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Vorfahren zur Darstellung von in Wasser leicht löslichen Präparaten der China- alkaloid bzw. deren wässrigen Lösungen.
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die für die Injektion ungeeignet sind, hergestellt werden können. Die leichter löslichen sauren Salze aber haben in wässeriger Lösung eine so hohe Wasserstoffionenkonzentration, dass hiedureh die schon an sieh vorhandene gewebeschädigende Wirkung der Salze der Chinaalkaloide noch weiter gesteigert wird.
Um diesen Nachteil zu beseitigen, hat man bisher versucht, leichter wasserlösliche Doppelverbindungen der Chinaalkaloide herzustellen, wie z. B. Chininurethan, Chininharnstoff, oder aber man hat Chininhydrochlorid in Gegenwart von Phenyldimethylpyrazolon in Wasser gelöst. Allen diesen Verfahren aber haften noch grosse Nachteile an, wie z. B. in der Therapie der Gegenwart 1927, Heft 3, S. 2, und in der Medizinischen Klinik, 1928, S. 1594 für Chininurethan und Chininharnstoff beschrieben wird. Neutrale Lösungen liefert bisher nur die Kombination des Chinins mit Phenyldimethylpyrazolon (vgl. Santesson im Archiv für exp. Pathol. und Pharmakol. Bd. 1] 8, S. 313-324).
Die Verwendung des pharmakologisch durchaus nicht indifferenten, aber gegen Malaria und Pneumonie gänzlich unwirksamen Phenyldimethyl- pyrazolons bringt jedoch die Gefahr mit sich, dass die an sich schon nicht gleichgültigen Nebenwirkungen von Chinin durch die pharmakologischen Wirkungen bzw. Nebenwirkungen des Phenyldimethylpyrazolons verstärkt oder kompliziert werden.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Verwendung von Sarkosinanhydrid, das im Gegensatz zu Phenyldimethylpyrazolon eine pharmakologisch indifferente und praktisch ungiftige Verbindung ist, zur Herstellung von wässerigen Lösungen der in Wasser schwer-bzw. unlöslichen Salze der Chinaalkaloide, insbesondere des Chinins bis zu etwa pigez reizlose wässerige Lösungen herstellen kann, welche nur noch die reine therapeutische Wirkung der jeweils verwendeten Chinaalkaloidsalze zeigen. Diese Lösungen
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verbindung aus dem entsprechenden Alkaloidsalz und Sarkosinanhydrid herstellt und in Wasser löst oder ob man auf irgendeine andere Weise das Alkaloidsalz bei Gegenwart von geeigneten Mengen Sarkosinanhydrid in Wasser auflöst. Man kann hiezu in der Art verfahren, dass man z.
B. ein aus Sarkosinanhydrid und dem Salz eines Chinaalkaloids hergestelltes Komplexsalz in Wasser auflöst, oder ein Neutralsalz des Chinaalkaloids in der notwendigen Menge Wasser suspendiert und dann Sarkosinanhydrid zufügt, oder indem man das Sarkosinanhydrid in Wasser auflöst und das Salz des Chinaalkaloids in die Sarkosinanhydridlösung einträgt oder indem man Sarkosinanhydrid mit dem Alkaloidsalz einfach vermischt und dann dieses Gemisch mit Wasser zur Lösung bringt. Für die gewerbliche Verwertung der Erfindung sind auch die festen Mischungen bzw. Komplexverbindungen selbst von Bedeutung, da sie z.
B. in Form von Tabletten oder andern üblichen Arzneizubereitungsformen auf Grund der lösliellmuchenden Wirkung des Sarkosinanhydrids bzw. seiner am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten Abkömmlinge jederzeit hochprozentige Lösungen der Chinaalkaloidsalze zu liefern vermögen und daher in der Praxis da, wo es vorzuziehen ist, die Lösungen erst am Verwendullgsort herzustellen, besonders wertvoll sind.
Für das Verfahren der Anmeldung eignen sich besonders das Hydrochlorid und das Hydrobromid des Chinins.
An Stelle von Sarkosinanhydrid können auch seine am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten
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neten Reste unter sieh gleich oder beliebig verschieden sein. Diese Abkömmlinge des Sarkosinanhydrids können für sich oder in Mischung miteinander oder mit Sarkosinanhydrid verwendet werden.
Beispiel 1 : 5 Chininhydrochlorid werden mit 7 g Sarkosinanhydrid vermischt und mit Wasser unter Rühren auf 20 cm3 aufgefüllt. Nach kurzer Zeit geht die Suspension in eine klare, fast farblose Lösung über, die 25% Chininhydrochlorid enthält.
Die oben genannte Mischung lässt sich gut zu Tabletten pressen, die als solche zur Herstellung einer hochprozentigen wässerigen Lösung des Chininhydroehlorids geeignet sind.
Beispiel 2 : 324 g Chinin (wasserfrei) werden mit 200 cm3 Wasser und 113 cm3 Bromwasserstoff-
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hydrobromid enthält.
Beispiel 3 : 7 g Sarkosinanhydrid werden in 5 g Wasser gelöst. Dazu werden o g Chininhydro- chlorid unter Rühren gegeben, wobei eine klare, fast farblose Lösung entsteht, die 3Ïo Chininhydrochlorid enthält.
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vermischt und unter Rühren mit Wasser bis auf 20 CM aufgefüllt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare fast farblose Lösung mit einem Gehalt von 25% Chininhydroehlorid.
Beispiel 5 : 5 g Chininhydrochlorid werden mit 7 1. 3.4. 6-Tetramethyl-2'5-diketopiperazin in Wasser gelöst. Es wird auf 20 cm3 aufgefüllt. Man erhält so eine klare, farblose Lösung mit einem Gehalt von 25% Chininhydroehlorid, die auch bei weiterem Verdünnen mit Wasser vollkommen klar bleibt.
Beispiel 6 : 1% Chininhydroehlorid werden in Wasser mit 1-7g 3-Methyl-2.5-diketopiperazin
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Chininhydroehlorid.
Beispiel 7 : 3'6 g wasserfreien Chininhydrochlorids und 4.2 g Sarkosinanhydrid werden in 10 cm3 Benzol auf dem Wasserbade bis zur klaren Lösung erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungs-
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für Injektionszwecke, wie die nach den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Lösungen.
Beispiel 8 : 6g Chimnaeetat und 12 Sarkosinanhydrid werden unter Rühren mit Wasser auf 100 em3 aufgefüllt. Man erhält eine klare, fast farblose Lösung, die 6 o Chininacetat enthält.
Beispiel 9 : Eine Mischung von 3'24 Chinin, 2.94 g Cinchonin und 3'24 g Chinidin wird in 30on3 Salzsäure unter Erwärmen gelöst. Durch Zugabe von 10 g Sarkosinanhydrid wird das in der Kälte auskristallisierte Alkaloidsalzgemisch in Lösung gebracht. Die klare, fast farblose Lösung enthält etwa 24% des Alkaloidsalzgemisehes.
Beispiel 10 : 39 g Chinidinsulfat werden mit 200 g Sarkosinanhydrid gut vermischt. Löst man
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während ohne Lösungsvermittler nur eine etwa 1%ige Lösung erhalten werden kann.
Beispiel 11: 40 g Chininhydrochlorid, 60 g Sarkosinanhydrid und 3'5 Chinin werden in der Kugelmühle innig gemischt. Die Mischung kann man in Wasser bis zu einer 40% gen Lösung klar lösen.