t,-O-CH2-), 3.62-3.75(4,m,-CH2O-,S-CH2), 3.85-4.02(2,d,-CH2-O-P), 4.18(1,t,proline CH), 5.19(1,m,C-CH-C).
IR : (KBr) 3379, 2918, 2850, 1737, 1610, 1170, 1078cm-1
[실시예 3]
rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터의 제조
무수피리딘 400ml에 3-S-치오포스포릴-2-D-메칠프로파노일-L-프롤린-p-니트로벤질에스터 8.52g(19.71밀리몰)과 rac-1-O-옥티데실-2-O-아세틸-글리세롤 7.9g(20.43밀리몰)을 가하고 용해후 감압농축하여 부피를 2/3으로 하였다. 여기에 디시클로헥실바르보디이미드 12g(63.38밀리몰)을 가하고 70∼80℃에서 4일간 반응시킨다음 감압농축하고 농축액을 에테르 600ml에 가하여 녹인후 증류수 350ml를 가한뒤 10% 염산용액 30ml를 가하여 pH를 0-1로 조정하고 일야 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 층분리하여 유기층을 건조시킨뒤, 여액을 감압농축하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(9 : 1)로 컬럼크로마토그라피하여서 미색의 점성이 있는 결정 3.18g을 수득하였다. 수득율은 20.14%이었다.
MP : 37∼38℃
TLC Rf 0.35(클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
NMR(CDCl3)δ 0.87(3,t,2CH3), 1.12-1.57(35,m,16CH2,CH3), 1.73-2.40(7,m,CH2-CH2, CH3CO), 2.61-3.15(4,m,O-CH2,proline N-CH2), 3.49-4.18(2,m,-O-CH2, CH2, -O-, S-CH2, -CH2-O-P), 4.61(1,t,proline CH), 5.16-5.38(3,m, C-CH-C, benzyl CH2), 7.52(2,d,C6H4), 8.20(2,d,C6H4).
IR : (KBr) 2922, 2852, 1739, 1639, 1525, 1346, 1240, 1166, 1076cm-1
[실시예 4]
rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴의 제조
rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터 0.43g(0.53밀리몰)을 메틸렌클로라이드 30ml에 녹인후 1N 황산용액 180ml, 메탄올 20ml, 아연분말 3.2g을 차례로 가하고 일야 교반후 충분리하였다. 유기층을 증류수 80ml로 세척, 분리한후 무수망초로 탈수건조시키고 셀라이트 여과하여 감압농축시켰다. 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(5 : 1)로 프레파라티브 박층크로마토그라피하여 백색의 결정 0.26g을 얻었다. 수득율은 72.63%이었다.
MP : 58-60℃
TLC Rf 0.10(클로로포름 : 메탄올 = 3 : 1)
NMR(CDCl3)δ 0.87(3,t,CH3), 1.11-1.65(35,m,16CH2,CH3), 1.85-2.30(7,m,CH2-CH2,CH3CO), 2.95-3.75(8,m,O-CH2, proline N-CH2,CH2-O-, S-CH2), 3.85-4.15(2,d,-CH2-O-P), 4.28(1,t,proline CH), 5.19(1,m,C-CH-C).
IR (KBr) 3373, 2918, 2850, 1737, 1606, 1078cm-1
[실험예]
상기 실시예와 같이 제조된 본 발명의 목적화합물에 대하여 안지오텐신 변환효소의 저해활성을 측정한 결과 다음과 같이 나타났다.
[측정방법]
쿠쉬만 등의 [Biochemical Pharmacology, Vol 20, 1637(1971)] 방법을 개량하여 실험하였다. 토끼의 폐로부터 추출한 안지오텐신 변환효소를 10배 양의 50mM붕산나트륨완충액(pH 8.3)에 현탁하고 4℃에서 규질화하여 효소를 추출하였다.
이것을 40,000×g에서 40분간 원심분리하여 그 상등액을 안지오텐신 변환효소로 사용하였다. 효소반응의 기질로 히푸릴-L-히스티딜-L-로이신(HHL)을 사용하였으며, 반응은 13×100mm시험관에서 실시하였다.
반응액의 용량은 0.25ml이며, 최종농도는 50mM붕산나트륨완충액(pH 8.3), 300mM 소금물, 5mM HHL(pH 8.3)로 하였고, 효소액 0-10mU를 사용하여 37℃에서 30분간 반응시켰다.
첨가하는 효소의 용량은 0.15ml 또는 그 이하로 하였으며 기질을 넣지 않은 상태에서 반응액을 37℃에서 30분간 프리인큐베이션시킨후, HHL을 넣고 반응을 시작하였다. 30분간 반응후 1N염산 0.25ml를 가하여 반응을 정지시켰다.
공시험인 경우 효소를 넣기 전에 염산을 가하였다. 초산에틸 1.5ml를 가하여 히프릭산을 추출하고 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 층을 분리하였다. 초산에틸층 1.0ml를 취하여 새 시험관에 옮긴다음 항온조(temp-block)를 사용하여 90℃에서 1시간 증발건조하였다.
50mM붕산나트륨완충액(pH 8.3) 1.0ml를 넣어 히푸릭산을 녹이고 228nm에서 흡광도를 측정하였다. 저해제를 붕산나트륨완충액(pH 8.3)에 최종농도가 2×10-4, 2×10-5으로 조절한 다음 기질을 넣지않은 반응액과 30분간 프리인큐베이션시킨후 기질을 넣고 37℃에서 30분간 반응시키고 1N염산을 가하여 반응을 중지시켰다.
이때 합성한 저해제는 물에 잘 녹지 않으므로 초음파 처리하여 녹였다. 저해제를 넣지 않은 것을 0% 억제로보고, 완전히 억제된 것을 100% 억제로 보아 안지오텐신 변환효소 활성의 저해도를 측정하였으며 비교물질로 캅토프릴을 사용하여 안지오텐신 변환요소 저해능력을 비교하였다.
[실험결과]
실시예 1,2,3 및 4의 화합물에 대하여 수득된 시험결과를 하기표에 나타내었다.
화합물번호 1 : rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터
화합물번호 2 : rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴
화합물번호 3 : rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터
화합물번호 4 : rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸-글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴
상기 시험결과와 같이 본 발명에 따른 신규의 목적화합물은 적어도 캅토프릴과 비슷한 정도의 저해효과를 나타내며 모두 지용성으로서 경피흡수가 가능하므로 고혈압치료 효과가 우수하다.
Claims (14)
- 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 피롤리딘유도체 및 그 염.상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 20개의 포화 또는 불포화알킬기 또는 아릴기이고, R2는 탄소수 1 내지 17개의 포화 또는 불포화 알킬기 또는 아릴기이고, R3는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 20개의 포화 또는 불포화알킬기 또는 아릴기이거나 그의 유도체이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 옥타데실, 올레일, 세틸, 메틸, 에틸, 도데실옥시, 메틸페닐 또는 설포닐옥틸기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵타데실, 펜타데실, 올레일 또는 세틸기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 수소원자이거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 펜틸, 사이크로헥실, 벤조일, 벤질, p-니트로벤질, 톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질 또는 프탈리미도 메틸기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 rac-1-O-옥타데실-2-O-팔미토일글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸 글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴-p-니트로벤질에스터인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 rac-1-O-옥타데실-2-O-아세틸글리세릴-3-포스포릴 캅토프릴인 것을 특징으로 하는 피롤리딘유도체.
- 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 무기염기 용매중에서 축합제를 사용하여 무수의 조건으로 축합반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 피롤리딘유도체 및 그 염을 제조하는 방법.상기 식들중에서, R1, R2및 R3는 상기 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, R4는 탄소수 1 내지 20개의 포화 또는 불포화알킬기 또는 아릴기이거나 그의 유도체이다.
- 제 9 항에 있어서, 상기 무수염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 또는 에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 피롤리딘유도체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드, 2,4,6-트리이소푸로필벤젠설포닐클로라이드, 1-(2,4,6-트리이소푸로필벤젤설포닐)이미다졸, 1-(2,4,6-트리이소푸로필벤젠설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸 또는 2-에톡시-1-(2H)-퀴놀린카르복실산 에틸에스터를 사용함을 특징으로 하는 피롤리딘유도체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 축합반응은 40∼100℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리딘유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항고혈압제 조성물.상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 상기 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리딘유도체 또는 그의 염을 항고혈압의 생리활성 성분으로 함유하는 경피투여용 약제.상기 식에서, R1, R2및 R3는 각각 상기 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019910021843A KR940010294B1 (ko) | 1991-11-30 | 1991-11-30 | 신규한 피롤리딘유도체 |
| JP5510011A JPH07121953B2 (ja) | 1991-11-30 | 1992-11-24 | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 |
| PCT/KR1992/000066 WO1993011136A1 (en) | 1991-11-30 | 1992-11-24 | New pyrrolidine derivatives |
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