DE604228C

DE604228C - Verfahren zur Darstellung von in Wasser leicht loeslichen Praeparaten der in Wasser schwer bzw. unloeslichen Salze der Chinaalkaloide bzw. von deren waessrigen Loesungen

Info

Publication number: DE604228C
Application number: DEI36276D
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Schoendoerfer; Dr Werner Schulemann
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1928-11-30
Filing date: 1928-11-30
Publication date: 1934-10-17

Description

Verfahren zur Darstellung von in Wasser leicht löslichen Präparaten der in Wasser schwer bzw. unlöslichen Salze der Chinaalkaloide bzw. von deren wäßrigen Lösungen Den Alkaloiden der Chinarinde, insbesondere den Salzen des Chinins, haftet im allgemeinen der Nachteil an, daß ihre Neutralsalze in Wasser so schwer löslich sind, daB nur verdünnte wäßrige Lösungen, die für die Injektion ungeeignet sind, hergestellt werden können. Die leichter löslichen sauren Salze aber haben in wäßriger Lösung eine so hohe Wasserstoffionenkonzentration, daß hierdurch die schon an sich vorhandene gewebeschädigende Wirkung der Salze der Chinaalkaloide noch weiter gesteigert wird. Um diesen Nachteil zu beseitigen, bat man bisher versucht, leichter wasserlösliche Doppelverbindungen der Chinaalkaloide herzustellen, wie Chininuxethan, Chininbarnstoff; oder aber man hat Chininhydrochlorid in Gegenwart von Phenyldim:ethylpyrazolon in Wasser gelöst. Allen diesen. Verfahren aber haften noch große Nachteile an (vgl. z. B. Therapie der Gegenwart, 1927, S. 97ff., und Medizinische Klinik, 1928, S.1594). Neutrale Lösungen liefert bisher nur die Kombination des Chinins mit Phenyldimethylpyrazolon. Es ist allgemein bekannt, daß das Phenyldimethylpyrazolon selbst eine ausgesprochene pharmakologische Wirkung zeigt. Die damit hergestellten Lösungen zeigen deshalb nicht die Wirkung von Chinin allein.-Es wurde nun gefunden, daß man durch Verwendung von Sarkosinanhydrid, das im Gegensatz zu Phenyldimethylpyrazolon eine pharmakologisch indifferente und praktisch ungiftige Verbindung ist, zur Herstellung von wäßrigen Lösungen der in Wasser schwer bzw. unlöslichen Salze der Chinaalkaloide, iAsbesondere des Chinins, bis zu etwa reizlose, wäßrige Lösungen herstellen kann, welche auch nur noch die reine therapeutische Wirkung der jeweils: verwendeten Chinaalkaloidsalze oder ihrer Gemische zeigen. Diese Lösungen sind neutral bzw. schwach alkalisch. Man kann entweder ein aus Sarkosmanhydnd und dem betreffenden Salze eines .Chinaalkaloides hergestelltes Gemisch, in dem auch ein Komplexsalz der Bestandteile vorliegen kann, in Wasser -auflösen oder das betreffende Neutralsalz des Chinaalkaloids in der notwendigen Menge Wasser suspendieren und dann Sarkosinanhydrid zufügen oder das Sarkosinanhydrid in Wasser auflösen und dann das betreffende Salz des Chinaalkaloids in die Sarkosinanhydridläsung eintragen. Für die gewerbliche Verwertung der Erfindung sind auch die nicht gelösten Mischurigen bzw. Komplexverbindungen selbst von Bedeutung, da sie z. B. in Form von Tabletten oder anderen üblichen Arzneizubereitungsformeu au£ Grund der löslich machenden Wirkung des Sarkosinanhydrids bzw. seiner am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten Abkömmlinge jederzeit hochprozentige Lösungen der betreffenden Chinaalkaloidsalze zu liefern vermögen und daher überall da, wo es vorzuziehen ist, die Lösungen .erst am Verwendungsort herzustellen, besonders wertvoll sind.
Für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen sich besonders das Hydrochlorid und das Hydrobromid des Chinins.
An Stelle von Sarkosinanhydrid können auch seine am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten Abkömmlinge Verwendung finden, die entsprechend der allgemeinen, Formel aufgebaut sind. In dieser Formel kann R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und zwar können die mit R bezeichneten Reste unter sich gleich oder beliebig verschieden sein. Diese Abkömmlinge des Sarkosinanhydrids) können für sich oder in Mischung miteinander oder mit Sarkosinanhydrid verwandt werden. Beispiel i 5 g Chininhydrochlorid werden mit 7 g Sarkosinanhydrid vermischt und mit Wasser unter Rühren auf 2o ccm aufgefüllt. Nach kurzer Zeit geht die Suspension in eine klare, fast farblose Lösung über, die 25 % Chininhydrochlorid enthält.
Die obengenannte Mischung läßt sich auch gut zu Tabletten pressen, die als solche zur Herstellung einer hochprozentigen wäßrigen Lösung des Chininhydrochlorids geeignet sind. Beispiel 2 32q. g Chinin (wasserfrei) werden mit Zoo ccm Wasser und i i 3 ccm Bromwasserstoffsäure vom spez. Gewicht 1,49 unter Kühlen gerührt. Nach Zugabe von 56o g Sarkosinanhydrid wird mit Wasser auf iioo ccm aufgefüllt, wobei eine klare, fast farblose Lösung entsteht, die 37 % Chininhydrobromid enthält.
Beispiel 3 7 g Sarkosinanhydrid werden in 5 g Wasser gelöst. Dazu werden 5 g Chininhydrochlorid unter Rühren gegeben, wobei eine klare, fast farblose Lösung entsteht,' die 35 % Chininhydrochlorid enthält. Beispiel 4 5 g Chininhydrochlorid werden mit 7 g i, 4-Diäthyl-2, 5-diketopiperazin (F. t26°) vermischt und unter Rühren mit Wasser bis auf 2o ccm aufgefüllt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare, fast. farblose Lösung mit einem Gehalt von 25 % Chininhydrochlorid. Beispiel 5 5 g Chininhydrochlorid werden mit 7 g i, 3, 4, 6 - Tetramethyl-2, 5-diketopip,erazin in Wasser gelöst. Es wird auf 2o ccm aufgefüllt. Man erhält so eine _klare, farblose Lösung mit einem Gehalt von 25 % Chininhydrochlorid, die auch bei weiterem Verdünnen mit Wasser vollkommen klar bleibt.
Beispiel 6 i1/2 g Chininhydrochlorid werden in Wasser mit 1,79 3-Methyl-2, 5-diketopiperazin (Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Jahrgang 3 6, 1903, S.2113) gelöst. Es wird auf 2o ccm aufgefüllt. Die klare, farblose Lösung enthält '71/2 % Cbininhydrochlorid. Beispiel 7 3,6g wasserfreien Chininhydrochlorids und 4,2 g Sarkosinanhydrid werden in io ccm Benzol auf dem Wasserbade bis zur klaren Lösung erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Präparat, mittels dessen sich leicht wäßrige Lösungen herstellen lassen, die bis zu etwa 35 % Chinin hydrochloridenthalten können. Diese wäßrigen Lösungen eignen sich für Injektionszwecke. Bemerkt wird noch, däß das nach dem Verdampfen. des Lösungsmittels erhaltene Präparat, das in farblosen Nadeln gewonnen wird, eine Doppelverbindung ist, die auf 3 Mol Sarkosinanhydrid i Mol Chininhydrochlorid enthält.
Beispiel 8 6 g Chininacetat und 12 g Sarkosinanhydrid werden unter Rühren mit Wasser auf ioo ccm aufgefüllt. Man erhält eine klare, fast farblose Lösung, die 6 % Chininacetat enthält.
Beispiel 9 399 Chinidinsulfat werden mit 200g Sarkosinanhydrid gut vermischt. Löst man die Mischung in Wasser unter Auffüllen auf 7oo ccm, erhält man eine 5,6%ige Lösung von Chinidinsulfat, während ohne Lösungsvermittler nur eine ,etwa i %ige Lösung erhalten werden kann.
Beispiel io 40 g Chininhydrochlorid, 6o g Sarkosinanhydrid und 3,5g Chinin werden in der Kugelmühle innig gemischt. Die Mischung kann man in Wasser bis zu einer Lösung klar lösen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von in Wasser leicht löslichen Präparaten der in Wasser schwer bzw. unlöslichen Salze der Chinaalkaloide bzw. von deren wäßrigen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Salze mit Sarkosinanhydrid oder mit dessen ;am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten Abkömmlingen oder mit einer Mischung daraus vereinigt oder daß diese Salze in Gegenwart von Sarkosinanhydrid oder von seinen am Stickstoff oder Kohlenstoff alkylierten Abkömmlingen oder von einer Mischung daraus in Wasser zur Lösung gebracht werden.