DE1229543B

DE1229543B - Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dithia-2-arsacyclopentan-4, 5-dicarbonsaeuren

Info

Publication number: DE1229543B
Application number: DEF30645A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst A H Friedheim
Original assignee: ERNST A H FRIEDHEIM DR
Current assignee: ERNST A H FRIEDHEIM DR
Priority date: 1959-03-02
Filing date: 1960-02-27
Publication date: 1963-12-01
Also published as: GB899218A; FR622M; US3035052A; FR1451951A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-27

Nummer: 1229 543 .

Aktenzeichen: F 30645IV b/12 q

Anmeldetag: 27. Februar 1960

Auslegetag: !.Dezember 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,3-Dithia-2-arsacyclopentan-4,5-dicarbonsäuren sowie deren Salzen der allgemeinen Formel

X-As

COOR

COOR'

in der R und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkali- oder Erdalkalikationen oder das Ammoniumkation oder salzbildende Reste organischer Basen darstellen und X den 2-{4'-[2",6"-Diamino-l",3",5"-triazinyl-(4)]-aminophenyl}-, 2 -(3' - Acetylamino - 4 - hydroxy - phenyl)-, 2 - (2' - Amino - 4' - hydroxy - phenyl)-, 2 - (4' - Acetylaminophenyl)-, 2-(2'-Hydroxy-4-acetylamino-phenyl)-, 2-(4'-Aminophenyl)-rest oder den Rest

— S — CH₂ — COOR

COOR

ROOC — CH — S — As

R'OOC — CH — S —

darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-{4^/-[2",6"-Diamino-l",3",5"-triazinyl-(4)]-aniinophenyl}-arsenoxid, S-Acetylamino^-hydroxy-phenylarsensäure, 2-Hydroxy-4-acetylamino-phenyl-arsensäure, 2 - Amino - 4 - hydroxy - phenyl - dichlorarsenhydrochlorid, p-Acetylaminophenylarsenoxid, p-Aminophenylarsenoxid, AS2O3 oder ASCI3, mit Dimercaptobernsteinsäure oder einem ihrer Salze umsetzt und gegebenenfalls ein Η-Atom oder beide Η-Atome in den Carboxylgruppen des jeweiligen Reaktionsproduktes neutralisiert.

Die obengenannten Verbindungen haben wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung parasitärer Krankheiten, die von protozoischen und metazoischen Parasiten, wie menschliches Trypanosomen und gewissen Helminthen, z. B. W. bencrofti und O. volvolus., verursacht werden.

Die Vorteile, die durch die Arsenverbindungen nach der Erfindung geboten werden, ergeben sich im Vergleich mit bekannten Arsenverbindungen aus den folgenden Ausführungen.

Verbindungen von l,3-Dithia-2-arsa-cyclopentan-Struktur sind dafür bekannt, daß sie wertvoll zur Verfahren zur Herstellung von
l,3-Dithia-2-arsacyclopentan-4,5-dicarbonsäuren

Anmelder:

Dr. Ernst A. H. Friedheim,

New York, N.Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Ing. W. Mouths, Patentanwalt,

Frankfurt/M., Krögerstr. 5

Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst A. H. Friedheim,
New York, N.Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 2. März 1959 (796 250) - -

Behandlung der menschlichen afrikanischen Schlafkrankheit und anderer parasitöser Erkrankungen, wie Frambösie, Amöbenruhr und Filarienkrankheiten sind. Ihre medizinische Anwendung ist aber beschränkt, weil sie in Wasser unlöslich sind und daher in organischen Lösungsmitteln, z. B. Propylenglykol, gelöst angewendet werden müssen durch direkte intravenöse Injektionen.

Schmerzhafte Entzündungen können die Folge sein, wenn die Propylenglykollösung zufällig in das subkutane Gewebe injiziert wird. Daher wird die Nützlichkeit der obengenannten bekannten Dithiaarsa-cyclopentanverbindungen für die regelmäßige Massenbehandlung der afrikanischen Schlafkrankheit dadurch begrenzt, daß die Behandlung nur durch gut ausgebildetes Personal und unter ärztlicher überwachung ausgeführt werden muß. Jedoch können Patienten mit unsichtbaren oder durch vorangegangene Injektion von Propylenglykollösungen behinderten Venen z. B. mit dem Reaktionsprodukt von 2-(4-Melaminylphenyl-arsenoxid) mit 2,3-Dimercaptopropanol nicht behandelt werden.

Das ist aber zur Zeit die einzige Möglichkeit zur Behandlung bei der tödlichen Form von Gehirnentzündung, verursacht durch T. rhodiense und dem tryparsamidresistenten T. gambiense.

Die Verfahrensprodukte sind infolge der Anwesenheit von zwei Carboxylgruppen in der heterocyclischen, Schwefel enthaltenden Molekülhälfte

6G9 729/400

wasserlöslich, und es ist erwiesen, daß sie wertvolle therapeutische Wirkungen bei der Behandlung der obengenannten parasitären Erkrankungen haben. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können daher in wäßriger Lösung auf subkutanem oder intramuskulärem Wege angewandt werden unter Überwindung der oben geschilderten Schwierigkeiten bei der Behandlung der Schlafkrankheit.

Die therapeutische Wirkung der neuen Verbindungen bei der menschlichen Schlafkrankheit, insbesondere bei fortgeschrittenen Zuständen der Erkrankung, die das zentrale Nervensystem befallen, konnte nicht erwartet werden. Im Gegenteil haben frühere Versuche gezeigt, daß Carboxylgruppen die trypanozide Wirkung organischer Arsenverbindungen stören. Bis jetzt ist für die Behandlung der menschlichen Schlafkrankheit noch kein allgemein anerkanntes Arzneimittel bekannt, das eine Carboxylgruppe enthält. Die einzige Verbindung dieser Art, die aber schließlich wieder verworfen wurde, ist y-4-Arsenoxyphenyl-buttersäure. Diese eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung erwies sich als nur schwach wirksam bei Versuchsarbeiten über die Trypanosomenkrankheit und frühe Stadien der menschlichen Schlafkrankheit, wo sich das Vorhandensein der Trypanosomen nur auf das Blut und die Lymphdrüsen beschränkt. .Es ist aber unwirksam bei der menschlichen Erkrankung, sobald das Zentralnervensystem infiziert ist. Es scheint so, als ob bei den

ROOC\/S\

bekannten Verbindungen, deren Carboxylgruppe mit der den Benzolring tragenden Hälfte verbunden ist, das Arzneimittel nicht aus dem Blut in die Rückenmarkflüssigkeit übergehen kann.

Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß der Vorteil des Lösungseffektes ' der Carboxylgruppen voll ausgenutzt werden kann ohne Minderung der therapeutischen Wirkung bei den Arten der afrikanischen Schlafkrankheit, die auf das Zentralnervensystem übergreifen, wenn die Carboxylgruppen an den Dithia-arsa-cyclopentanring gebunden sind, d. h. durch Kondensation eines Phenylarsenoxids mit Dimercaptobernsteinsäure gemäß der Erfindung.

Die neuen Verbindungen, in denen zwei Valenzen des dreiwertigen Arsens an Schwefelatome gebunden sind, die einen Teil des Dithia-arsa-dicarboxy-cyclopentans darstellen, haben einen außergewöhnlichen Wert bei der Behandlung gewisser menschlicher parsitärer Krankheiten, wie Onchocerciasie. Sie sind weiterhin deshalb von Interesse, weil gefunden wurde, daß sie auf die sich schnell vermehrenden Zellen, wie sie bei den intrauterin embryonalen Formen des parasitären Wurms onchocerca volvulus gefunden werden und auf Geschwülsten, wie beim Sarkom 180 im Mäusetumorsystem, eine schädigende Wirkung ausüben.

Die Verbindungen, die eine solche Wirkung haben, entsprechen folgender Strukturformel, der R und R' die angegebene Bedeutung haben:

_x /

COOR

R'OOC

As —S —CH-CH-S —As

/\q/ ι ι \_sA

ROOC COOR' ^δ

C00R'

Zusätzliche wesentliche Vorteile der Verfahrensprodukte sind ihre große Beständigkeit und eine verhältnismäßig geringe Giftigkeit.

Da bei einigen chemotherapeutischen Anwendungen das Antimon der metallhaltigen organischen Verbindungen bis zu einem gewissen Grade und innerhalb gewisser Grenzen ähnliche Wirkungen wie Arsen hat, ist es erwähnenswert, daß der obengenannte Hinderungseffekt der Arsenverbindungen auf Tumore bei den analogen Antimon- und Wismutverbindungen und den anderen Elementen der V. Gruppe des Periodischen Systems, die dafür bekannt sind, daß sie chemotherapeutische Wirkungen haben, nicht festgestellt werden konnte.

Die Herstellung der Verfahrensprodukte kann in wäßriger Lösung oder in organischen Flüssigkeiten erfolgen. Arbeitet man in Wasser, so wird eine Arsen verbindung, z. B. 1 Mol eines Phenylarsenoxids, mit der wäßrigen Lösung von 1 Mol eines Mono- oder Dialkalisalzes von Dimercaptobernsteinsäure verrührt, bis alles Arsenoxid in Lösung gegangen ist. Das Reaktionsprodukt kann aus der filtrierten Reaktionsflüssigkeit isoliert werden durch

1. Verdampfung, vorzugsweise bei vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur oder durch

2. Fällung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Aceton oder durch

3. Fällung mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure. In diesem Fall stellt der Niederschlag die wasserunlösliche freie Säure dar.

In einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, können diejenigen Verfahrensprodukte, in denen X für das einwertige Radikal eines substituierten Benzolringes steht, durch Reaktion in äquimolekularem Verhältnis zwischen z. B. einem Phenylarsenoxid oder dem entsprechenden Phenylarsendichlorid mit Dimercaptobernsteinsäure erhalten werden. Das Reaktionsprodukt kann isoliert werden durch

a) Verdampfen des Reaktionsgemisches zur Trokkene in Form der freien Säure oder durch

b) Zugabe von 1 oder 2 Mol einer Base oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen Säure, wie Essigsäure, in Form der Salze.

An Stelle von Phenylarsenoxid kann die entsprechende fünfwertige Phenylarsensäure als Ausgangsmaterial benutzt werden, wobei 2 Mol der Dimercaptobernsteinsäure anzuwenden sind.

Die den Verbindungen entsprechenden freien Säuren, d. h. Verbindungen, in denen R und bzw. oder R' für H steht, können durch Behandlung mit wäßrigem Alkali und nachfolgender Verdampfung oder durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Alkohol, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

B e i-s ρ i e 1 1

16 g Melarsenoxid (0,055 Mol) werden bei 30⁰C mit einer Lösung von 10 g Dimercaptobernsteinsäure (0,055 Mol) und 5,9 g Natriumcarbonat (0,055 Mol) in 200 ecm Wasser verrührt, bis praktisch alle festen Teile in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsprodukt wird aus der mit Aktivkohle behandelten und filtrierten Lösung durch Verdampfen bei ver-

mindertem Druck oder durch Fällung mit Alkohol isoliert.

Dasselbe Produkt kann in wäßriger Lösung nach demselben Reaktionsverfahren zwischen 17 g MeI-arsenoxid (0,053 Mol) und 20 g Dimercaptobernsteinsäure (0,110MoI) bei einem pH-Wert von 6 bis 8 erhalten werden.

Das Reaktionsprodukt wird in Form der freien Säure durch Fällung mit HCl isoliert und in das gewünschte Alkalisalz, wie oben beschrieben, umgewandelt.

Das Melarsenoxid hat die Formel

H₂N

NH-

AsO

und in dem Reaktionsprodukt ist das Arsen in Form des Radikals

COONa

C00Na
vorhanden.

Menge der Verfahrensprodukte: 20,04 g.
Ausbeute: 81,0 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für Ci3Hi3O4NeS₂As

Berechnet:

C 34,20, H 2,858, N 18,42, S 14,03, As 16,45;
gefunden:

C 34,13, H 2,70, N 18,29, S 13,94, As 16,53.

Beispiel 2

10 g Dimercaptobernsteinsäure (0,055 Mol), gelöst in 300 ecm Methanol von 50 bis 60⁰C, werden einer heißen Lösung von 16 g Melarsenoxid (0,055 Mol) in 300 ecm heißem Methanol unter Rühren zugefügt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen wird. Der Niederschlag wird in 150 ecm Wasser suspendiert und durch Zugabe einer 20%igen KOH-Lösung gelöst und so auf einen pH-Wert von 8 gebracht. 22 g wasserfreies Kaliumacetat, gelöst in 150 ecm heißem Äthanol, werden unter Rühren dem filtrierten Reaktionsgemisch zugefügt. Der resultierende weiße kristalline Niederschlag, der das K-SaIz des 2-(4-MeI-aminyl-phenylarsen)-l,3-dithia-4,5-dicarboxy-cyclopentans darstellt, wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Es kann aus heißem Wasser umkristallisiert werden.

Menge der Verfahrensprodukte: 29,3 g.

Ausbeute: 84 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für

Berechnet:

' C 29,32, H 2,07, N 15,8, S 12,0, As 14,10;
gefunden:
C 30,2, H 2,15, N 14,9, S 11,7, As 14,63.

Beispiel 3

10 g 3-Acetylamino-4-hydroxy-phenyl-arsensäure (0,037 Mol) und 13,3 g Dimercaptobernsteinsäure (0,074 Mol) werden in 300 ecm Äthanol unter Rückfluß gekocht. Die resultierende klare Lösung wird mit wasserfreiem Natriumacetat gesättigt. Der entstehende weiße kristalline Niederschlag, der das Mononatriumsalz von 2-3'-Acetylamino-4-hydroxyphenylarsen) -1,3 - dithia - 4,5 - dicarboxy - cyclopentan darstellt, wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Wasser oder wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Menge der Verfahrensprodukte: 12,64 g.

ίο Ausbeute: 80,0 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für

Berechnet:

C 33,73, H 2,58, N 3,28, S 14,99, As 17,57;
gefunden:

C 33,82, H 2,61, N 3,22, S 15,13, As 17,64.

Beispiel 4

10 g 2-Amino-4-hydroxy-phenyl-dichlorarsen-hydrochlorid (0,036 Mol) und 15,5 g Dimercaptobernsteinsäure (0,086 Mol) werden ungefähr 20 Minuten in 300 ecm Äthanol unter Rückfluß gekocht. Der durch Verdampfen erhaltene Rückstand des Reaktionsgemisches wird in 300 ecm Wasser aufgenommen und so viel NaOH zugefügt, um die Lösung mit einem pH-Wert von 7 bis 8 zu erhalten. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird mit Alkohol gefällt. Das erzeugte weiße Pulver ist das Dinatriumsalz des 2-2'-Amino-4' - hydroxy - phenylarsen) -1,3 - dithia - 4,5 - dicarboxycyclopentans.

Menge der Verfahrensprodukte: 14,65.
Ausbeute: 80,5 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für CiOHsOsNS₂AsNa₂

Berechnet:

C 29,49, H 1,96, N 3,44, S 15,73, As 18,42;
gefunden:
C 30,2, H 2,02, N 3,31, S 15,71, As 18,53.

Beispiel 5

24 g p-Acetylaminophenylarsenoxid (0,111 Mol) (hergestellt worden durch Reduktion des Mononatriumsalzes der N-Phenylglycinamid-4-arsonsäure mit SO2 in Gegenwart von KJ) und 20 g Dimercaptobernsteinsäure (0,111 Mol) werden ungefähr 10 Minuten in 400 ecm Äthanol gekocht. Das Reaktionsprodukt, 2-(4'-Acetylaminophenylarsen)-l ,3-dithia-4,5-dicarboxy-cyclopentan, wird in Form der freien Säure durch Verdampfen bei vermindertem Druck oder in Form des Mononatriumsalzes durch Sättigen des Reaktionsgemisches mit wasserfreiem Natriumacetat isoliert.

Menge der Verfahrensprodukte: 37,0 g.

Ausbeute: 82,5 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für C12H13O5N2S2AS

Berechnet:

C 35,65, H 3,23, N 6,93, S 15,94, As 18,56;
gefunden:
C 35,74, H 3,30, N 6,85, S 16,15, As 19,10.

Beispiel 6

20 g p-Aminophenylarsenoxid (0,111 Mol) (hergestellt worden durch Reduktion von Arsanilsäure wie im Beispiel 5) und 20 g Dimercaptobernsteinsäure (0,111 Mol) werden 10 Minuten unter Rückfluß in 440 ecm Methanol erhitzt. Das Reaktionsprodukt, das 2-(4'-Aminophenylarsen)-l,3-dithia-4,5-dicarb-

jxy-cyclopentan, wird in Form der freien Säure durch Verdampfen des filtrierten Reaktionsgemisches oder in Form des Kaliumsalzes durch Sättigen des Reaktionsgemisches mit wasserfreiem Kaliumacetat isoliert.

Menge der Verfahrensprodukte: 33,13 g.

Ausbeute: 86 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für C10H10O4NS2AS

Berechnet:

C 34,50, H 2,88, N 4,03, S 18,45, As 21,61;
gefunden:

C 34,43, H 2,84, N 3,96, S 18,40, As 22,02.

Beispiel 7

3 Mol Dimercaptobernsteinsäure und 3 Mol Natriumbicarbonat werden in 10 Gewichtsteilen Wasser gelöst und in Gegenwart eines Netzmittels mit 1,05 Mol feingepulvertem AS2O3 verrührt, bis fast alles Arsenoxid in Lösung gegangen ist. Aus der filtrierten Lösung wird das Reaktionsprodukt durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, oder durch Verdampfen zur Trockene, vorzugsweise im Vakuum bei niedriger Temperatur, z. B. 0°C, isoliert. Das Endprodukt ist ein weißes Pulver, entsprechend der Formel

(HOOC — HCS — HCS — COONa)₃As₂

Es ist in Wasser löslich und unlöslich in Alkohol, Aceton, Chloroform und Äther.

Menge der Verfahrensprodukte: 604,60 g.

Ausbeute: 80 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für Ci₂HgOi₂SeAs₂NaS

Berechnet ... C 21,54, H 1,15, S 24,61, As 19,23; gefunden ... C 21,62, H 1,23, S 24,59, As 19,35.

Beispiel 8

In diesem Beispiel wurde die gleiche Verbindung wie im Beispiel 7 aus der freien Dimercaptobernsteinsäure und As₂Oe unter nachträglicher überführung des Reaktionsproduktes in das saure K-SaIz mit Kaliumacetat he'rgestellt. Die Elementaranalyse hat die Identität der fraglichen Produkte in den Beispielen 7 und 8 bestätigt.

Die Ausbeute betrug 80,7 Gewichtsprozent.

3 Mol Dimercaptobernsteinsäure werden in 20 Gewichtsteilen Methanol gelöst und mit 1,02 Mol frisch sublimiertem As₂O3 verrührt, bis praktisch alle festen Teile in Lösung gegangen sind. Die filtrierte Lösung wird mit wasserfreiem Kaliumacetat gesättigt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der ein saures Kaliumsalz entsprechend der folgenden Formel ist:

(HOOC — HCS- HCS — COOK)₃As₂

Wenn in diesem Beispiel Kaliumacetat durch Natriumacetat ersetzt wird, wird das entsprechende Natriumsalz erhalten. In den vorhergehenden Beispielen können Natrium- oder Kaliumacetat durch eine äquivalente Menge von Magnesium- oder CaI-ciumacetat ersetzt werden. In diesem Fall ist die entstehende Verbindung das saure Magnesium- oder Calciumsalz, worin K durch —-^- oder -#■ ersetzt ist.
Ausbeute: 80,7%.

Beispiel 9

29 g Arsentrioxid (0,059 Mol) werden unter Rühren und Erhitzen auf 110⁰C in 720 ml Propylenglykol gelöst. Die leicht getrübte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf eine Temperatur von 70° C gebracht. Dann werden 72 g Dimercaptobernsteinsäure (0,4 Mol) zugegeben und unter Rühren in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und 500 ml Äthanol zugefügt; nun läßt man sie unter Rühren in eine Lösung, die 114g.hydratisiertes Natriumacetat, gelöst in 920ml Äthanol, enthält, einlaufen. Es wird ein weißer Niederschlag gebildet, der abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet wird. Dieses Beispiel beschreibt die gleiche Reaktion wie Beispiel 7 in einem organischen Lösungsmittel statt in Wasser und führt zu demselben Reaktionsprodukt mit etwa gleicher Ausbeute wie im Beispiel 7.

Ausbeute: 89 Gewichtsprozent.

Beispiel 10

Beispiel 10 bezieht sich auf die überführung von Produkten, die nach einem der Beispiele 1 bis 9 hergestellt wurden, in freie Dimercaptobernsteinsäurederivate und Umwandlung der letzteren in Salze. Die Produkte, die nach einem der Beispiele 1 bis 9 gewonnen wurden und Salze der Dimercaptobernsteinsäure darstellen, werden in 5 Gewichtsteilen Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird durch Zusatz von Salzsäure (mittels Kongorot als Indikatorpapier) angesäuert. Es wird ein weißer kristalliner Niederschlag gebildet, der die entsprechende freie Säure darstellt. Nach R = R'· = H kann die freie Säure in irgendein gewünschtes Salz in einer der beiden Weisen umgewandelt werden:

A. Die freie Säure wird in Wasser mit der berechneten Menge einer Base gelöst und das resultierende Salz durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels gefällt oder durch Eindampfen zur Trockene gewonnen.

B. Die freie Säure wird in Äthanol oder Methanol gelöst und ein alkohollösliches Salz oder eine Base, die das gewünschte Kation enthält, in der berechneten Menge zugefügt, worauf das gewünschte Salz in Form eines weißen Pulvers ausgefällt wird; es wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 11

19,8 g As₂O₃ (0,1 Mol) werden unter Rühren und Erwärmen mit 61,5 g (6,6 Mol) Thioglykolsäure in 500 ecm Wasser gelöst und mit genügend Ammoniak versetzt, um das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 8 zu bringen. 36,4 g Dimercaptobernsteinsäure (0,2 Mol) werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 8 gehalten wird 20 Minuten bei 8O⁰C belassen. Nach Zugabe von Salzsäure zur erkalteten Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 wird ein weißer Niederschlag erhalten, der der folgenden Formel entspricht:

ROOC

As — S — CH₂ — COOR

Bei diesem Verfahren kann die Thioglykolsäure durch die äquivalente Menge eines anderen Monothiols ersetzt werden, z. B. Monothioglycerin,

CH₂CH — CHOH — CH₂ — SH oder Cystein,
SH — CH₂CH(NH₂)COOH

um die entsprechende Verbindung zu bilden.
Menge der Verfahrensprodukte: 207,5 g.
Ausbeute: 60 Gewichtsprozent.

Elementaranalyse für C6H7O6S3AS

Berechnet ... C 21,78, H 2,02, S 27,74, As 21,68; gefunden ... C 21,56, H 1,85, S 27.68, As 22,10.

Beispiel 12

Dieses Beispiel bezieht sich auf die Reaktion von Dimercaptobernsteinsäure mit einem Isomeren des nach Beispiel 3 verwendeten Arsenderivats. Die Elementaranalyse und die Ausbeute des gebildeten Produktes sind die gleichen wie für Beispiel.3 beschrieben.

27,5 g 2-Hydroxy-4-acetylamino-phenyl-arsensäure (0,1 Mol), 36,4 g Dimercaptobernsteinsäure (0,2 Mol) und 21,6 g wasserfreies Natriumcarbonat werden unter Rückfluß in 500 ecm Wasser erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag von 2-(2'-Hydroxy-4-acetylamino - phenylarsen) -1,3 - dithia-4,5 -dicarboxy- cyclopentan wird aus 60%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert und kann in das entsprechende Natriumsalz wie im Beispiel 10 umgewandelt werden.

Beispiel 13

36,4 Gewichtsteile (0,2 Mol) Dimercaptobernsteinsäure, in 70 Gewichtsteilen Methylalkohol gelöst, werden tropfenweise unter Rühren zu 18 g AsCk (0,1 Mol), gelöst in 15 Gewichtsteilen eisgekühltem Methylalkohol, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 0 bis 4° C gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 0 bis 10⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Gewichtsteilen Wasser und genügend Natriumbicarbonat aufgenommen, um den pH-Wert auf 4,6 zu bringen. Die filtrierte Lösung wird mit Alkohol gefällt und der Niederschlag aus 60%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. So wird das Natriumsalz des Reaktionsproduktes erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur .Herstellung von 1,3-Dithia-2-arsa-cyclopentan-4,5-dicarbonsäuren sowie deren Salzen der allgemeinen Formel

/S_x /COOR

X-As

COOR'

in der R und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkali- oder Erdalkalikationen oder das Ammoniumkation oder salzbildende Reste organischer Basen darstellen und X den 2-{4'-[2",6"-Diamino-l",3",5"-triazinyl - (4)] - aminophenyl}-, 2 - (3' - Acetylamino-4 - hydroxy - phenyl) - 2 - (2' - Amino - 4 - hydroxyphenyl)-, 2-(4'-Acetylaminophenyl)-, 2-(2'-Hydroxy - 4' - Acetylamino - phenyl)-, 2 - (4' - Aminophenyl)-rest oder den Rest — S — CH₂ — COOR bzw.

_x//COOR

ROOC —CH-S —As
R'OOC — CH — S —

COOR'

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-{4'-[2",6"-Diamino -1",3",5" - triazinyl - (4)] - aminophenyl}-arsenoxid, 3 - Acetylamino - 4 - hydroxy - phenylarsensäure, 2 - Hydroxy - 4 - acetylamino - phenylarsensäure, 2-Amino-4-hydroxy-phenyl-dichlorarsen - hydrochlorid, ρ - Acetylaminophenylarsenoxid, p-Aminophenylarsenoxid, As₂Oe oder AsCb, mit Dimercaptobernsteinsäure oder einem ihrer Salze umsetzt und gegebenenfalls ein H-Atom oder beide Η-Atome in den Carboxylgruppen des jeweiligen Reaktionsproduktes neutralisiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 716 647;
USA.-Patentschrift Nr. 2 664 432.