JPH07304672A - 経皮吸収製剤 - Google Patents
経皮吸収製剤Info
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- JPH07304672A JPH07304672A JP6094241A JP9424194A JPH07304672A JP H07304672 A JPH07304672 A JP H07304672A JP 6094241 A JP6094241 A JP 6094241A JP 9424194 A JP9424194 A JP 9424194A JP H07304672 A JPH07304672 A JP H07304672A
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- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
(57)【要約】
【目的】 非麻薬性鎮痛薬ブプレノルフィンの皮膚透過
性に優れた経皮吸収製剤を提供する。 【構成】 粘着剤中に塩酸ブプレノルフィン及び／又は
ブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有する膏体層を支
持体の片面に設けた経皮吸収製剤であって、吸収促進剤
として膏体中に炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリド
を１０重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルを５重量
％以上含有し、かつ吸収促進剤総量が２５〜５０重量％
である経皮吸収製剤。 【効果】 吸収促進剤として上記二種を併用することに
よりブプレノルフィンの皮膚透過性が相乗的に増大す
る。
性に優れた経皮吸収製剤を提供する。 【構成】 粘着剤中に塩酸ブプレノルフィン及び／又は
ブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有する膏体層を支
持体の片面に設けた経皮吸収製剤であって、吸収促進剤
として膏体中に炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリド
を１０重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルを５重量
％以上含有し、かつ吸収促進剤総量が２５〜５０重量％
である経皮吸収製剤。 【効果】 吸収促進剤として上記二種を併用することに
よりブプレノルフィンの皮膚透過性が相乗的に増大す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、癌終末期の疼痛や術後
疼痛を緩和するために有用な（塩酸）ブプレノルフィン
を皮膚を通して体内に投与するための経皮吸収製剤に関
するものである。
疼痛を緩和するために有用な（塩酸）ブプレノルフィン
を皮膚を通して体内に投与するための経皮吸収製剤に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】世界保健機構（ＷＨＯ）によると全世界
の推定年間癌患者延べ数は約３７００万人で、癌終末期
には８〜９割の患者が、程度の差こそあれ痛みに苦しめ
られている。癌終末期にはさまざまな社会的苦悩、精神
的な苦悩も加わり、身体的苦悩をいっそう耐え難いもの
としているので、終末期の人生を人間的に過ごす意味
で、痛みを取り除くことは患者本人のみならず家族にと
っても非常に重要なことである。
の推定年間癌患者延べ数は約３７００万人で、癌終末期
には８〜９割の患者が、程度の差こそあれ痛みに苦しめ
られている。癌終末期にはさまざまな社会的苦悩、精神
的な苦悩も加わり、身体的苦悩をいっそう耐え難いもの
としているので、終末期の人生を人間的に過ごす意味
で、痛みを取り除くことは患者本人のみならず家族にと
っても非常に重要なことである。
【０００３】癌性疼痛を緩和するため最終的にはモルヒ
ネの投与が行われているが、モルヒネは麻薬であるた
め、その使用にためらいがある。このようなことから非
麻薬性で強力な鎮痛薬の開発が望まれていた。このよう
な経緯で開発されたのが塩酸ブプレノルフィン及び／又
はブプレノルフィン（以下、「（塩酸）ブプレノルフィ
ン」ともいう）である。（塩酸）ブプレノルフィンは非
麻薬性の鎮痛薬で、モルヒネの約３０倍の鎮痛効果を有
し、癌性疼痛や術後疼痛の緩和を目的に注射剤、舌下
錠、坐剤の形で用いられている。
ネの投与が行われているが、モルヒネは麻薬であるた
め、その使用にためらいがある。このようなことから非
麻薬性で強力な鎮痛薬の開発が望まれていた。このよう
な経緯で開発されたのが塩酸ブプレノルフィン及び／又
はブプレノルフィン（以下、「（塩酸）ブプレノルフィ
ン」ともいう）である。（塩酸）ブプレノルフィンは非
麻薬性の鎮痛薬で、モルヒネの約３０倍の鎮痛効果を有
し、癌性疼痛や術後疼痛の緩和を目的に注射剤、舌下
錠、坐剤の形で用いられている。
【０００４】ブプレノルフィンはアヘン系鎮痛薬に関連
して生じる重要な問題、例えばこの物質の習慣性の形成
と経口投与の場合の低いバイオアベイラビリティー（Ｂ
Ａ）とを解決していない。例えば、胃腸からのＢＡは約
１０％にしか過ぎず、舌下投与の場合約５０％にしか過
ぎない。従って、ブプレノルフィンを経口投与しても、
静脈内投与量に比較して約１０倍以上の薬物量を必要と
する。この関係において、ブプレノルフィンは大きな問
題を含んでいる。それはこの物質の過剰投与のために生
じる呼吸低下が拮抗剤、例えばアヘン製剤によって生じ
る中毒の適当な解毒薬であるナノルフィンの投与によっ
て処置不能だからである。
して生じる重要な問題、例えばこの物質の習慣性の形成
と経口投与の場合の低いバイオアベイラビリティー（Ｂ
Ａ）とを解決していない。例えば、胃腸からのＢＡは約
１０％にしか過ぎず、舌下投与の場合約５０％にしか過
ぎない。従って、ブプレノルフィンを経口投与しても、
静脈内投与量に比較して約１０倍以上の薬物量を必要と
する。この関係において、ブプレノルフィンは大きな問
題を含んでいる。それはこの物質の過剰投与のために生
じる呼吸低下が拮抗剤、例えばアヘン製剤によって生じ
る中毒の適当な解毒薬であるナノルフィンの投与によっ
て処置不能だからである。
【０００５】また、注射剤の場合は一般的に医師、看護
婦による投与が必要であり、在宅治療が難しく、また、
持続時間が短いので頻回の投与が必要となるなど、急な
痛みに対する時間的な対処に問題がある。さらに、坐剤
は持続性に問題がある。
婦による投与が必要であり、在宅治療が難しく、また、
持続時間が短いので頻回の投与が必要となるなど、急な
痛みに対する時間的な対処に問題がある。さらに、坐剤
は持続性に問題がある。
【０００６】一方、最近、研究開発が活発に行われてい
る経皮投与は多くの利点を有する。その利点とは、
（１）経皮投与は２４時間以上にわたる薬効の持続が期
待できるので注射剤、舌下錠、坐剤のような頻回の投与
を必要としない、（２）吸収の均一性が期待できるので
過剰投与を避けることができ、それによって副作用を減
少させることができる、（３）消化管での吸収性、滞留
性のばらつき、肝臓での初回通過効果を回避できる、
（４）経口投与できない患者にも投与できる、といった
点である。
る経皮投与は多くの利点を有する。その利点とは、
（１）経皮投与は２４時間以上にわたる薬効の持続が期
待できるので注射剤、舌下錠、坐剤のような頻回の投与
を必要としない、（２）吸収の均一性が期待できるので
過剰投与を避けることができ、それによって副作用を減
少させることができる、（３）消化管での吸収性、滞留
性のばらつき、肝臓での初回通過効果を回避できる、
（４）経口投与できない患者にも投与できる、といった
点である。
【０００７】しかしながら、一般的に薬物の経皮吸収性
は低く、実用的な貼付面積である１００cm2 以下の貼付
面積で必要量を皮膚から吸収させることは困難である。
これは皮膚の角質層が薬物透過のバリヤーとなるためと
考えられる。（塩酸）ブプレノルフィンも例外ではな
く、皮膚からの吸収性が極めて低い。そこで、上述した
利点を有する（塩酸）ブプレノルフィンの経皮吸収製剤
を開発するため多くの検討がなされてきた（例えば特開
平２−１９１２１４号公報、特開平２−１９１２１５号
公報、特開平２−２３７９１５号公報、特開平３−１６
３０１４号公報、特開平３−１９３７３２号公報、特開
平４−２１７９２６号公報、米国特許第５，０６９，９
０９号）。しかし、これら多くの特許は溶液状態で皮膚
透過性を検討したり、また、粘着剤に何の工夫もなく吸
収促進剤を含有させるなど、製剤の成形が困難と思われ
るものも多く、実用性に乏しい。さらに、吸収促進剤に
ついても有機酸を配合するものもあり、皮膚刺激を引き
起こすおそれがあるなど安全性の面で疑問なものがあ
る。
は低く、実用的な貼付面積である１００cm2 以下の貼付
面積で必要量を皮膚から吸収させることは困難である。
これは皮膚の角質層が薬物透過のバリヤーとなるためと
考えられる。（塩酸）ブプレノルフィンも例外ではな
く、皮膚からの吸収性が極めて低い。そこで、上述した
利点を有する（塩酸）ブプレノルフィンの経皮吸収製剤
を開発するため多くの検討がなされてきた（例えば特開
平２−１９１２１４号公報、特開平２−１９１２１５号
公報、特開平２−２３７９１５号公報、特開平３−１６
３０１４号公報、特開平３−１９３７３２号公報、特開
平４−２１７９２６号公報、米国特許第５，０６９，９
０９号）。しかし、これら多くの特許は溶液状態で皮膚
透過性を検討したり、また、粘着剤に何の工夫もなく吸
収促進剤を含有させるなど、製剤の成形が困難と思われ
るものも多く、実用性に乏しい。さらに、吸収促進剤に
ついても有機酸を配合するものもあり、皮膚刺激を引き
起こすおそれがあるなど安全性の面で疑問なものがあ
る。
【０００８】また、（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚か
らの吸収性を改善するため吸収促進剤を配合すると、保
存中に膏体表面に吸収促進剤がしみだし、製剤の特性が
変化することがある。さらに、粘着剤に可塑剤や吸収促
進剤を配合すると凝集力が低下し、皮膚に貼付したとき
に糊残りが生じることがあるが、これを改善する目的で
無水ケイ酸（親水性無水ケイ酸、疎水性無水ケイ酸）を
配合し凝集力を高くすることも行われている（特開平３
−２９１２１８号公報、特開平４−２９９９２７号公
報、特開平４−３１２５２５号公報）。しかしながら、
無水ケイ酸を配合すると膏体溶液のチクソトロピー性が
大きくなり、塗工しにくくなるといった問題もある。
らの吸収性を改善するため吸収促進剤を配合すると、保
存中に膏体表面に吸収促進剤がしみだし、製剤の特性が
変化することがある。さらに、粘着剤に可塑剤や吸収促
進剤を配合すると凝集力が低下し、皮膚に貼付したとき
に糊残りが生じることがあるが、これを改善する目的で
無水ケイ酸（親水性無水ケイ酸、疎水性無水ケイ酸）を
配合し凝集力を高くすることも行われている（特開平３
−２９１２１８号公報、特開平４−２９９９２７号公
報、特開平４−３１２５２５号公報）。しかしながら、
無水ケイ酸を配合すると膏体溶液のチクソトロピー性が
大きくなり、塗工しにくくなるといった問題もある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述したよう
な問題点を解決すべくなされたものであり、その目的は
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性に優れた経皮吸
収製剤を提供することにある。また本発明の目的は、
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性に優れると共に
保存安定性にも優れた経皮吸収製剤を提供することにあ
る。
な問題点を解決すべくなされたものであり、その目的は
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性に優れた経皮吸
収製剤を提供することにある。また本発明の目的は、
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性に優れると共に
保存安定性にも優れた経皮吸収製剤を提供することにあ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく、鋭意研究した結果、吸収促進剤として炭素
数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチン酸イソ
プロピルを併用することにより（塩酸）ブプレノルフィ
ンの皮膚透過性が相乗的に増加することを見出し、本発
明を完成するに到った。
解決すべく、鋭意研究した結果、吸収促進剤として炭素
数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチン酸イソ
プロピルを併用することにより（塩酸）ブプレノルフィ
ンの皮膚透過性が相乗的に増加することを見出し、本発
明を完成するに到った。
【００１１】本発明は、粘着剤中に塩酸ブプレノルフィ
ン及び／又はブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有す
る膏体層を支持体の片面に設けた経皮吸収製剤であっ
て、該吸収促進剤が炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセ
リドとミリスチン酸イソプロピルとの組合せよりなり、
膏体中に炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドを１０
重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルを５重量％以上
含有し、かつ吸収促進剤総量が膏体中２５重量％以上、
５０重量％以下である塩酸ブプレノルフィン及び／又は
ブプレノルフィンを投与するための経皮吸収製剤であ
る。
ン及び／又はブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有す
る膏体層を支持体の片面に設けた経皮吸収製剤であっ
て、該吸収促進剤が炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセ
リドとミリスチン酸イソプロピルとの組合せよりなり、
膏体中に炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドを１０
重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルを５重量％以上
含有し、かつ吸収促進剤総量が膏体中２５重量％以上、
５０重量％以下である塩酸ブプレノルフィン及び／又は
ブプレノルフィンを投与するための経皮吸収製剤であ
る。
【００１２】本発明において、（塩酸）ブプレノルフィ
ンの吸収促進剤として用いる炭素数６〜８の脂肪酸のモ
ノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルは単独で使用
しても所望する皮膚透過性を得ることはできないが、両
者を併用することにより相乗的に皮膚透過性が高められ
るという効果を奏するものである。
ンの吸収促進剤として用いる炭素数６〜８の脂肪酸のモ
ノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルは単独で使用
しても所望する皮膚透過性を得ることはできないが、両
者を併用することにより相乗的に皮膚透過性が高められ
るという効果を奏するものである。
【００１３】この経皮吸収製剤は膏体中に吸収促進剤を
２５重量％以上、５０重量％以下と多量に含有するの
で、高温保存すると吸収促進剤が膏体表面にしみだす現
象が観察される。吸収促進剤が膏体表面にしみだすと製
剤からの薬物の溶出性が高くなるという特性変化があら
われ、問題となる。この点について鋭意検討した結果、
本発明者らは、膏体中に含水ケイ酸を配合することによ
り吸収促進剤のしみだしが防止でき、その結果、薬物の
溶出性の変化も抑制できることを見出した。含水ケイ酸
と無水ケイ酸の構造式的な相違は結晶水を持つか否かだ
けであるが、本製剤に配合したときの特性は大きく異な
る。無水ケイ酸を配合すると製剤からの薬物の溶出性が
経時的に低下するという不都合な現象が起こるが、含水
ケイ酸では経時的な変化がないのである。また、無水ケ
イ酸を配合すると、そのチクソトロピー性により塗工し
ずらいのに対し、含水ケイ酸を用いると塗工が容易で、
膏体層を形成しやすいという相違点もある。
２５重量％以上、５０重量％以下と多量に含有するの
で、高温保存すると吸収促進剤が膏体表面にしみだす現
象が観察される。吸収促進剤が膏体表面にしみだすと製
剤からの薬物の溶出性が高くなるという特性変化があら
われ、問題となる。この点について鋭意検討した結果、
本発明者らは、膏体中に含水ケイ酸を配合することによ
り吸収促進剤のしみだしが防止でき、その結果、薬物の
溶出性の変化も抑制できることを見出した。含水ケイ酸
と無水ケイ酸の構造式的な相違は結晶水を持つか否かだ
けであるが、本製剤に配合したときの特性は大きく異な
る。無水ケイ酸を配合すると製剤からの薬物の溶出性が
経時的に低下するという不都合な現象が起こるが、含水
ケイ酸では経時的な変化がないのである。また、無水ケ
イ酸を配合すると、そのチクソトロピー性により塗工し
ずらいのに対し、含水ケイ酸を用いると塗工が容易で、
膏体層を形成しやすいという相違点もある。
【００１４】以下、本発明の経皮吸収製剤について詳細
に説明する。本発明に使用する支持体は、膏体層に含ま
れる（塩酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤を透過さ
せない、適当な材料から作られる。支持体は膏体層の保
護と同時に支持機能の役割を果たす。支持体を作る適当
な材料はポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレ
ン、金属箔などを挙げることができる。これらの材料
は、単層フィルム又は複数の層を積層した多層フィルム
として使用することができる。またこれらの材料より作
られた織布又は不織布をこれらの材料より作られたフィ
ルムと積層して、多層フィルムとして使用することがで
きる。薬物や吸収促進剤を透過する材料でも前記の不透
過性の材料より作られたフィルムと積層して、多層フィ
ルムとして使用することができる。支持体は前記の役割
を果たすならば厚さに特に制限はないが、取扱い性の点
から適当な厚さは２〜１００ミクロンである。
に説明する。本発明に使用する支持体は、膏体層に含ま
れる（塩酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤を透過さ
せない、適当な材料から作られる。支持体は膏体層の保
護と同時に支持機能の役割を果たす。支持体を作る適当
な材料はポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレ
ン、金属箔などを挙げることができる。これらの材料
は、単層フィルム又は複数の層を積層した多層フィルム
として使用することができる。またこれらの材料より作
られた織布又は不織布をこれらの材料より作られたフィ
ルムと積層して、多層フィルムとして使用することがで
きる。薬物や吸収促進剤を透過する材料でも前記の不透
過性の材料より作られたフィルムと積層して、多層フィ
ルムとして使用することができる。支持体は前記の役割
を果たすならば厚さに特に制限はないが、取扱い性の点
から適当な厚さは２〜１００ミクロンである。
【００１５】本発明で用いられる炭素数６〜８の脂肪酸
のモノグリセリドのうち、好適なものとしては、カプロ
ン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリドなどが
挙げられ、例えば、市販の「サンソフト７００Ｐ−２」
（商品名；太陽化学株式会社製品）をそのまま使用する
ことができる。脂肪酸のジグリセリド又はトリグリセリ
ドは（塩酸）ブプレノルフィンの吸収を妨げるので使用
に適さない。また、ミリスチン酸イソプロピルは単独使
用ではほとんど（塩酸）ブプレノルフィンの経皮吸収を
増加させないが、炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリ
ドと併用したときに、炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリ
セリドの吸収促進作用を相乗的に増強させるものであ
る。ミリスチン酸イソプロピルは市販の「ＩＰＭ−１０
０」（商品名；日光ケミカルズ株式会社製品）をそのま
ま使用することができる。
のモノグリセリドのうち、好適なものとしては、カプロ
ン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリドなどが
挙げられ、例えば、市販の「サンソフト７００Ｐ−２」
（商品名；太陽化学株式会社製品）をそのまま使用する
ことができる。脂肪酸のジグリセリド又はトリグリセリ
ドは（塩酸）ブプレノルフィンの吸収を妨げるので使用
に適さない。また、ミリスチン酸イソプロピルは単独使
用ではほとんど（塩酸）ブプレノルフィンの経皮吸収を
増加させないが、炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリ
ドと併用したときに、炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリ
セリドの吸収促進作用を相乗的に増強させるものであ
る。ミリスチン酸イソプロピルは市販の「ＩＰＭ−１０
０」（商品名；日光ケミカルズ株式会社製品）をそのま
ま使用することができる。
【００１６】本発明では吸収促進剤として炭素数６〜８
の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を併用する。吸収促進剤は、膏体中に炭素数６〜８の脂
肪酸のモノグリセリドを１０重量％以上、ミリスチン酸
イソプロピルを５重量％以上の割合で使用し、かつ吸収
促進剤総量が膏体中２５重量％以上、５０重量％以下の
範囲で使用する。
の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を併用する。吸収促進剤は、膏体中に炭素数６〜８の脂
肪酸のモノグリセリドを１０重量％以上、ミリスチン酸
イソプロピルを５重量％以上の割合で使用し、かつ吸収
促進剤総量が膏体中２５重量％以上、５０重量％以下の
範囲で使用する。
【００１７】炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドを
１重量％以上配合すると、ミリスチン酸イソプロピルを
併用することにより吸収促進作用は相乗的に増強される
が、炭素数６〜８の脂肪酸モノグリセリドの割合が１０
重量％未満ではミリスチン酸イソプロピルと併用しても
実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望する鎮痛
効果を達成できるような吸収促進作用を得ることができ
ない。ミリスチン酸イソプロピルの割合が５重量％未満
では、炭素数６〜８の脂肪酸モノグリセリドと併用して
も実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望の鎮痛
効果を達成できるような吸収促進作用を得ることができ
ない。また吸収促進剤総量が２５重量％未満の場合は、
実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望量の（塩
酸）ブプレノルフィンの経皮吸収が達成されない。一
方、吸収促進剤総量が５０重量％をこえると架橋剤を配
合して架橋したとしても、膏体が柔らかく、糸引き現象
（凝集破壊現象）を起こし、形を保つことが難しく、貼
付した製剤を剥がす際に皮膚上に残留物が残ることがあ
る。吸収促進剤の好適な量としては、脂肪酸モノグリセ
リドは１５重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルは１
０重量％以上である。
１重量％以上配合すると、ミリスチン酸イソプロピルを
併用することにより吸収促進作用は相乗的に増強される
が、炭素数６〜８の脂肪酸モノグリセリドの割合が１０
重量％未満ではミリスチン酸イソプロピルと併用しても
実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望する鎮痛
効果を達成できるような吸収促進作用を得ることができ
ない。ミリスチン酸イソプロピルの割合が５重量％未満
では、炭素数６〜８の脂肪酸モノグリセリドと併用して
も実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望の鎮痛
効果を達成できるような吸収促進作用を得ることができ
ない。また吸収促進剤総量が２５重量％未満の場合は、
実用的な貼付面積である１００cm2 以下で所望量の（塩
酸）ブプレノルフィンの経皮吸収が達成されない。一
方、吸収促進剤総量が５０重量％をこえると架橋剤を配
合して架橋したとしても、膏体が柔らかく、糸引き現象
（凝集破壊現象）を起こし、形を保つことが難しく、貼
付した製剤を剥がす際に皮膚上に残留物が残ることがあ
る。吸収促進剤の好適な量としては、脂肪酸モノグリセ
リドは１５重量％以上、ミリスチン酸イソプロピルは１
０重量％以上である。
【００１８】本発明は、薬物として塩酸ブプレノルフィ
ン及び／又はブプレノルフィンを使用する。薬物は膏体
中２．５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％の割
合で使用する。薬物濃度が高まるほど薬物の皮膚透過性
は高くなるが、１０重量％をこえると製剤中の薬物含有
量に対する皮膚透過量の割合が低下し、特に２０重量％
をこえると、その傾向が著しく、薬物の有効利用の観点
から好ましいものではない。また、２．５重量％未満で
は十分な薬効を発現させる血中濃度を得るのに製剤の貼
付面積が大きくなりすぎる。好ましい製剤面積は１００
cm2 以下であるが、小さすぎても貼付しづらく、好まし
くは５cm2 以上である。
ン及び／又はブプレノルフィンを使用する。薬物は膏体
中２．５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％の割
合で使用する。薬物濃度が高まるほど薬物の皮膚透過性
は高くなるが、１０重量％をこえると製剤中の薬物含有
量に対する皮膚透過量の割合が低下し、特に２０重量％
をこえると、その傾向が著しく、薬物の有効利用の観点
から好ましいものではない。また、２．５重量％未満で
は十分な薬効を発現させる血中濃度を得るのに製剤の貼
付面積が大きくなりすぎる。好ましい製剤面積は１００
cm2 以下であるが、小さすぎても貼付しづらく、好まし
くは５cm2 以上である。
【００１９】本発明の経皮吸収製剤には、保存中に吸収
促進剤が膏体表面にしみだすのを防止するため、膏体中
に含水ケイ酸を配合することができる。本発明で使用す
る含水ケイ酸は、一般式ＳｉＯ2 ・ｎＨ2 Ｏで表され、
含水無晶型酸化ケイ素、あるいは含水二酸化ケイ素と称
されるもので、例えば、市販の「カープレックス」（商
品名；塩野義製薬株式会社製品）をそのまま使用するこ
とができる。含水ケイ酸を配合する場合は、膏体中に
２．５重量％以上、２０重量％以下、好ましくは５重量
％以上、１５重量％以下の範囲で使用する。含水ケイ酸
の使用量が２．５重量％未満であると吸収促進剤のしみ
だしを抑制する効果が小さく、２０重量％を越えてもし
みだし抑制効果は変わらず、接着性が低下する。また、
含水ケイ酸には糸引き現象（凝集破壊現象）の程度を小
さくする効果もある。なお、含水ケイ酸を添加した製剤
と無添加の製剤の薬物の皮膚透過速度を比べると、両者
に差はなく、含水ケイ酸に経皮吸収促進効果は認められ
ない。
促進剤が膏体表面にしみだすのを防止するため、膏体中
に含水ケイ酸を配合することができる。本発明で使用す
る含水ケイ酸は、一般式ＳｉＯ2 ・ｎＨ2 Ｏで表され、
含水無晶型酸化ケイ素、あるいは含水二酸化ケイ素と称
されるもので、例えば、市販の「カープレックス」（商
品名；塩野義製薬株式会社製品）をそのまま使用するこ
とができる。含水ケイ酸を配合する場合は、膏体中に
２．５重量％以上、２０重量％以下、好ましくは５重量
％以上、１５重量％以下の範囲で使用する。含水ケイ酸
の使用量が２．５重量％未満であると吸収促進剤のしみ
だしを抑制する効果が小さく、２０重量％を越えてもし
みだし抑制効果は変わらず、接着性が低下する。また、
含水ケイ酸には糸引き現象（凝集破壊現象）の程度を小
さくする効果もある。なお、含水ケイ酸を添加した製剤
と無添加の製剤の薬物の皮膚透過速度を比べると、両者
に差はなく、含水ケイ酸に経皮吸収促進効果は認められ
ない。
【００２０】本発明で使用する粘着剤としては、常温で
感圧接着性を示すアクリル系の粘着剤で、アクリル酸と
アクリル酸と共重合可能なアクリル系モノマーとの共重
合物が好ましい。特に、アクリル酸とアクリル酸アルキ
ルエステルとの共重合物が好適である。本発明で使用す
る粘着剤は架橋処理のしやすさ、適度の粘着力、粘着剤
の内部凝集力の観点から、アクリル酸とアルキル基の炭
素数が４以上、１５以下のアクリル酸アルキルエステル
との共重合物が好ましい。この粘着剤は、必要ならば架
橋処理が容易という利点もある。
感圧接着性を示すアクリル系の粘着剤で、アクリル酸と
アクリル酸と共重合可能なアクリル系モノマーとの共重
合物が好ましい。特に、アクリル酸とアクリル酸アルキ
ルエステルとの共重合物が好適である。本発明で使用す
る粘着剤は架橋処理のしやすさ、適度の粘着力、粘着剤
の内部凝集力の観点から、アクリル酸とアルキル基の炭
素数が４以上、１５以下のアクリル酸アルキルエステル
との共重合物が好ましい。この粘着剤は、必要ならば架
橋処理が容易という利点もある。
【００２１】アクリル酸アルキルエステルとしては、具
体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシルなどの直鎖状アルキル基や２−エチル
ヘキシルなどの分岐状アルキル基が挙げられ、これらは
一種又は二種以上用いることができる。
体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシルなどの直鎖状アルキル基や２−エチル
ヘキシルなどの分岐状アルキル基が挙げられ、これらは
一種又は二種以上用いることができる。
【００２２】本発明の経皮吸収製剤の膏体には、糸引き
現象（凝集破壊現象）を防ぐため架橋処理を施し粘着剤
を架橋することができる。糸引き現象があると、剥離紙
から製剤をはがす時に剥離紙上に膏体が一部残ったり、
皮膚に製剤を貼付し、はがす時に皮膚上に残留物が残る
ことがあり、実用上好ましくない。このような糸引き現
象を防ぐために、架橋処理を行い凝集力を高めることが
好ましい。架橋処理には、ポリイソシアナート化合物、
有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キ
レート化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋が用いら
れる。本発明においては、これらの架橋剤のうち反応性
や取り扱い性の点から、三官能性イソシアナート、チタ
ン又はアルミニウムからなる金属アルコラートあるいは
金属キレート化合物が好適である。その例として、ヘキ
サメチレンジイソシアナートのトリメチロールプロパン
付加物（商品名；コロネートＨＬ，日本ポリウレタン工
業株式会社製品）、キシリレンジイソシアナートのトリ
メチロールプロパン付加物（商品名；コロネートＬ，日
本ポリウレタン工業株式会社製品）、テトラオクチレン
グリコールチタン（商品名；タイザーＯＧ，デュポン製
品）、アルミニウムジイソプロポキシドモノエチルアセ
テート（商品名；ＡＬＣＨ，川研ファインケミカル株式
会社製品）、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテ
ート）（商品名；ＡＬＣＨ−ＴＲ，川研ファインケミカ
ル株式会社製品）などを挙げることができる。架橋剤の
配合量は粘着剤１００重量部に対して０．０１〜２重量
部程度である。前述のように含水ケイ酸には糸引き現象
の程度を小さくする効果があるため、含水ケイ酸を添加
した製剤の場合、架橋処理は必要に応じて行えばよい。
現象（凝集破壊現象）を防ぐため架橋処理を施し粘着剤
を架橋することができる。糸引き現象があると、剥離紙
から製剤をはがす時に剥離紙上に膏体が一部残ったり、
皮膚に製剤を貼付し、はがす時に皮膚上に残留物が残る
ことがあり、実用上好ましくない。このような糸引き現
象を防ぐために、架橋処理を行い凝集力を高めることが
好ましい。架橋処理には、ポリイソシアナート化合物、
有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キ
レート化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋が用いら
れる。本発明においては、これらの架橋剤のうち反応性
や取り扱い性の点から、三官能性イソシアナート、チタ
ン又はアルミニウムからなる金属アルコラートあるいは
金属キレート化合物が好適である。その例として、ヘキ
サメチレンジイソシアナートのトリメチロールプロパン
付加物（商品名；コロネートＨＬ，日本ポリウレタン工
業株式会社製品）、キシリレンジイソシアナートのトリ
メチロールプロパン付加物（商品名；コロネートＬ，日
本ポリウレタン工業株式会社製品）、テトラオクチレン
グリコールチタン（商品名；タイザーＯＧ，デュポン製
品）、アルミニウムジイソプロポキシドモノエチルアセ
テート（商品名；ＡＬＣＨ，川研ファインケミカル株式
会社製品）、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテ
ート）（商品名；ＡＬＣＨ−ＴＲ，川研ファインケミカ
ル株式会社製品）などを挙げることができる。架橋剤の
配合量は粘着剤１００重量部に対して０．０１〜２重量
部程度である。前述のように含水ケイ酸には糸引き現象
の程度を小さくする効果があるため、含水ケイ酸を添加
した製剤の場合、架橋処理は必要に応じて行えばよい。
【００２３】本発明の経皮吸収製剤には、通常、（塩
酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤が使用前に放出さ
れるのを防ぎ、膏体層の貼付面を保護する目的で剥離ラ
イナーを設ける。剥離ライナーは、膏体層に含まれる
（塩酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤を透過させな
い、適当な材料から作られ、その少なくとも一面がシリ
コンで離型処理されているものである。好適な材質とし
てはポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンなど
が挙げられる。
酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤が使用前に放出さ
れるのを防ぎ、膏体層の貼付面を保護する目的で剥離ラ
イナーを設ける。剥離ライナーは、膏体層に含まれる
（塩酸）ブプレノルフィン及び吸収促進剤を透過させな
い、適当な材料から作られ、その少なくとも一面がシリ
コンで離型処理されているものである。好適な材質とし
てはポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンなど
が挙げられる。
【００２４】膏体層の厚さは特に制限はないが、１０〜
２００ミクロンが好ましく、特に２０〜１００ミクロン
が望ましい。膏体層の厚さが薄いと鎮痛効果発現に必要
な製剤の貼付面積が大きくなり、厚いと薬物の利用率
（経皮吸収された薬物量の製剤中に含まれる薬物量に対
する割合）が低下し、非効率的である。
２００ミクロンが好ましく、特に２０〜１００ミクロン
が望ましい。膏体層の厚さが薄いと鎮痛効果発現に必要
な製剤の貼付面積が大きくなり、厚いと薬物の利用率
（経皮吸収された薬物量の製剤中に含まれる薬物量に対
する割合）が低下し、非効率的である。
【００２５】本発明の経皮吸収製剤は、例えば次のよう
にして製造することができる。不活性ガス雰囲気下、粘
着剤を形成するためのモノマーと重合開始剤を適当な有
機溶媒（例えば酢酸エチルなど）中で反応させ粘着剤溶
液を得る。塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノル
フィン、及び吸収促進剤を適当な有機溶媒中に溶解（又
は分散）させ、ここに前記粘着剤溶液と架橋剤（必要に
応じて）を添加し、膏体層を形成するための粘着剤溶液
を得る。含水ケイ酸を配合する場合は、この粘着剤溶液
に含水ケイ酸を添加することができる。
にして製造することができる。不活性ガス雰囲気下、粘
着剤を形成するためのモノマーと重合開始剤を適当な有
機溶媒（例えば酢酸エチルなど）中で反応させ粘着剤溶
液を得る。塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノル
フィン、及び吸収促進剤を適当な有機溶媒中に溶解（又
は分散）させ、ここに前記粘着剤溶液と架橋剤（必要に
応じて）を添加し、膏体層を形成するための粘着剤溶液
を得る。含水ケイ酸を配合する場合は、この粘着剤溶液
に含水ケイ酸を添加することができる。
【００２６】表面を離型処理した剥離ライナー上に、前
記粘着剤溶液を所望の厚みの膏体層が形成されるように
被覆し、溶媒を除去した後、支持体を貼り合わせるか、
あるいは、支持体上に上記粘着剤溶液を所望の厚みの膏
体層が形成されるように被覆し、溶媒を除去した後、表
面を離型処理した剥離ライナーを貼り合わせることによ
り経皮吸収製剤を得る。粘着剤溶液の被覆法としては、
従来一般に使用されている方法が採用できる。例えば流
延法、ロールコーター法、リバースコーター法、ドクタ
ーブレード法、バーコーター法などが採用できる。
記粘着剤溶液を所望の厚みの膏体層が形成されるように
被覆し、溶媒を除去した後、支持体を貼り合わせるか、
あるいは、支持体上に上記粘着剤溶液を所望の厚みの膏
体層が形成されるように被覆し、溶媒を除去した後、表
面を離型処理した剥離ライナーを貼り合わせることによ
り経皮吸収製剤を得る。粘着剤溶液の被覆法としては、
従来一般に使用されている方法が採用できる。例えば流
延法、ロールコーター法、リバースコーター法、ドクタ
ーブレード法、バーコーター法などが採用できる。
【００２７】本発明の経皮吸収製剤には、必要に応じて
適当な段階で架橋処理を行う。例えば、化学的架橋の場
合、前記のようにして成形した製剤を約４０℃〜約７０
℃にて２４〜９６時間程度、加熱処理することにより架
橋が施される。あるいは、膏体層の成形前に予め粘着剤
組成物に架橋処理を施しておき、これをミキサー等の適
当な手段で攪拌、分散した後、前記と同様な操作により
膏体層を成形し、経皮吸収製剤を得ることもできる。
適当な段階で架橋処理を行う。例えば、化学的架橋の場
合、前記のようにして成形した製剤を約４０℃〜約７０
℃にて２４〜９６時間程度、加熱処理することにより架
橋が施される。あるいは、膏体層の成形前に予め粘着剤
組成物に架橋処理を施しておき、これをミキサー等の適
当な手段で攪拌、分散した後、前記と同様な操作により
膏体層を成形し、経皮吸収製剤を得ることもできる。
【００２８】本発明の経皮吸収製剤は、支持体の片面に
設けられた膏体層を皮膚に貼り付け、皮膚から薬物を吸
収させて所望の効果を発現させるものである。貼付時、
膏体層の皮膚への接着力が弱い場合には、他の手段を用
いて製剤を皮膚に固定してもよい。固定手段に特に制限
はないが、粘着シートなどで製剤を皮膚に固定するのが
簡便である。
設けられた膏体層を皮膚に貼り付け、皮膚から薬物を吸
収させて所望の効果を発現させるものである。貼付時、
膏体層の皮膚への接着力が弱い場合には、他の手段を用
いて製剤を皮膚に固定してもよい。固定手段に特に制限
はないが、粘着シートなどで製剤を皮膚に固定するのが
簡便である。
【００２９】
【実施例】以下に、本発明を実施例により更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるも
のではない。なお、以下において、部及び％は重量部及
び重量％を意味する。
説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるも
のではない。なお、以下において、部及び％は重量部及
び重量％を意味する。
【００３０】実施例１ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸５部とア
クリル酸２−エチルヘキシル９５部を仕込み、重合開始
剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加
し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合してア
クリル系感圧接着剤溶液（固形分４０％）を得た。塩酸
ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド１０
部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、酢酸エチル１９
６部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分
散させる。これに上記の粘着剤溶液１７４．５部（固形
分として６９．８部）とヘキサメチレンジイソシアナー
トのトリメチロールプロパン付加物０．２部を添加し、
よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を厚さ
７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上に乾燥後
の厚みが６０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４
分間乾燥後、厚さ１２ミクロンのポリエチレンテレフタ
レート製支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を
得た。
クリル酸２−エチルヘキシル９５部を仕込み、重合開始
剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加
し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合してア
クリル系感圧接着剤溶液（固形分４０％）を得た。塩酸
ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド１０
部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、酢酸エチル１９
６部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分
散させる。これに上記の粘着剤溶液１７４．５部（固形
分として６９．８部）とヘキサメチレンジイソシアナー
トのトリメチロールプロパン付加物０．２部を添加し、
よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を厚さ
７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上に乾燥後
の厚みが６０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４
分間乾燥後、厚さ１２ミクロンのポリエチレンテレフタ
レート製支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を
得た。
【００３１】比較例１ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例１
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド １０部 粘着剤 ８４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例１
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド １０部 粘着剤 ８４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
【００３２】比較例２ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例１
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は経皮
吸収促進剤総量が１５部である。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド １０部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 粘着剤 ７９．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例１
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は経皮
吸収促進剤総量が１５部である。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド １０部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 粘着剤 ７９．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
【００３３】実施例２ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
２０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
２０３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１６
２．０部（固形分として６４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
２０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
２０３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１６
２．０部（固形分として６４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
【００３４】実施例３ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
２０部、ミリスチン酸イソプロピル２０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１３
７．０部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
２０部、ミリスチン酸イソプロピル２０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１３
７．０部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
【００３５】実施例４ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１３
７．０部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液１３
７．０部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本発
明の経皮吸収製剤を得た。
【００３６】実施例５ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏体溶
液はヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロール
プロパン付加物を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ５５部
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏体溶
液はヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロール
プロパン付加物を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ５５部
【００３７】比較例３ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ８４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ８４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
【００３８】比較例４ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 粘着剤 ６４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 粘着剤 ６４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
【００３９】比較例５ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを配
合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 粘着剤 ９４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを配
合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 粘着剤 ９４．８部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．２部 トリメチロールプロパン付加物
【００４０】比較例６ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル及び
ヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロールプロ
パン付加物を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 粘着剤 ９５部
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例４
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル及び
ヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロールプロ
パン付加物を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 粘着剤 ９５部
【００４１】実施例６ 塩酸ブプレノルフィン１０部にカプリル酸モノグリセリ
ド３５部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、酢酸エチ
ル１７３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィ
ンを分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液９
９．２５部（固形分として３９．７部）とヘキサメチレ
ンジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物
０．３部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以
下、実施例１と同様な操作を行い、厚さ４０ミクロンの
本発明の経皮吸収製剤を得た。
ド３５部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、酢酸エチ
ル１７３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィ
ンを分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液９
９．２５部（固形分として３９．７部）とヘキサメチレ
ンジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物
０．３部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以
下、実施例１と同様な操作を行い、厚さ４０ミクロンの
本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００４２】比較例７ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例６
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを配
合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 粘着剤 ８９．７部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例６
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを配
合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 粘着剤 ８９．７部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
【００４３】実施例７ 塩酸ブプレノルフィン１０部にカプリル酸モノグリセリ
ド４５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、酢酸エチル
１７３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液９９．
２５部（固形分として３９．７部）とキシリレンジイソ
シアナートのトリメチロールプロパン付加物０．３部を
添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶
液を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上
に乾燥後の厚みが２０ミクロンとなるように塗布し、９
０℃で４分間乾燥後、厚さ１２ミクロンのポリプロピレ
ン製支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得
た。
ド４５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、酢酸エチル
１７３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１で得た粘着剤溶液９９．
２５部（固形分として３９．７部）とキシリレンジイソ
シアナートのトリメチロールプロパン付加物０．３部を
添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶
液を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上
に乾燥後の厚みが２０ミクロンとなるように塗布し、９
０℃で４分間乾燥後、厚さ１２ミクロンのポリプロピレ
ン製支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得
た。
【００４４】比較例８ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例７
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 粘着剤 ８４．７部 キシリレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例７
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はカプ
リル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 粘着剤 ８４．７部 キシリレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
【００４５】比較例９ 実施例１で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が以
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例７
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 カプリル酸モノグリセリド ４５部 粘着剤 ４４．７部 キシリレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例７
と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液はミリ
スチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン １０部 カプリル酸モノグリセリド ４５部 粘着剤 ４４．７部 キシリレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物
【００４６】実施例８ 実施例４において、カプリル酸モノグリセリドにかえて
カプロン酸モノグリセリドを使用した以外は全て同様の
操作を行い経皮吸収製剤を得た。
カプロン酸モノグリセリドを使用した以外は全て同様の
操作を行い経皮吸収製剤を得た。
【００４７】実施例９ 実施例６において、塩酸ブプレノルフィンにかえてブプ
レノルフィンを使用した以外は全て同様の操作を行い経
皮吸収製剤を得た。
レノルフィンを使用した以外は全て同様の操作を行い経
皮吸収製剤を得た。
【００４８】実施例１０ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸５部とア
クリル酸２−エチルヘキシル７５部、アクリル酸ブチル
２０部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．３部を添加し、酢酸エチル中で温度６０℃
に維持しつつ重合してアクリル系感圧接着剤溶液（固形
分３５％）を得た。ブプレノルフィン１０部にカプロン
酸モノグリセリド３０部、ミリスチン酸イソプロピル１
０部、酢酸エチル２１０部を加え、よく攪拌して、ブプ
レノルフィンを溶解させる。これに粘着剤溶液１４１．
８６部（固形分として４９．６５部）とアルミニウムジ
イソプロポキシドモノエチルアセテート０．３５部を添
加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液
を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上に
乾燥後の厚みが３０ミクロンとなるように塗布し、９０
℃で４分間乾燥後、ポリエステル不織布（１２ｇ／
ｍ2 ）に２ミクロンのポリエステルフィルムをラミネー
トした支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得
た。
クリル酸２−エチルヘキシル７５部、アクリル酸ブチル
２０部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．３部を添加し、酢酸エチル中で温度６０℃
に維持しつつ重合してアクリル系感圧接着剤溶液（固形
分３５％）を得た。ブプレノルフィン１０部にカプロン
酸モノグリセリド３０部、ミリスチン酸イソプロピル１
０部、酢酸エチル２１０部を加え、よく攪拌して、ブプ
レノルフィンを溶解させる。これに粘着剤溶液１４１．
８６部（固形分として４９．６５部）とアルミニウムジ
イソプロポキシドモノエチルアセテート０．３５部を添
加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液
を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー上に
乾燥後の厚みが３０ミクロンとなるように塗布し、９０
℃で４分間乾燥後、ポリエステル不織布（１２ｇ／
ｍ2 ）に２ミクロンのポリエステルフィルムをラミネー
トした支持体を貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得
た。
【００４９】実施例１１ 実施例１０で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液はアルミニウムジイソプロポキシドモノエチルア
セテートを配合していない。ブプレノルフィン
１０部 カプロン酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ５０部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液はアルミニウムジイソプロポキシドモノエチルア
セテートを配合していない。ブプレノルフィン
１０部 カプロン酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ５０部
【００５０】比較例１０ 実施例１０で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプロン酸モノグリセリドを配合していない。 ブプレノルフィン １０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ７９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプロン酸モノグリセリドを配合していない。 ブプレノルフィン １０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 粘着剤 ７９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
【００５１】比較例１１ 実施例１０で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
ミリスチン酸イソプロピルを配合していない。 ブプレノルフィン １０部 カプロン酸モノグリセリド ３０部 粘着剤 ５９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
ミリスチン酸イソプロピルを配合していない。 ブプレノルフィン １０部 カプロン酸モノグリセリド ３０部 粘着剤 ５９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
【００５２】比較例１２ 実施例１０で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプロン酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を配合していない。 ブプレノルフィン １０部 粘着剤 ８９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１０と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプロン酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を配合していない。 ブプレノルフィン １０部 粘着剤 ８９．６５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．３５部 モノエチルアセテート
【００５３】実施例１２ ブプレノルフィン２０部にカプリル酸モノグリセリド３
０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル２
１０部を加え、よく攪拌して、ブプレノルフィンを溶解
させる。これに実施例９で得た粘着剤溶液１１３．７部
（固形分として３９．８部）とキシリレンジイソシアナ
ートのトリメチロールプロパン付加物０．２部を添加
し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０
と同様な操作を行い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮
吸収製剤を得た。
０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル２
１０部を加え、よく攪拌して、ブプレノルフィンを溶解
させる。これに実施例９で得た粘着剤溶液１１３．７部
（固形分として３９．８部）とキシリレンジイソシアナ
ートのトリメチロールプロパン付加物０．２部を添加
し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０
と同様な操作を行い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮
吸収製剤を得た。
【００５４】実施例１３ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１０で得た粘着剤溶液１５
６．６部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１０と同様な操作を行い、厚さ３０ミクロンの本
発明の経皮吸収製剤を得た。
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル
１８１部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン
を分散させる。これに実施例１０で得た粘着剤溶液１５
６．６部（固形分として５４．８部）とヘキサメチレン
ジイソシアナートのトリメチロールプロパン付加物０．
２部を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１０と同様な操作を行い、厚さ３０ミクロンの本
発明の経皮吸収製剤を得た。
【００５５】実施例１４ 塩酸ブプレノルフィン２．５部、ブプレノルフィン２．
５部にカプリル酸モノグリセリド３０部、ミリスチン酸
イソプロピル１０部、酢酸エチル１８１部を加え、よく
攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分散させる。これに
実施例１０で得た粘着剤溶液１５６．６部（固形分とし
て５４．８部）とキシリレンジイソシアナートのトリメ
チロールプロパン付加物０．２部を添加し、よく攪拌し
て粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０と同様な操作を
行い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得
た。
５部にカプリル酸モノグリセリド３０部、ミリスチン酸
イソプロピル１０部、酢酸エチル１８１部を加え、よく
攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分散させる。これに
実施例１０で得た粘着剤溶液１５６．６部（固形分とし
て５４．８部）とキシリレンジイソシアナートのトリメ
チロールプロパン付加物０．２部を添加し、よく攪拌し
て粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０と同様な操作を
行い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得
た。
【００５６】実施例１５ 実施例１で得た粘着剤１５６．６部（固形分として５
４．８部）にキシリレンジイソシアナートのトリメチロ
ールプロパン付加物０．０８部を添加し、６５℃で２日
間加温して架橋する。これをホモミキサーで攪拌・分散
した後、塩酸ブプレノルフィン２．５部、ブプレノルフ
ィン２．５部、カプリル酸モノグリセリド３０部、ミリ
スチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル１８１部を加
え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分散させ、
粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０と同様な操作を行
い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得た。
４．８部）にキシリレンジイソシアナートのトリメチロ
ールプロパン付加物０．０８部を添加し、６５℃で２日
間加温して架橋する。これをホモミキサーで攪拌・分散
した後、塩酸ブプレノルフィン２．５部、ブプレノルフ
ィン２．５部、カプリル酸モノグリセリド３０部、ミリ
スチン酸イソプロピル１０部、酢酸エチル１８１部を加
え、よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィンを分散させ、
粘稠な溶液を得た。以下、実施例１０と同様な操作を行
い、厚さ３０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００５７】実施例１６ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸５部とア
クリル酸２−エチルヘキシル９５部を仕込み、重合開始
剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加
し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合してア
クリル系感圧接着剤溶液（固形分４０％）を得た。塩酸
ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド１０
部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、含水ケイ酸（塩
野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）５部、
酢酸エチル２０３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレ
ノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに上記の
粘着剤溶液１６２．５部（固形分として６５部）を添加
し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を
ポリエステル不織布（１２ｇ／ｍ2 ）に２ミクロンのポ
リエステルをラミネートした支持体上に乾燥後の厚みが
６０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４分間乾燥
後、厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナーを
貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
クリル酸２−エチルヘキシル９５部を仕込み、重合開始
剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加
し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合してア
クリル系感圧接着剤溶液（固形分４０％）を得た。塩酸
ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド１０
部、ミリスチン酸イソプロピル１５部、含水ケイ酸（塩
野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）５部、
酢酸エチル２０３部を加え、よく攪拌して、塩酸ブプレ
ノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに上記の
粘着剤溶液１６２．５部（固形分として６５部）を添加
し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を
ポリエステル不織布（１２ｇ／ｍ2 ）に２ミクロンのポ
リエステルをラミネートした支持体上に乾燥後の厚みが
６０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４分間乾燥
後、厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナーを
貼りあわせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００５８】実施例１７ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
２０部、ミリスチン酸イソプロピル５部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２１０部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液１５０部（固形分として６０
部）を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１６と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本
発明の経皮吸収製剤を得た。
２０部、ミリスチン酸イソプロピル５部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２１０部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液１５０部（固形分として６０
部）を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。以下、
実施例１６と同様な操作を行い、厚さ６０ミクロンの本
発明の経皮吸収製剤を得た。
【００５９】実施例１８ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２３３部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液１１１．７５部（固形分とし
て４４．７部）とヘキサメチレンジイソシアナートのト
リメチロールプロパン付加物０．３部を添加し、よく攪
拌して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１６と同様な操
作を行い、厚さ４０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を
得た。
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２３３部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液１１１．７５部（固形分とし
て４４．７部）とヘキサメチレンジイソシアナートのト
リメチロールプロパン付加物０．３部を添加し、よく攪
拌して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１６と同様な操
作を行い、厚さ４０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を
得た。
【００６０】実施例１９ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸に代えて無水ケイ酸（日本アエロジ
ル社製「アエロジルＡ２００」）を含む。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 無水ケイ酸（「アエロジルＡ２００」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ４４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸に代えて無水ケイ酸（日本アエロジ
ル社製「アエロジルＡ２００」）を含む。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 無水ケイ酸（「アエロジルＡ２００」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ４４．７部
【００６１】実施例２０ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ５４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ５４．７部
【００６２】比較例１３ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ７４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリドを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ミリスチン酸イソプロピル １０部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ７４．７部
【００６３】比較例１４ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
ミリスチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ５４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
ミリスチン酸イソプロピルを配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 カプリル酸モノグリセリド ３０部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ５４．７部
【００６４】比較例１５ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ８４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピル
を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 含水ケイ酸（「カープレックス＃８０」） １０部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ８４．７部
【００６５】比較例１６ 実施例１６で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル
及び含水ケイ酸を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ９４．７部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
１８と同様にして経皮吸収製剤を得た。この膏体溶液は
カプリル酸モノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル
及び含水ケイ酸を配合していない。 塩酸ブプレノルフィン ５部 ヘキサメチレンジイソシアナートの ０．３部 トリメチロールプロパン付加物 粘着剤 ９４．７部
【００６６】実施例２１ 塩酸ブプレノルフィン５部にカプリル酸モノグリセリド
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）２
０部、酢酸エチル２４８部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液８６．７５部（固形分として
３４．７部）とヘキサメチレンジイソシアナートのトリ
メチロールプロパン付加物０．３部を添加し、よく攪拌
して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１６と同様な操作
を行い、厚さ４０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得
た。
３０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）２
０部、酢酸エチル２４８部を加え、よく攪拌して、塩酸
ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を分散させる。これに
実施例１で得た粘着剤溶液８６．７５部（固形分として
３４．７部）とヘキサメチレンジイソシアナートのトリ
メチロールプロパン付加物０．３部を添加し、よく攪拌
して粘稠な溶液を得た。以下、実施例１６と同様な操作
を行い、厚さ４０ミクロンの本発明の経皮吸収製剤を得
た。
【００６７】実施例２２ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸５部とア
クリル酸２−エチルヘキシル７５部、アクリル酸ブチル
２０部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．３部を添加し、酢酸エチル中で温度６０℃
に維持しつつ重合してアクリル系感圧接着剤溶液（固形
分３５％）を得た。塩酸ブプレノルフィン１０部にカプ
ロン酸モノグリセリド４５部、ミリスチン酸イソプロピ
ル５部、含水ケイ酸（塩野義製薬株式会社製「カープレ
ックス＃８０」）１０部、酢酸エチル２４５部を加え、
よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を
分散させる。これに上記の粘着剤溶液８４．６部（固形
分として２９．６部）とアルミニウムジイソプロポキシ
ドモノエチルアセテート０．４部を添加し、よく攪拌し
て粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を厚さ７５ミクロ
ンのポリエステル製剥離ライナー上に乾燥後の厚みが２
０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４分間乾燥
後、ポリエステル不織布（１２ｇ／ｍ2 ）に２ミクロン
のポリエステルフィルムをラミネートした支持体を貼り
あわせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
クリル酸２−エチルヘキシル７５部、アクリル酸ブチル
２０部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．３部を添加し、酢酸エチル中で温度６０℃
に維持しつつ重合してアクリル系感圧接着剤溶液（固形
分３５％）を得た。塩酸ブプレノルフィン１０部にカプ
ロン酸モノグリセリド４５部、ミリスチン酸イソプロピ
ル５部、含水ケイ酸（塩野義製薬株式会社製「カープレ
ックス＃８０」）１０部、酢酸エチル２４５部を加え、
よく攪拌して、塩酸ブプレノルフィン及び含水ケイ酸を
分散させる。これに上記の粘着剤溶液８４．６部（固形
分として２９．６部）とアルミニウムジイソプロポキシ
ドモノエチルアセテート０．４部を添加し、よく攪拌し
て粘稠な溶液を得た。この粘稠な溶液を厚さ７５ミクロ
ンのポリエステル製剥離ライナー上に乾燥後の厚みが２
０ミクロンとなるように塗布し、９０℃で４分間乾燥
後、ポリエステル不織布（１２ｇ／ｍ2 ）に２ミクロン
のポリエステルフィルムをラミネートした支持体を貼り
あわせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００６８】実施例２３ 実施例２２で得た粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率が
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
２２と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸を配合していない。 ブプレノルフィン １０部 カプロン酸モノグリセリド ４５部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．４部 モノエチルアセテート 粘着剤 ３９．６部
以下に示す組成となるように膏体溶液を調製し、実施例
２２と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。この膏
体溶液は含水ケイ酸を配合していない。 ブプレノルフィン １０部 カプロン酸モノグリセリド ４５部 ミリスチン酸イソプロピル ５部 アルミニウムジイソプロポキシド ０．４部 モノエチルアセテート 粘着剤 ３９．６部
【００６９】実施例２４ ブプレノルフィン１０部にカプリル酸モノグリセリド２
０部、ミリスチン酸イソプロピル２０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２２５部を加え、よく攪拌して、含水
ケイ酸を分散させる。これに実施例２２で得た粘着剤溶
液１１３．４部（固形分として３９．７部）とアルミニ
ウムジイソプロポキシドモノエチルアセテート０．３部
を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な
溶液を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー
上に乾燥後の厚みが４０ミクロンとなるように塗布し、
９０℃で４分間乾燥後、２０ミクロンのエチレン−酢酸
ビニル共重合体フィルムに９ミクロンのポリエステルフ
ィルムをラミネートした支持体を貼りあわせて本発明の
経皮吸収製剤を得た。
０部、ミリスチン酸イソプロピル２０部、含水ケイ酸
（塩野義製薬株式会社製「カープレックス＃８０」）１
０部、酢酸エチル２２５部を加え、よく攪拌して、含水
ケイ酸を分散させる。これに実施例２２で得た粘着剤溶
液１１３．４部（固形分として３９．７部）とアルミニ
ウムジイソプロポキシドモノエチルアセテート０．３部
を添加し、よく攪拌して粘稠な溶液を得た。この粘稠な
溶液を厚さ７５ミクロンのポリエステル製剥離ライナー
上に乾燥後の厚みが４０ミクロンとなるように塗布し、
９０℃で４分間乾燥後、２０ミクロンのエチレン−酢酸
ビニル共重合体フィルムに９ミクロンのポリエステルフ
ィルムをラミネートした支持体を貼りあわせて本発明の
経皮吸収製剤を得た。
【００７０】実施例２５ 実施例２２で得た粘着剤１４３部（固形分として４９．
９部）にヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロ
ールプロパン付加物０．１部を添加し、６０℃で２日間
加温して架橋する。これをホモミキサーで攪拌・分散し
た後、ブプレノルフィン１０部、カプロン酸モノグリセ
リド２０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケ
イ酸（塩野義製薬株式会社製「カープレックスＦＰＳ−
１」）１０部及び酢酸エチル３０７部を加え、よく攪拌
して、含水ケイ酸を分散させ、粘稠な溶液を得た。以
下、実施例２４と同様な操作を行い、厚さ４０ミクロン
の本発明の経皮吸収製剤を得た。
９部）にヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチロ
ールプロパン付加物０．１部を添加し、６０℃で２日間
加温して架橋する。これをホモミキサーで攪拌・分散し
た後、ブプレノルフィン１０部、カプロン酸モノグリセ
リド２０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、含水ケ
イ酸（塩野義製薬株式会社製「カープレックスＦＰＳ−
１」）１０部及び酢酸エチル３０７部を加え、よく攪拌
して、含水ケイ酸を分散させ、粘稠な溶液を得た。以
下、実施例２４と同様な操作を行い、厚さ４０ミクロン
の本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００７１】試験例１ 上記実施例１〜１５及び比較例１〜１２で得られた各製
剤を６０℃で２日間保存した後、下記の試験を行った。 皮膚上残留物試験（糊残り試験） 各製剤をボランテイア３名の前腕内側に３０分間貼付
し、剥がした後の貼付部位への残留物の有無の程度（糊
残りの程度）を判定した。残留物のなかったものを○、
貼付した製剤の縁の部分にのみ残留物を認めたものを
△、部分的及び全面に残留物を認めたものを×と評価し
た。 ヘアレスラット摘出皮膚透過性試験 ヘアレスラットより摘出した腹部皮膚に各製剤を貼付
し、２−チャンバータイプの皮膚透過実験用セル（有効
面積１．０ｃｍ2 、体積２．５ｍｌ）に装着し、皮膚を
透過した薬物量を高速液体クロマトグラフ法にて定量
し、透過速度を求めた。各製剤の膏体組成及び試験結果
を表１〜４に記載した。
剤を６０℃で２日間保存した後、下記の試験を行った。 皮膚上残留物試験（糊残り試験） 各製剤をボランテイア３名の前腕内側に３０分間貼付
し、剥がした後の貼付部位への残留物の有無の程度（糊
残りの程度）を判定した。残留物のなかったものを○、
貼付した製剤の縁の部分にのみ残留物を認めたものを
△、部分的及び全面に残留物を認めたものを×と評価し
た。 ヘアレスラット摘出皮膚透過性試験 ヘアレスラットより摘出した腹部皮膚に各製剤を貼付
し、２−チャンバータイプの皮膚透過実験用セル（有効
面積１．０ｃｍ2 、体積２．５ｍｌ）に装着し、皮膚を
透過した薬物量を高速液体クロマトグラフ法にて定量
し、透過速度を求めた。各製剤の膏体組成及び試験結果
を表１〜４に記載した。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】粘着剤(1) アクリル酸：アクリル酸２−エ
チルヘキシル＝5:95 粘着剤(2) アクリル酸：アクリル酸２−エチルヘキシ
ル：アクリル酸ブチル＝5:75:20 架橋剤(1) ヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチ
ロールプロパン付加物 架橋剤(2) キシリレンジイソシアナートのトリメチロー
ルプロパン付加物 架橋剤(3) アルミニウムジイソプロポキシドモノエチル
アセテート
チルヘキシル＝5:95 粘着剤(2) アクリル酸：アクリル酸２−エチルヘキシ
ル：アクリル酸ブチル＝5:75:20 架橋剤(1) ヘキサメチレンジイソシアナートのトリメチ
ロールプロパン付加物 架橋剤(2) キシリレンジイソシアナートのトリメチロー
ルプロパン付加物 架橋剤(3) アルミニウムジイソプロポキシドモノエチル
アセテート
【００７７】本発明の経皮吸収製剤は、いずれも高い
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性を示した。実施
例１と比較例１〜２の結果を比較する。吸収促進剤とし
てカプリル酸モノグリセリド単独を含有する製剤では、
皮膚透過性が低い（比較例１）。カプリル酸モノグリセ
リドとミリスチン酸イソプロピルを併用しても吸収促進
剤総量が１５重量％の場合は、十分な皮膚透過速度が得
られなかった（比較例２）。これに対して、カプリル酸
モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを併用し、
吸収促進剤総量が２５重量％である製剤は、皮膚透過性
が顕著に改善された（実施例１）。
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性を示した。実施
例１と比較例１〜２の結果を比較する。吸収促進剤とし
てカプリル酸モノグリセリド単独を含有する製剤では、
皮膚透過性が低い（比較例１）。カプリル酸モノグリセ
リドとミリスチン酸イソプロピルを併用しても吸収促進
剤総量が１５重量％の場合は、十分な皮膚透過速度が得
られなかった（比較例２）。これに対して、カプリル酸
モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを併用し、
吸収促進剤総量が２５重量％である製剤は、皮膚透過性
が顕著に改善された（実施例１）。
【００７８】実施例４〜５と比較例３〜６の結果を比較
する。カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプ
ロピルを併用した製剤（実施例４、５）は、それぞれの
成分を単独で含有する製剤（比較例３、４）と比較して
皮膚透過速度が相乗的に増加した。架橋処理した製剤
（実施例４）では糊残り（凝集破壊）が観察されなかっ
た。
する。カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプ
ロピルを併用した製剤（実施例４、５）は、それぞれの
成分を単独で含有する製剤（比較例３、４）と比較して
皮膚透過速度が相乗的に増加した。架橋処理した製剤
（実施例４）では糊残り（凝集破壊）が観察されなかっ
た。
【００７９】実施例７と比較例８〜９の結果を比較す
る。カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロ
ピルを併用した製剤（実施例７）は、それぞれの成分を
単独で含有する製剤（比較例８、９）と比較して皮膚透
過速度が相乗的に増加した。
る。カプリル酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロ
ピルを併用した製剤（実施例７）は、それぞれの成分を
単独で含有する製剤（比較例８、９）と比較して皮膚透
過速度が相乗的に増加した。
【００８０】実施例１０〜１１と比較例１０〜１２の結
果を比較する。カプロン酸モノグリセリドとミリスチン
酸イソプロピルを含有する製剤（実施例１０、１１）
は、それぞれの成分を単独で含有する製剤（比較例１
０、１１）と比較して皮膚透過速度が相乗的に増加し
た。架橋処理した製剤（実施例１０）では糊残り（凝集
破壊）が観察されなかった。
果を比較する。カプロン酸モノグリセリドとミリスチン
酸イソプロピルを含有する製剤（実施例１０、１１）
は、それぞれの成分を単独で含有する製剤（比較例１
０、１１）と比較して皮膚透過速度が相乗的に増加し
た。架橋処理した製剤（実施例１０）では糊残り（凝集
破壊）が観察されなかった。
【００８１】ビーグル犬の貼付試験（血中濃度測定） ビーグル犬の胸腹部をシェーバーにて注意深く除毛した
後、実施例６及び比較例７の製剤を３ｃｍ2 ／ｋｇ貼付
し、各時間毎の血中濃度をガスクロマトグラフ質量分析
計にて定量した。その結果を表５に記載した。
後、実施例６及び比較例７の製剤を３ｃｍ2 ／ｋｇ貼付
し、各時間毎の血中濃度をガスクロマトグラフ質量分析
計にて定量した。その結果を表５に記載した。
【００８２】
【表５】
【００８３】本発明の経皮吸収製剤は、長時間にわたり
安定な血中濃度を維持することができた。
安定な血中濃度を維持することができた。
【００８４】試験例２ 上記実施例１６〜２５及び比較例１３〜１６で得られた
各製剤を６０℃で２日間保存した後、下記の試験を行っ
た。 皮膚上残留物試験（糊残り試験） 各製剤をボランテイア３名の前腕内側に３０分間貼付
し、剥がした後の貼付部位への残留物の有無の程度（糊
残りの程度）を判定した。残留物のなかったものを○、
貼付した製剤の縁の部分にのみ残留物を認めたものを
△、部分的及び全面に残留物を認めたものを×と評価し
た。 ヘアレスラット摘出皮膚透過性試験 ヘアレスラットより摘出した腹部皮膚に各製剤を貼付
し、２−チャンバータイプの皮膚透過実験用セル（有効
面積１．０ｃｍ2 、体積２．５ｍｌ）に装着し、皮膚を
透過した薬物量を高速液体クロマトグラフ法にて定量
し、透過速度を求めた。各製剤の膏体組成及び試験結果
を表６および表７に記載した。
各製剤を６０℃で２日間保存した後、下記の試験を行っ
た。 皮膚上残留物試験（糊残り試験） 各製剤をボランテイア３名の前腕内側に３０分間貼付
し、剥がした後の貼付部位への残留物の有無の程度（糊
残りの程度）を判定した。残留物のなかったものを○、
貼付した製剤の縁の部分にのみ残留物を認めたものを
△、部分的及び全面に残留物を認めたものを×と評価し
た。 ヘアレスラット摘出皮膚透過性試験 ヘアレスラットより摘出した腹部皮膚に各製剤を貼付
し、２−チャンバータイプの皮膚透過実験用セル（有効
面積１．０ｃｍ2 、体積２．５ｍｌ）に装着し、皮膚を
透過した薬物量を高速液体クロマトグラフ法にて定量
し、透過速度を求めた。各製剤の膏体組成及び試験結果
を表６および表７に記載した。
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】表中の粘着剤(1)-(2) 及び架橋剤(1)-(3)
は前記の通り。 含水ケイ酸(#80):「カープレックス#80 」（商品名；塩
野義製薬株式会社製） 含水ケイ酸(FPS-1):「カープレックスFPS-1 」（商品
名；塩野義製薬株式会社製） 無水ケイ酸(A200): 「アエロジルA200」（商品名；日本
アエロジル社製）
は前記の通り。 含水ケイ酸(#80):「カープレックス#80 」（商品名；塩
野義製薬株式会社製） 含水ケイ酸(FPS-1):「カープレックスFPS-1 」（商品
名；塩野義製薬株式会社製） 無水ケイ酸(A200): 「アエロジルA200」（商品名；日本
アエロジル社製）
【００８８】本発明の経皮吸収製剤は、いずれも高い
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性を示した。実施
例１８と比較例１３〜１６の結果を比較する。カプリル
酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを併用し
た製剤（実施例１８）は、それぞれの成分を単独で含有
する製剤（比較例１３、１４）と比較して皮膚透過速度
が相乗的に増加した。
（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性を示した。実施
例１８と比較例１３〜１６の結果を比較する。カプリル
酸モノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルを併用し
た製剤（実施例１８）は、それぞれの成分を単独で含有
する製剤（比較例１３、１４）と比較して皮膚透過速度
が相乗的に増加した。
【００８９】ビーグル犬の貼付試験（血中濃度測定） ビーグル犬の胸腹部をシェーバーにて注意深く除毛した
後、実施例１８及び比較例１６の製剤を３ｃｍ2 ／ｋｇ
貼付し、各時間毎の血中濃度をガスクロマトグラフ質量
分析計にて定量した。その結果を表８に記載した。
後、実施例１８及び比較例１６の製剤を３ｃｍ2 ／ｋｇ
貼付し、各時間毎の血中濃度をガスクロマトグラフ質量
分析計にて定量した。その結果を表８に記載した。
【００９０】
【表８】
【００９１】本発明の経皮吸収製剤は、長時間にわたり
安定な血中濃度を維持することができた。 薬物の溶出試験 実施例１８、実施例１９、実施例２０、実施例２２及び
実施例２３の製剤につき試験を行った。各製剤２０ｃｍ
2 を３２℃の水８００ｍｌに沈め、パドル回転数１００
回転／分で攪拌しながら経時的に試験液を分取し、試験
液中の薬物量を液体クロマトグラフいて測定した。この
値より薬物溶出量を求め、予め測定したあった試験前の
各製剤の薬物量より溶出率を算出した。また、６０℃で
２カ月保存した製剤についても同様に試験を行い、初期
値からの変化を検討した。その結果を表９に記載した。
安定な血中濃度を維持することができた。 薬物の溶出試験 実施例１８、実施例１９、実施例２０、実施例２２及び
実施例２３の製剤につき試験を行った。各製剤２０ｃｍ
2 を３２℃の水８００ｍｌに沈め、パドル回転数１００
回転／分で攪拌しながら経時的に試験液を分取し、試験
液中の薬物量を液体クロマトグラフいて測定した。この
値より薬物溶出量を求め、予め測定したあった試験前の
各製剤の薬物量より溶出率を算出した。また、６０℃で
２カ月保存した製剤についても同様に試験を行い、初期
値からの変化を検討した。その結果を表９に記載した。
【００９２】
【表９】
【００９３】含水ケイ酸を含有する実施例１８、２２の
製剤は６０℃で２カ月保存しても溶出率の変化は小さか
ったが、含水ケイ酸を含まない実施例２０、２３の製剤
は溶出率が大きく増加し、また無水ケイ酸を含有する実
施例１９の製剤は溶出率が大きく低下した。
製剤は６０℃で２カ月保存しても溶出率の変化は小さか
ったが、含水ケイ酸を含まない実施例２０、２３の製剤
は溶出率が大きく増加し、また無水ケイ酸を含有する実
施例１９の製剤は溶出率が大きく低下した。
【００９４】
【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は、吸収促進剤と
して炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチ
ン酸イソプロピルとを特定の配合割合で併用することに
より、（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性が相乗的
に増大し、長時間にわたり安定な血中濃度を維持するこ
とのできる製剤である。また本発明の経皮吸収製剤で膏
体中に含水ケイ酸を配合した製剤は、保存中の吸収促進
剤のしみだしが防止され、製剤の特性変化（薬物の溶出
性の変化等）が少なく、保存安定性に優れている。この
製剤はまた、膏体溶液の塗工が容易で、膏体層を形成し
やすいという利点を有する。
して炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチ
ン酸イソプロピルとを特定の配合割合で併用することに
より、（塩酸）ブプレノルフィンの皮膚透過性が相乗的
に増大し、長時間にわたり安定な血中濃度を維持するこ
とのできる製剤である。また本発明の経皮吸収製剤で膏
体中に含水ケイ酸を配合した製剤は、保存中の吸収促進
剤のしみだしが防止され、製剤の特性変化（薬物の溶出
性の変化等）が少なく、保存安定性に優れている。この
製剤はまた、膏体溶液の塗工が容易で、膏体層を形成し
やすいという利点を有する。
【００９５】さらに、粘着剤に架橋処理を施した製剤
は、皮膚透過性に優れると共に、保形性にも優れてお
り、剥がす際に皮膚上に残留物（糊残り）を残さない実
用上好適な製剤である。本発明の経皮吸収製剤は、非麻
薬性鎮痛薬であるブプレノルフィンの有効量を持続的に
経皮投与することができるので、癌性疼痛や術後疼痛を
緩和するために有用である。
は、皮膚透過性に優れると共に、保形性にも優れてお
り、剥がす際に皮膚上に残留物（糊残り）を残さない実
用上好適な製剤である。本発明の経皮吸収製剤は、非麻
薬性鎮痛薬であるブプレノルフィンの有効量を持続的に
経皮投与することができるので、癌性疼痛や術後疼痛を
緩和するために有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福島 康裕 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 渡辺 重行 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 落合 満 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内 (72)発明者 奥村 睦男 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内 (72)発明者 細川 祐子 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 粘着剤中に塩酸ブプレノルフィン及び／
又はブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有する膏体層
を支持体の片面に設けた経皮吸収製剤であって、該吸収
促進剤が炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリ
スチン酸イソプロピルとの組合せよりなり、膏体中に炭
素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドを１０重量％以
上、ミリスチン酸イソプロピルを５重量％以上含有し、
かつ吸収促進剤総量が膏体中２５重量％以上、５０重量
％以下である塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノ
ルフィンを投与するための経皮吸収製剤。 - 【請求項２】 粘着剤が常温で感圧接着性を有するアク
リル酸とアクリル酸と共重合可能なアクリル系モノマー
との共重合物である請求項１記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項３】 粘着剤がアクリル酸とアルキル基の炭素
数が４以上、１５以下のアクリル酸アルキルエステルと
の共重合物である請求項２記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項４】 粘着剤がアクリル酸とアクリル酸２−エ
チルヘキシルとの共重合物である請求項３記載の経皮吸
収製剤。 - 【請求項５】 膏体中に含水ケイ酸を２．５重量％以
上、２０重量％以下含有する請求項１記載の経皮吸収製
剤。 - 【請求項６】 粘着剤が架橋されている請求項１〜５の
いずれかに記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項７】 塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレ
ノルフィンを膏体中２．５〜２０重量％含有する請求項
１記載の経皮吸収製剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6094241A JP2819236B2 (ja) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | 経皮吸収製剤 |
| CA002147918A CA2147918A1 (en) | 1994-05-06 | 1995-04-26 | Percutaneous absorption preparation |
| US08/430,384 US5618555A (en) | 1994-05-06 | 1995-04-28 | Percutaneous absorption preparation |
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