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Verfahren 'zur Darstellung von im Arylkern hydroxylierten Derivaten
der p--A.mino-a-oxy-a-aryläthane und der p-Amino-a-bisaryläthane. 3,4-Dioxyphenyl-i
- äthanilmethylamin (Adrenalin) und ähnliche Verbindungen sind bisher wesentlich
nach folgenden Methoden gewonnen worden: i. Einwirkung von Chloracetylchlorid auf
Phenole mit nachfolgender Einwirkung von Ammoniak oder Aminbasen und Reduktion der
dabei entstehenden Aminoketone (vgl. Patentschriften 71312, Kl. 12, IS28I4, 155632
und 15730o der Kl. 12 q).
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2. Reduktion von Cvanhvdrinen der Zusammensetzung
(vgl. Patentschrift 193634 der Kl. 12 q).
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3. Einwirkung von lEppursäurechlorid bzw. von Pthalylglycylchlorid
auf Phenoläther und entsprechehde Weiterbehandlung der dabei entstehenden Benzoylamidoacetophenonderivate
bzw. der Pthalimidoacidylphenolalkyläther (vgl. Patentschriften 185598, Kl. 12 o,
189483,
Kl. 12 q, zog962, Kl. 12 o, --16640, :254438, 25675o der Kl.
i?, q).
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Alle diese Darstellungsmethoden verlangen eine Reihe von Maßnahmen
bis man zum Endprodukt gelangt; ein Übelstand, der bei der geringen Beständigkeit
vieler der in Betracht kommenden Verbindungen sehr ins Ge-
wicht fällt.
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Wie nun gefunden wurde, lassen sich diese Mängel vermeiden, wenn man
von Aminoacetal und seinen N-mono- und di-alkylierten Derivaten einerseits, von
ein und mehrwertigen Phenolen andererseits ausgeht. Bei Gegenwart von Säuren, wie
Salzsäure oder Schwefelsäure und Eisessig, vereinigen sich diese Verbindungen leicht
und glatt unter Abspaltung von Alkohol.
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Es entstehen dabei bei Verwendung von einwertigen Phenolen und deren
Kernsubstitutionsprodukten meistens Diaryläthanderivate.
Bei Anwendung niehrwertiger Phenole entstehen daneben Amino-a-oxy(Oxyaryl-jäthane,
letztere meist in überwiegender Menge (oder ausschließlich)
i. P-Amino-a-bis-(4-Oxyphenyl-)äthan. 5 g Aminoacetal und 8 g Phenol
in Eisessig gelöst werden allmählich unter Umrühren und Kühlung mit io bis 15 ccm
konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach mehrständigem Stehen gießt man die dickflüssige
Reaktionsmasse in Wasser und neutralisiert mit Ammoniak oder Soda. Die ausfallende
Base läßt sich durch Abfiltrieren und Umlösen aus heißem
Wasser
leicht in reinem Zustand herstellen. Sie scheidet sich aus wäßrigen Lösungen meist
amorph, aus verdÜnntem Alkohol in körnigen Kristallen aus. Schmelzpunkt ungefähr
95'.
Löslich in Alkohol und Wasser. Das Chlorhydrat ist leichtlöslich in Wasser.
Das Chlorplatinat kristallisiert aus Wasser in braungelben Blättchen, welche Kristallwasser
enthalten.
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Gef. Pt =: 2?"16 Prozent.
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Ber. f. [(C, H4 0 H), C H-C H2 N 1121,
H, Pt CI" Pt = 22,42 Prozent.
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Bei Verwendung von nur i: Mol. Phenol entsteht neben dieser eine zweite
schwerlösliche Base, wahrscheinlich d-*e Athanolbase.
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2. 3-Amino-a-bis-(4-Oxy-2-methY1-3 isopropyl-phenyl-)äthan.
(C1, HI, OH), :CH-CH.NH..
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5g Aminoacetal werden gemeinsam mit iog Thymol in 5occm Eisessig
aufgelöst; man fügt 2o bis 25 ccm konzentrierter Salzsäure hinzu und erwärmt
etwa 6 Stunden auf dem Wasserbad. Nun wird mit Wasser verdünnt und auf ein
kleines Volumen eingedampft. Das rohe Chlorhydrat der Diaryläthanbase scheidet sich
als flockiger Niederschlag aus. Es wird zur Reinigung in Salzsäure gelöst, wobei
ein geringer Rückstand bleibt, und durch Verdunsten der Lösung zur Abscheidung gebracht.
Das Chlorhydrat bildet farblose Nädelchen, die mäßig löslich in Wasser, etwas schwieriger
löslich in Salzsäure sind. Ihr Geschmack ist bitter. Aus der sauren Lösung scheidet
Ammoniak die freie Base in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 220' ab. Gef. Cl
= 9,2 Prozent, Ber. f. C22 H12 0. N CI: Cl -
9,4 Prozent. 3- #-Amino-a-oxy-a-(2-Amin0-4-OxY-phenyl-)äthan.
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5 g Aminoacetal werden mit -,t,6 g m-Aminophenol gemischt
und dann mit 2o bis 3o ccm starker Salzsäure in Lösung gebracht, Man läßt etwa auf
das halbe Volumen bei 2o bis 3o' verdunsten, füllt wieder mit Salzsäure auf und
verdunstet nun bis zum Verschwinden des Lösungsmittels. Der Rückstand besteht wesentlich
aus der Verbindung
da die reagierenden Substanzen glatt aufgebraucht werden. Behufs Reinigung kann
man die freie Base mit Ammoniak fällen, auswaschen und von neuem in Salzsäure lösen
und verdunsten. Es hinterbleibt cin schwach gelb gefärbtes Chlorhydrat, welches
leichtlöslich in Wasser ist. Durch Ammoniak wird die freie Base in schwerlöslichen,
an der Luft leicht veränderlichen Flocken gefällt.
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4. P-Amino-a-oxy-a-(o-dioxyphenyl-) äthan. 5 g Aminoacetal
werden z sammen mit i Mol. Brenzcatechin in starker Salzsäure (2o ccm) aufgelöst.
Man verdunstet bei 2o bis30' bis zur Sirupkonsistenz und erhältso eine Lösung, aus
welcher sich kleine Mengen eines festen Salzes abscheiden. Diese feste Verbindung
ist wahrscheinlich das Chlorhydrat des Amino-bis-ary14,thans. Der Hauptanteil des
Reaktionsproduktes kristallisiert nicht. Aus seinen wäßrigen Lösungen wird durch
Ammoniak die freie Base in farblosen Flocken gefällt, die sich an der Luft leicht
braun färben. Die sorgfältig mit Wasser ausgewaschene Base schmilzt nach dem Trocknen
bei igo' unter vorherigem Sintern. Sie ist anscheinend identisch mit dem in der
Patentschrift193634, Beispiel-" beschriebenen o-Dioxyphenyläthanolarnin.
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5, ß-Amino-a-oxy-a-(trioxyphenyl-) äthan. C,H,(OH),-CH(OH)-CH2-NH2.
Gleiche Gewichtsteile Aminoacetal und Pyrogallol werden in etwa der sechsfachen.Menge
starkerSalzsäureaufgelöst. NachdemteilweisenVerdunsten des Lösungsmittels bei 2o'
fügt man erneut konzentrierte Salzsäure (sechsfache Menge) hinzu und läßt weiter
verdunsten. Das Reaktioiisprodulz--t, das Chlorhydrat der oben angeführten Base,
hat sich nach Ablauf von zwei Wochen teilweise amorph, teilweise in farblosen Flocken
abgeschieden. Man fügt nun so viel konzentrierte Salzsäure hinzu, bis keine Abscheidung
mehr erfolgt, saugt ab, löst den Niederschlag in wenig Wasser und fällt das reine
Chlorhydrat durch Zusatz von Alkohol und Salzsäure aus. Er bildet farblose Nädelchen,
die leichtlöslich in Wasser, schwerlöslich in Alkohol und starker Salzsäure sind.
Die wäßrige Lösung wird durch Eisenchlorid blauschwarz gefärbt. Die Ausbeute beträgt
4 g aus 3 9 Pyrogallol. Die freie, durch Ammoniak ausgefällte Base
ist sehr unbeständig und färbt sich durch Oxydation an der Luft rasch braun.
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Gef. Cl == 15,56 Prozent.
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Ber. f. Cs H 12 N-CI 04: Cl = 16,03 Prozent.
6. P-Amin ' o-a-oxy-a-(trioxyphenylcarbon- säure-)äthan.
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C,H(OH),-COOH-CH(OH)CH,NH#. io g Aminoacetal, 14
g Gallussäure werden gemeinsam in 2oo g Eisessig, 6o bis 7o ccm konzentrierter
Salzsäure und 2o ccm Wasser gelöst. Man erwärmt zunächst 12 Stunden lang auf
25', dann während io Stunden auf dem Wasserbad. Das Chlorhydrat der Äthanolbase
scheidet
sich schon in der Wärme kristallinisch ab. Es wird zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält so farblose Kristalle, die schwerlöslich in Eisessig und Salzsäure, mäßig
löslich in Wasser sind. Die wäßrige Lösung gibt mit Ammoniak im Überschuß, keine
Fällung.
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Gef. Cl = 12,9 Prozent.
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Ber.. f. C,H", 0, N CI: Cl = 13,2 Prozent.
7. 8-Methylamino-ci-oxy-a-(o-dioxyphenyl-)äthan und P-Methylamino-bisa-(o-dioxyphenyl-)äthan.
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Die Reaktion verläuft analog wie bei Bei-Spiel 4 unter Verwendung
von Mc..thylaminoacetal an Stelle von Aminoacetal. Beim Verdunsten der Reaktionflüssigkeit
scheidet sich ein Teil (etwa -die Hälfte) des Reaktionsprodukts kristallinisch ab.
Es bildet farblose Nadeln, leichtlöslich in Wasser, schwerlöslich in starker Salzsäure
und besteht aus dem Chlorhydrat der Bis-aryläthaiiaminbase. Der nichtkristallisiercnde
Teil des Reaktionsprodukts enthält im wescntlichen o-Dioxyphenyläthanolme'Lhylamin
(Adrenalin), wie aus dem Schmelzpunkt und den Reaktionen der mit Ammoniak in Freiheit
gesetzten Base hervorgcht.
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Gef. Cl = 11,23 Prozent.
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Ber. f. CI" H" 0, N CI: Cl = 11,4 Prozent.
8. [3-Diisoamylamino-ci-oxy-a-(trio xyph e nyl-) äth an.
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Verfährt man wie in Beispiel 5 unter Verwendürig von N-Diisoamylaminoacetal,
welches man leicht durch Erwärmen von r Mol. Chloracetal mit 2 Mol. Diisoamylamin
auf i5o' erhält, so entsteht die oben-enannte Verbindung in Form ihres Chlorhydrat,.-,.
Sie bildet farblose oder schwach grau gefärbte Nädelchen, die ziemlich leichtlöslich
in Wasser, schwerlöslich in konzentrierter Salzsäure sind. Die frei ' e Base
wird durch Ammoniak als flockiger Niederschlag gefällt.
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g. P-Amino-a-bis-(2-oxynaphthyl-)äthan. 5 g Aminoacetal
und 10,5 9 O-Naphthol in 40 ccm Eise-si,,r gelöst werden unter Abkühlung
mit 1:5 ccin konzentrierter Salzsäure versctzt. Man bewahrt 5 Tage lan- bei
Zimmertempe-0 ratur auf und fügt dann zu dem Kristallbrei s,arke Salzsäure bis zur
völligen Abscheidung des Reaktionsprodukts. Nach dem Absaugen und Abwaschen mit
Essig-Salzsäure ist es rein. Es bildet farblose Nadeln, die mäßig löslich in Wasser,
leichtlöslich in Eisessig sind; die essigsaure Lösung wird durch Zusatz von H
Cl gefällt. Aus der wäßrigen Lösung fällt Ammoniak die freie Base aus. Schmelzpunkt
bei etwa 124'.
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Gef. Cl =: 9,7 Prozent.
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Ber. f. C, 1-1,0 0, N CI: Cl = 9,.7 Prozent.
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10. 4,5 g Natriumsalz der i-Oxynaphthalin-8-sulfonsäure
werden zusammen mit 2 g Aminoacetal in möglichst wenig heißem Wasser gelöst.
Man fügt dann 8o ccin konzentrierter Salzsäure hinzu und erwärmt während
6 Stunden auf dem Wasserbad. Das Reaktionsprodukt scheidet sich fast vollständig
in schwach rötlichen Kristallen ab. Es ist nach dem Ab-
waschen mit Wasser
chlorfrei. In kaltem Wasser ist es schwer, in heißem ziemlich leichtlöslich., c-benso
ic-t es leichtlöslich in Ammoniak und Natronlauge. Der Schmelzpunkt liegt über 25o'.
Da die Reagenzien glatt aufgebraucht werden, kommt der Verbindung sehr wahrscheinlich
die Formel C" H, 0 H - S 03 H - C H (0 H)-C H2
N H, zu. Bei Verwendung von 2 Mol. Oxynaphthalinsulfonsäure auf i Mol. Aminoacetal
entsteht eine leichter lösliche Verbindung.
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Die entstehenden Verbindungen sollen als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte
zur Herstellung solcher Verwendung finden.