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Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen Salzen des Benzylmorphins.
Das von Merck in die Therapie eingeführte salzsaure Benzylmorphin (Peronin) ist in Wasser verhältnismässig schwer löslich (1 : 133). Merck sagt im Archiv der Pharmazie 237,219 (1899) : Der allgemeinen Einführung steht die bedeutende Schwerlöslichkeit auf der einen, der brennende Geschmack auf der andern Seite entgegen."Es ist ferner bekannt, dass Benzylmorphinbase mit organischen Säuren leicht lösliche, jedoch amorphe Salze bildet (E. Merck, D. R. P. Nr. 91318 ; Archiv der Pharmazie 237, 219 (1899).
Es wurde nun gefunden, dass man zu schön kristallisierten, leicht löslichen, beständigen Benzylmorphinsalzen gelangen kann, wenn man als Säuren die Sulfosäuren niedrig molekularer aliphatischer Kohlenwasserstoffe, z. B. die Methan-und Äthansulfonsäure, verwendet.
Das Verfahren beruht darauf, dass man Benzylmorphin und Sulfosäuren niedrig molekularer Kohlenwasserstoffe nach Art der Salzbildung aufeinander einwirken lässt. Diese Bildung der Benzylmorphinsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier Säure wie auch durch doppelte Umsetzung von geeigneten Salzen erfolgen. Die hier erstmals beschriebenen Salze sind ausgezeichnet kristallisierende, an der Luft und in wässeriger Lösung beständige Verbindungen von der Zusammensetzung
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Sie enthalten 79'6% bzw. 77'3% Benzylmorphinbase und erfüllen in bezug auf Löslichkeit, Beständigkeit und Reaktion der wässerigen Lösung alle Anforderungen, die für den therapeutischen Gebrauch, insbesondere bei der Injektion, gestellt werden.
Beispiel 1 : 100 Benzylmorphinbase werden in 250 cm3 Methylalkohol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit der theoretischen Menge (256 cm3) einer 10 V olumprozentigen methylalkoholischen Methansulfonsäure versetzt. Nach kurzem Stehen in der Kälte scheidet sieh das methansulfonsaure Benzylmorphin in wohlausgebildeten, feinen, beidseitig zugespitzten Kristallblättchen aus, die meistens zu Drusen vereinigt sind. Durch Zugabe von trockenem Äther wird die Kristallisation beinahe quantitativ.
Das Salz löst sich in weniger als einem Teil Wasser von 20 zu einer auf Lackmus neutral reagierenden Flüssigkeit. In der zehnfachen Menge Alkohol ist das Produkt löslich, in Äther dagegen so gut wie unlöslich.
Bei langsamem Erhitzen schmilzt das Salz bei 207-208 unter Braunfärbung.
Die Analyse ergab : 0'2653 g Substanz : 5-74cm3 H/10 I SO4 nach Kjeldahl
7-435 mg # 3#585 mg BaSO4, mikroanalytisch, C17 H13 NO3. (CH2. C6H5). CH3 SO3 H. Ber. N 2-97% : S 6'81 % ; Gef."3-03% ; 6-62%.
Das Salz gibt mit Molybdänsehwefelsäure die charakteristische violette Färbung.
Beispiel 2 : 100 Benzylmorphin werden in der theoretischen Menge verdünnter Schwefelsäure gelöst, mit einer konzentriert wässerigen Lösung von 44 g methansulfonsaurem Barium versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat durch Filtration getrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das aus der stark konzentrierten Lösung auskristallisierende methansulfonsaure Benzylmorphin besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel 1 dargestellten Präparates.
Beispiel 3 : 100 g Benzylmorphin werden in 300 absolutem Alkohol gelöst und mit 100 cm" einer 30%igen alkoholischen Äthansulfonsäure versetzt. Beim Verdünnen mit trockenem Äther kristallisiert
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der grösste Teil des äthansulfonsauren Benzylmorphins in Drusen aus ; durch Einengen der Mutterlauge wird der Rest des Salzes gewonnen.
Ein Teil desselben löst sich in 0-7 Teilen Wasser von 20 zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit.
Das äthansulfonsaure Benzylmorphin verfärbt sich bei langsamem Erhitzen gegen 190 und schmilzt unter Braunfärbung bei 201-202 .
Die Analyse ergab : 0'2192 g Substanz : 4-39 cm3 n/10 H2SO4 nach Kjeldahl,
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Gef."2-81% ; 6-48%.
Das Produkt gibt die Reaktionen des Benzylmorphins.
Beispiel 4 : 15 g Benzylmorphinbase werden in einer Lösung der berechneten Menge Propansulfonsäure in 5 em3 Methylalkohol unter schwachem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird vorsichtig zur Trockne verdampft, wobei das propansulfonsaure Benzylmorphin als in Wasser äusserst leicht lösliche Substanz zurückbleibt. Von dieser neuen Verbindung löst sieh ein Teil in weniger als einem halben Teil Wasser auf.
Beispiel 5 : 7#5 g Benzylmorphin werden in einer Lösung von 2-46 y Isopropansulfonsäure in 5 c ; n3 Methylalkohol unter gelindem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung wird dann mit 15 c trockenem Äther versetzt, worauf das isopropansulfonsaure Benzylmorphin in feinen Nadeln auskristallisiert. Das abgesaugte und mit etwas Azeton gewaschene neue Salz zeigt einen Schmelzpunkt von 206 bis 207 C und löst sich in weniger als einem Teil Wasser von 20 zu einer neutral reagierenden Flüssigkeit auf.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von leiehtlösliehen kristallisierten Salzen des Benzylmorphins, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylmorphin und Sulfonsäuren niedrig molekularer aliphatischer Kohlenwasserstoffe nach den üblichen Salzbildungsmethoden aufeinander einwirken lässt.