DE623450C

DE623450C -

Info

Publication number: DE623450C
Application number: DENDAT623450D
Authority: DE
Priority date: 1934-03-10
Publication date: 1900-01-01
Also published as: FR47262E; NL39494C; NL43384C; DE635398C; GB452153A; FR787025A; GB469324A; NL39522C; US2085305A

Description

DEUTSCHES REICH

AUSGEGEBEN AM
21. DEZEMBER 1935

REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

M 623450 KLASSE 12q GRUPPE 32so

I. G. Farbenindustrie Akt.-Ges. in Frankfurt a. M.*) Verfahren zur Darstellung von Arsenobenzolmonosulfoxylaten

Patentiert im Deutschen Reiche vom 11. März 1934 ab

Gegenstand der Patente 614 941 sowie 618 447 sind Verfahren zur Darstellung von Aminoarsenobenzolmonosulfoxylaten, welche an derselben Aminogruppe zwei Oxyalkylreste enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß man ebenfalls therapeutisch wertvolle Verbindungen der Zusammensetzung

(R). (R¹)-N-C₆ H₄-As

= As· C₆H₄ · N(R²) · CH₂ · OS ONa

worin R und R¹ Oxyalkylreste und R² einen Alkyl- oder Oxyalkylrest bedeuten, erhalten kann, wenn man in die eine Aminogruppe eines Diaminoarsenobenzols, das in den Benzolkernen noch andere Substituenten enthalten kann, zwei Oxyalkylreste und in die andere Aminogruppe einen Oxyalkyl- oder Alkylrest sowie den Formaldehydsulfoxylatrest einführt oder daß man Aminobenzolarsinsäuren, die ebenfalls noch weitere Substituenten im Benzolkern enthalten können, gemeinschaftlich in bekannter Weise in Arsenobenzole überführt und zu einem beliebigen Zeitpunkt des Verfahrens gleichzeitig oder nacheinander zwei Oxyalkylreste in die Aminogruppe der einen Benzolarsinsäure und einen Oxalkyl- oder Alkylrest sowie den Formaldehydsulfoxylatrest in die Aminogruppe der anderen Benzolarsinsäure einführt. Die einzelnen Oxyalkylreste können gleicher oder verschiedener Natur sein.

Beispiele

*· 13 S 3-Oxy-4-(bis-dioxypropyl)-aminobenzol-i-arsinsäure werden mit 8,44 g 3"Methylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure, dargestellt nach Berichte der Deutsch. Chem. Ges. 45 [1912] S. 2131, und 10,25 g Kaliuinjodid gut gemischt in 250 ecm io°/₀iger Salzsäure gelöst, unter Zusatz von Tierkohle abgesaugt und 23 ecm So°/_Oige unterphosphorige Säure zugefügt. Unter Entfärbung der Flüssigkeit steigt die Temperatur auf etwa 30 °. Nach beendigter Umsetzung wird die gelbe Lösung mit 250 ecm eiskalter konzentrierter Salzsäure verrührt, von den ausgeschiedenen anorganischen Salzen abgesaugt und das Filtrat in Äthylalkohol gefällt. Hier- · bei scheidet sich salzsaures 3-Oxy-4-(bisdioxypropyl)-amino-3'-methylamino^'-oxy- arsenobenzol als gelber Niederschlag aus, der abgenutscht und mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung löst sich leicht in Wasser und enthält 18,77% As.

Werden 13,5 g des salzsauren Salzes in wässerigem Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 20 g Formaldehydnatriunisulfoxylat in 40 ecm Wasser bei etwa 27 °

*) Von dem Patentsucher sind als die Erfinder angegeben worden:

Dr. Alfred Fehrle in Bad Soden, Dr. Karl Streitwolf f in Frankfurt a. M. und Dr. Paul Fritgsche in Frankfurt a. M.-Höchst,

verrührt, so scheidet sich ein Niederschlag aus, der auf Zugabe von Natriumcarbonat zum größten Teil in Lösung geht. Von dem Rückstand wird abfiltriert und das klare, gelbe Filtrat in Äthylalkohol gefällt. Dabei entsteht ein gelber Niederschlag von 3~Oxy-4-(bis - dioxypropyl)- amino-3' -methylamino-4'-oxyarsenobenzohnonosulfoxylat,

OH J-N <

CH₃

CH₂-OSONa

N(CH₂-CHOH-CH₂OH)₂ OH

der abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Das Präparat ist in Wasser löslich und enthält 19,3% As,

Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn man ein Gemisch von 23,3 g 3-Oxy-4-aminobenzol-i-arsinsäure und 24,7 g 3-Methylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure in 600 ecm io°/o Salzsäure löst, mit Tierkohle entfärbt und durch Zusatz von 80 ecm 50% unterphosphoriger Säure sowie einer Lösung von 27 g Kaliumiodid in 27 ecm Wasser bei etwa 45° zum s-Oxy^-amino-s'-methylamino-4'-oxyarsenobenzolhydrochlorid reduziert und hierauf in bekannter Weise mittels Formaldehydsulf oxylat in das entsprechende Monosulfoxylat überführt. Läßt man auf die wässerige Lösung des Sulfoxylates 2 Mol Glycid in der Wärme einwirken, so scheidet sich nach dem .Abkühlen- auf Zusatz von Äthylalkohol und Äther ein gelber Nieder-

3S schlag von 3-Oxy-4-(bis-dioxypropyl)-amino-3'-methylamino-4'-oxyarsenobenzolsulf oxylat

OH

als gelber Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung löst sich leicht in Wasser und enthält i8₎₉4°/₀ As.

Man gelangt zu dems'elben Produkt, wenn man 43,1 g 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenobenzoldihydrochlorid in wässerigem Methylalkohol löst, hierauf eine Lösung von 18,5 g Formaldehydsulfoxylat in 37 ecm Wasser Vs Stunde bei etwa 30⁰ einwirken läßt, die ausgeschiedene Sulfoxylsäure mittels Natriumcarbonat in Lösung bringt und nunmehr mit 23 g Glycid erwärmt. Wird diese Lösung in ein Gemisch von Äthylalkohol und Äther eingerührt, so fällt ein gelber Niederschlag von 3- (Bis-dioxypropyl) - amino-4-oxy- 3'- di-

aus, der dieselben Eigenschaften und die gleiche pharmakologische Wirksamkeit wie der auf dem ersten Wege erhaltene Körper zeigt. Die beiden Verbindungen sind demnach identisch. -

Die als Ausgangsstoff dienende 3-Oxy-4-aminobenzol-i-arsinsäure kann nach den Angaben der Patentschrift 244166 dargestellt werden. Sie kondensiert sich mit überschüssigem Glycid in der Wärme zu 3-Oxy-4-(bisdioxypropyl) -taminobenzol-i-arsinsäure, einem farblosen Pulver, das sich- leicht in Wasser sowie Methylalkohol löst und 3,41 o/_o N enthält.

²· i5;8g 3-(Bis-dioxypropyl)-amino-4-oxy-3'-amino-4'-oxyarsenobenzolmonosulfoxylat, 9a erhältlich gemäß Patent 614 941, Beispiel 1, werden in wässeriger Losung mit 1,48 g Glycid auf etwa 65° erhitzt; die klare, gelbe Lösung wird in Äthylalkohol gefällt." Hierbei scheidet sich 3-(Bis-dioxypropyl)-amino-4-OXV-3'-dioxypropylamino -4'- oxyarsenobenzolmonosulfoxylat

N (CH₂ · CHOH. CH₂ OH)₂ J-N <

.CH₂-CHOH-CH₂OH CH₂-OSONa

OH

oxypropylamino-4'-oxyarsenobenzolsulfoxylat aus, der gegebenenfalls durch nochmaliges Auflösen in Wasser undFällen gereinigt wird. Beide auf verschiedenen Wegen gewonnenen Endprodukte besitzen dieselben Eigenschaften und gleiche pharmakologische Wirksamkeit, ein Beweis, daß beide Verbindungen dieselbe Zusammensetzung haben.

3. 24,7 g 3 - Methylamino - 4 - oxybenzol- n₅ i-arsinsäure und 34,3 g 3-Oxy-4~(bis-oxäthyl) - aminobenzol -1 - arsinsäure werden in 400 ecm io°/o Salzsäure gelöst, mit Tierkohle entfärbt und unter Rühren mit 60 ecm 50% unterphosphoriger Säure und einer Lösung von 20 g Kaliutnjodid in 20 ecm Wasser versetzt. Die Temperatur steigt auf etwa 45 °;

gleichzeitig wird die anfangs braune Lösung hellgelb. Nach ι stündigem Erwärmen auf 45° wird abgekühlt und 400 ecm eiskalte konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Lösung bleibt klar und scheidet beim Einrühren in die zehnfache Menge Äthylalkohol einen gelben Niederschlag von salzsaurem 3-Oxy-4 - (bis - 6 - oxäthyl) - amino - 3' - methylamino-4'-oxybenzol aus, "der abgenutscht und mit

ίο Äther gewaschen wird.

Werden 14,5 g dieses Hydrochlorids in wässerigem Methylalkohol gelöst und etwa 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Formaldehydnatriumsulfoxylat in 12 ecm Wasser auf etwa 30⁰ erwärmt, so scheidet sich die entsprechende Sulfoxylsäure aus und wird durch Zusatz von Natriumcarbonat wieder in Lösung gebracht. Beim Einrühren in Äthylalkohol fällt ein gelber Niederschlag von 3-Oxy-4-(bis-oxäthyl)-amino-3'-methylamino-4'-oxyarsenobenzolsulfoxylat

ÄS:

= As
1

-OH

■ ,CH., -CH., OH
N< *

XH,-CH₂ OH

,CH₃

TH,-O SONa

OH

aus, der abgenutscht und mit Äther gewaschen wird. Das Präparat ist in Wasser löslich und enthält etwa 19% Arsen.

Dasselbe Produkt wird auch in der Weise gewonnen, daß man auf 3 - Oxy - 4 - amino-3'-methylamino-4'-oxyarsenobenzolsulfoxylat, beschrieben in Beispiel 1, Absatz 3, in wässeriger Lösung 2 Mol Äthylenoxyd bei gewöhnlicher Temperatur einwirken läßt und diese Lösung in ein Gemisch von Äthylalkohol und Äther fällt. Beide auf verschiedenen Wegen gewonnenen Endprodukte zeigen übereinstimmende chemische Eigenschaften und dieselbe pharmakologische Wirksamkeit, so daß hiermit ihre gleiche Zusammen-Setzung erwiesen ist.

Die als Ausgangsstoff dienende 3-Oxy-4-(bis) - oxyäthyl) - aminobenzol -1 - arsinsäure wird durch Einwirkung von 2 Mol Äthylenoxyd auf eine wässerige Lösung von 3-oxy-4-aminobenzol-i-arsinsaures Natrium dargestellt und ist ein fast farbloses Pulver, das sich leicht in Wasser löst und 4,3% N enthält.

4· 3S)¹ S 3-(Dioxypropyloxäthyl)-amino-4-oxybenzol-i-arsinsäure und 24,7g3-Methylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure werden in 600 ecm io°/₀ Salzsäure gelöst, mit Tierkohle entfärbt und unter Rühren 80 ecm 50% unterphosphorige Säure sowie eine Lösung von 30 g Kaliumj odid in 30 ecm Wasser zugesetzt. Hierbei steigt die Temperatur auf etwa 40 °. Nach beendigter Umsetzung werden 600 ecm eiskalte konzentrierte Salzsäure zugefügt; die klare Flüssigkeit wird in 6,5 1 Äthylalkohol eingerührt. Hierbei scheidet sich ein orangefarbener Niederschlag von salzsaurem 3-(Dioxypropyloxäthyl) - amino - 4 - oxy - 3/ ~ methylamino-4'-oxyarsenobenzol ab, der abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.

Werden 40 g des salzsauren Salzes in wässerigem Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 28 g Formaldehydsulfoxylat in 56 ecm Wasser 20 Minuten auf etwa 30° erwärmt, so scheidet sich ein dunkelgelber Niederschlag aus, der auf Zusatz von Natriumcarbonat wieder in Lösung geht. Wird diese Flüssigkeit in ein Gemisch von Äthylalkohol und Äther eingerührt, so fällt ein dunkelgelber Niederschlag von 3~(Dioxypropyloxäthyl) - amino-4-oxy-3'- methylamino-4'-oxyarsenobenzolsulfoxylat

As =

,CH₂-GHOH-CH₂OH XH₂-CH₂OH

OH

CH₃
CH₂-OSONa

OH

aus, der abgenutscht und mit Äther gewaschen wird. Das Präparat enthält 19,5% Arsen und ist in Wasser löslich.

Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn man molukulare Mengen von 3-Amino-4-oxybenzol - 1 - arsinsäure und 3 - Methylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure in üblicher Weise mittels unterphosphoriger Säure und Jodkali zur asymmetrischen Arsenoverbindung reduziert und mit Formaldehydnatriumsulfoxylat in das entsprechende Sulfoxylat überführt. Läßt man nunmehr auf die wässerige Lösung des Sulfoxylates unter Kühlung 1 Mol Äthylenoxyd und dann in der Wärme ι Mol Glycid einwirken, so entsteht ebenfalls 3- (Dioxypropyloxättryl) - amino - 4 - oxy-3'-methylamino-4'-oxyarsenobenzolsulfoxylat, das aus der wässerigen Lösung durch Äthylalkohol mit'Äther gefällt wird. Beide Verbindungen zeigen dieselben chemischenEigen-

schäften und die gleiche pharmakologische Wirksamkeit, so daß hiermit ihre Identität erwiesen ist.

Die als Ausgangsstoff dienende 3~(Dioxy~ propyloxäthyl) - amino - 4 - oxybenzol -1 - arsinsäure wird durch Einwirkung von 1 Mol Äthylenoxyd und 1 Mol Glycid auf 3-Amino-4-oxybenzol-i-arsinsäure erhalten. Die fast

- farblose Säure löst sich spielend in - Wasser und Methylalkohol und enthält 3,8% N.

Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Darstellung von Arsenobenzolmonosulfoxylaten der allgemeinen Formel

(R)-(R¹)-N-C₆H₄-As
= As - C₆H₄ · N(R²) · CH₂ · O S ONa

worin R und R¹ Oxyalkylreste und R² einen Alkyl- oder Oxyalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in die eine Aminogruppe eines Diaminoarsenobenzols, das in den Benzolkernen noch andere Substituenten enthalten kann, durch Umsetzung mit Alkylenoxyden zwei Oxyalkylreste und in entsprechender Weise in die andere Aminogruppe einen Oxyalkyl- oder Alkylrest sowie den Formaldehydsulfoxylatrest einführt oder daß man Ammobenzolarsinsäuren, die ebenfalls noch weitere Substituenten im Benzolkern enthalten können, gemeinschaftlich in bekannter Weise in Arsenobenzole überführt und zu einem beliebigen Zeitpunkt des Verfahrens mittels Alkylenoxyden gleichzeitig oder nacheinander zwei Oxyalkylreste in die Aminogruppe der einen Benzolarsinsäure und in entsprechender Weise einen Oxyalkyl- oder Alkylrest sowie den Formaldehydsulfoxylatrest in die Aminogruppe der anderen Benzolarsinsäure einführt.