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Verfahren zur Darstellung neuer Alkaloidsalze Es wurde gefunden, daß
Morphin und analog wirkende Alkaloide, wie z. B. Dihydromorphinon oder Dihydrokodeinon
u. a., in Salze der alkylierten aminoarylphosphinigen Säuren übergeführt werden
können, welche die volle Wirkung des betreffenden Alkaloids aufweisen, ohne dessen
unerwünschte Neben-bzw. Nachwirkungen zur Folge zu haben. Man kann solche Salze
erhalten, indem man z. B. das Hydrochlorid des betreffenden Alkaloids mit einem
Alkalisalz der betreffenden phosphinigen Säure oder das Sulfat des Alkaloids mit
einem Erdalkalisalz der phosphinigen Säure zur doppelten Umsetzung bringt.
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Für die medizinische Verwendung der neuen Verbindungen -ist es nicht
notwendig, diese abzutrennen. Es genügt vielmehr, die beiden Komponenten in Lösung
aufeinander einwirken zu lassen, indem man ihre Lösungen vereinigt oder indem man
sie in festem Zustände mischt und das Gemisch löst. Da die in Frage kommenden phosphinigen
Säuren sich als durchaus ungiftig erwiesen haben, kann man einen Überschuß von ihnen
zusetzen, ohne das therapeutische Ergebnis zu schmälern.
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Der therapeutische Wert der neuen Alkaloidsalze besteht darin, daß
sie, wie aus klinischen Versuchen hervorgeht, von Patienten, die sonst nach Injektionen
anderer Morphinverbindungen Beschwerden haben, ausgezeichnet vertragen werden. Beispiel
i 1,i25 Teile salzsaures Morphin werden in i2 Teilen Wasser bei etwa q.o° gelöst
und dann mit einer Lösung von o,825 Teilen q.-dimethylamino - 2 -methylphenyl- i
-phosphinigsaurem Natrium (vgl. Patentschrift 397 8i3 K1. i2q) in 3 Teilen Wasser
gemischt. Hierauf wird die Lösung auf dem Wasserbad erwärmt, dann eingedampft; der
Rückstand wird mit kaltem Alkohol aufgenommen. Man filtriert von dem ungelösten
Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
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Man erhält so ein weißes, mikrokristalli= nisches Pulver;- das sich
in Wasser, Äthyl-und Methylalkohol sehr leicht löst. Auf Zusatz von Natriumnitrit
zu der angesäuerten wäßrigen Lösung färbt sich diese kräftig gelbbraun (Bildung
von Nitrosodimethyltöluidin). Bringt man ein Körnchen der festen Substanz in eine
Mischung von i ccm konzentrierter Schwefelsäure und einem Tropfen 3o°/oigem Formaldehyd,
so entsteht eine prächtige violette Färbung.
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Beispiel e i,26Teile Dihydrooxykodeinon (freie Base) werden mit 12
Teilen Wasser fein verrieben
und durch Zusatz von q. Teilen normaler
Salzsäure in Lösung gebracht. Man fügt dann eine Lösung von i,io Teilen 4.-dimethylamino
-:2 -methylphenyl-i -.phosphinigsaurem Natrium in q. Teilen Wasser hinzu und erhitzt
die so erhaltene Flüssigkeit auf dem Wasserbad, bis das Wasser vollständig verdampft
ist.
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Man nimmt mit Alkohol auf, filtriert vom Natriumchlorid ab und verjagt
den Alkohol. Man erhält so die neue Verbindung in Form eines weißen Pulvers, das
sich in Wasser sehr leicht, in Äthyl- und Methylalkohol leicht in der Kälte löst.
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Die wäßrige Lösung färbt sich auf Zusatz von Salzsäure und Natriumnitrit
kräftig gelbbraun. Die Lösung des trockenen Präparates in viel konzentrierter Schwefelsäure
gibt mit einem Tropfen Eisenchlorid eine schmutzig grüne Färbung. Beispiel 3 1,125
Teile salzsaures Morphin werden in i2 Teilen Wasser bei etwa q.0° gelöst und dann
mit einer Lösung von o,91 Teilen 4.-diäthylamino - 2 - methylphenyl - i - phosphinigsaurem
Natrium in 3 Teilen Wasser gemischt. Hierauf wird die Lösung auf dem Wasserbad erwärmt
und eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Alkohol aufgenommen, die Lösung mit
Tierkohle versetzt und von Natriumchlorid und Tierkohle abfiltriert. Das Filtrat
wird auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft und das sirupartige Reaktionsprodukt
mit etwas Äther verrieben; wobei es kristallinisch erstarrt. Den Äther gießt man
vorsichtig ab und trocknet das Produkt im Vakuum über Schwefelsäure.
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Man erhält so ein weißes kristallinisches Pulver, das sich in Wasser,
Äthyl- und Methylalkohol leicht, in Äther und Aceton nicht löst. Auf Zusatz von
Natriumnitrit zu der angesäuerten wäßrigen Lösung färbt sich dieses stark gelbbraun
(Bildung von Nitrosodiäthyltoluidin). Bringt man'ein wenig der festen Substanz in
eine Mischung von i ccm konzentrierter Schwefelsäure und einem Tropfen 3o°/oigem
Formaldehyd, so entsteht eine lebhaft violette Färbung.
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Beispiel q.
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i,125 Teile salzsaures Morphin und o,76 Teile 4-dimethylaminophenyl-i-phosphiniä
saures Natrium werden mit 15 Teilen Wasser versetzt. Die klare Lösung wird auf dem
Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der glasige Rückstand wird mit kaltem Alkohol
versetzt, wobei sich Natriumchlorid kristallin ausscheidet. Nach Zusatz von Tierkohle
wird filtriert und das klare Filtrat auf dem Wasserbad zur Trockne eingedunstet.
Den zähen, sirupartigen Rückstand verreibt man so lange mit Äther, bis er kristallinisch
geworden ist, dann gießt man den Äther soweit wie möglich ab und trocknet das Produkt
im Vakuum über Schwefelsäure.
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Die Verbindung stellt ein weißes kristallinisches Pulver dar, das
in Wasser, Äthyl- und Methylalkohol leicht, in Äther und Aceton nicht löslich ist.
Die wäßrige Lösung färbt sich auf Zusatz von Salzsäure und Natriumnitrit kräftig
'gelb (Bildung von Nitrosodimethyla.nilin). Ein wenig Substanz, in i ccm konzentrierter
Schwefelsäure gelöst, . ergibt mit einem Tropfen 3o°/oigem Formaldehyd eine tief
violette Färbung.
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Verzichtet man darauf, die neuen Verbindungen in festem Zustande abzutrennen,
so kann man die Lösungen der phosphorhaltigen Komponenten im Überschuß anwenden.