KR100448469B1

KR100448469B1 - 항염증제의 경피 조성물 및 장치

Info

Publication number: KR100448469B1
Application number: KR10-2001-0066375A
Authority: KR
Inventors: 이춘옥
Original assignee: 신풍제약주식회사
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2004-09-13
Also published as: KR20030034692A

Abstract

본 발명은 (a) 소수성 압력감지 접착제와 혼합된, 치료학적 유효량의 항염증제, 피부 투과-증진 혼합물 및 미분화된 수팽윤성 또는 수용성 수-유인제(hydro- attractants)를 포함하는 저장소; 및, (b) 상기 저장소의 피부-원위부 표면상의 지지체를 포함하는, 항염증제 또는 소염제를 치료학적 유효 속도로 경피 투여하기 위한 조성물 및 장치에 관한 것이다.

Description

항염증제의 경피 조성물 및 장치{Transdermal composition and device of anti-inflammatory agents}

본 발명은 항염증제 또는 소염제 전달용 경피 패취에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 자극이 거의 없고 접착이 양호하면서 만족할만한 약물 방출과 경피 흡수도를 얻기 위한 패취 조성물 및 장치에 관한 것이다.

항염증제는 통증 경감, 항발열 및 항염증 효과를 갖는다. 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 연축성 척추염, 급성 통풍 및 수술후 병변의 염증 또는 통풍에 광범위하게 적용될 수 있다. 그러나, 이들을 장기간 경구 투여할 경우, 출혈에 의한 빈혈과 같은 다른 부작용과 함께 소화성 궤양이 유발된다. 경구 투여형의 가장 큰 문제점인, 이와 같은 위에 대한 부작용을 경감시키기 위하여, 이들을 경피 투여용 매트릭스내로 제형화하려는 시도가 광범위하게 이루어져 왔다.

예를 들면, 일본 특허공개 제소60-139615호는 케토프로펜을 폴리이소부틸렌/파라핀/로진-변형 글리세롤 에스테르로 구성된 접착제내에 함유시켜 환자에게 경피 흡수시키려는 시도를 개시하였다.

미국 특허 제4,455,146호에는 소수성의 열가소성 엘라스토머(예: 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체), 오일 또는 고급 지방산, 점성 부여 수지 및 의약 성분을 포함하는 플라스터가 공개되어 있다.

미국 특허 제4,623,346호에는 활성 화합물에 본질적으로 비투과성인 커버층, 활성 화합물 저장소(reservoir)층, 및 벗겨낼 수 있고 활성 화합물에 본질적으로 비투과성인 보호층을 포함하는 경피 패취가 공개되어 있다. 저장소층은 폴리이소부틸렌, 폴리부탄디엔 오일 및 파라핀 오일중 적어도 하나와 점착성 수지를 포함하는 소수성 엘라스토머 혼합물중에 약 1∼30%의 활성 화합물을 함유한다. 활성 화합물은 프로피온산계 비스테로이드성 항염증제를 비롯한 다양한 소염제이다.

미국 특허 제4,627,852호에는 미국 특허 제4,623,346호와 유사한 경피 패취가 공개되어 있다. 활성 화합물 저장소 매트릭스는 임의로 α-올레핀과 공중합체를 형성할 수 있는 디엔 고무를 포함하고, 0∼약 70중량%의 폴리이소부틸렌, 폴리부탄디엔 오일 및/또는 파라핀 오일, 및 점착성 수지와 혼합된, 소수성 엘라스토머 혼합물이다.

미국 특허 제4,661,104호에도 미국 특허 제4,623,346호와 유사한 경피 패취가 공개되어 있다. 그러나, 활성 화합물 저장소 매트릭스는 유리 전이온도가 ＜20℃인 주로 비결정성인 올레핀 (공)중합체를 포함하고, 0∼약 50중량%의 폴리이소부틸렌, 폴리부탄디엔 오일 및/또는 파라핀 오일, 및 점착 수지와 혼합된, 소수성 엘라스토머 혼합물이다.

미국 특허 제5,869,087호에는 분자내에 카복시기를 갖는 소염제, ℓ-멘톨 및 지방산의 금속염을 포함하는 경피 패취가 공개되어 있다. 약물 저장소 매트릭스는 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프렌과 함께 사용될 수 있는 실리콘 고무-기제, 천연 고무-기제, 또는 합성 고무-기제 물질과 같은 소수성 엘라스토머 혼합물이다.

염증 및/또는 동통성 관절 및 근육의 치료에서 경피 패취의 효능은 약물의 경피 흡수도에 크게 의존한다. 경피 흡수도는 약물의 방출도와 약물과 함께 사용되는 피부 투과 증진제에 크게 의존한다. 상기한 모든 시도는 약물 저장소 접착 매트릭스로서 소수성 폴리머를 사용한 것으로서, 약물 방출도를 다소 개선시켰다.그럼에도 불구하고, 항염증제 또는 소염제의 경피 패취에 대한 개선의 여지는 여전히 남아 있었다.

본 발명자는 접착 매트릭스중에 미분화된(micronized) 친수성 폴리머를 분산시킴으로써 약물과 투과 증진제의 방출도와 경피 흡수도를 최대화할 수 있음을 발견하였다. 이것은 또한 장기간 동안 자극없이 생체내 피부에 대해 양호한 접착성을 나타내었다.

따라서, 본 발명의 목적은 접착 매트릭스중에 피부 투과-증진 혼합물과 미분화된 친수성 폴리머를 함유하는 것을 특징으로 하는, 항염증제의 경피 조성물 및 장치를 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 경피 패취의 횡단면도;

도 2는 실시예 1, 2 및 3으로부터 얻은 무모(hairless) 마우스 피부를 통한 록소프로펜의 인 비트로(in vitro) 누적 유입량을 나타낸 그래프;

도 3은 실시예 5로부터 얻은 무모 마우스 피부를 통한 피록시캄의 인 비트로 누적 유입량을 나타낸 그래프;

도 4는 실시예 6으로부터 얻은 무모 마우스 피부를 통한 디클로페낙의 인 비트로 누적 유입량을 나타낸 그래프;

도 5는 실시예 7로부터 얻은 무모 마우스 피부를 통한 케토프로펜의 인 비트로 누적 유입량을 나타낸 그래프; 및,

도 6은 각각 실시예 5 및 7로부터 얻은 시간에 대한 피록시캄 및 케토프로펜의 방출량(%)을 나타낸 그래프.

본 발명은 항염증제의 경피 전달용 조성물 및 장치를 제공한다. 상기 장치는 매트릭스 또는 일체형 적층 구조물(monolithic-type laminated structure)이다. 이것은 압력감지(pressure sensitive) 접착제와 혼합된 약물 매트릭스층과 지지층을 포함한다. 상기 매트릭스는 약물 저장소 및 패취를 피부에 부착하는 수단으로 사용된다. 패취는 또한 사용전에 비투과성 방출 라이너(liner)층을 포함한다.

저장소는

1. 소수성 압력감지 접착제;

2. 항염증제;

3. 피부 투과-증진 혼합물;

4. 약물 방출 촉진제로서 미분화된 수팽윤성(water-swellable) 또는 수용성 수-유인제(hydro-attractant); 및,

5. 임의로, 약물 가용화제를 포함한다.

본 발명의 장치는 대상에게 치료학적 유효량의 항염증제를 전달할 수 있고 염증성 및/또는 동통성 관절 또는 근육을 치료할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

약물 전달 시스템의 일례는 지지층(2), 저장소층(3), 저장소층(3)내에 분산되거나, 특정 수-유인제에 의해 흡착 또는 흡수되는 약물(3a) 및 방출 라이너(4)를 포함하는, 도 1에서 (1)로 개괄적으로 표시한 적층 복합재 형태이다.

지지층(2)은 본 장치의 주요한 구조적 요소로서 작용하고 장치에 대해 유연성과 드레이프성을 부여한다. 지지층으로 사용되는 물질은 불활성이고 약물, 증진제 또는 장치내에 포함된 약제학적 조성물의 기타 화합물에 대해 비흡수성이어야 한다. 지지체는 바람직하게는 약물 및/또는 담체가 장치의 상부 표면을 통한 투과에 의해 유실되는 것을 방지하는 보호 덮개로 작용하는, 유연성 물질의 1 이상의 쉬트 또는 필름으로 구성된다. 이는 폐쇄성, 비폐쇄성 또는 통기성 필름일 수 있다. 지지층으로 사용되는 물질은 피부와 장치의 유연성 또는 탄력성의 차이로 인해 장치가 피부로부터 분리될 가능성이 거의 없거나/없이, 장치가 피부 윤곽에 맞게 하고, 보통 기계적 압력을 받기 쉬운 관절이나 다른 굴곡부와 같은 피부 부위상에 편안하게 착용될 수 있도록 하는 것이어야 한다. 지지층으로 유용한 물질의 예는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 무방향성(randomly-oriented) 나일론 섬유, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리에테르 아미드, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 레이온, 부직 폴리에스테르 등이다.

지지체는 실질적으로 약물 및 투과 증진제와 비반응성이어야 한다. 상기 층의 두께는 약 15 ㎛∼약 500 ㎛, 바람직하게는 약 15 ㎛∼약 250 ㎛의 범위이고, 원하는 경우, 착색 또는 금속화되거나, 필기에 적절한 매트 가공을 할 수 있다.

이들 시스템중 접착성 저장소층(3)의 두께는 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로 약 25 ㎛∼약 640 ㎛, 바람직하게 약 25 ㎛∼약 380 ㎛의 범위이다. 접착성 저장소층은

1. 접착성 물질;

2. 항염증제;

3. 피부 투과-증진 혼합물;

4. 약물 방출 촉진제로서 미분화된 수팽윤성 또는 수용성 하이드로젤; 및,

5. 임의로, 약물 가용화제를 포함한다.

접착성 중합체 물질은 보통 천연 고무-기제, 합성 고무-기제, 실리콘 고무-기제 물질을 포함하는 소수성의 탄성 물질이다. 합성 고무-기제 물질중에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌(PIB)이 바람직하다. 폴리이소부틸렌접착제는 고분자(HMW) PIB 및 저분자(LMW) PIB의 혼합물이다. 이러한 혼합물은 본 기술분야, 예를들어 US5,876,746에 개시되어 있다. HMW PIB의 분자량은 일반적으로 약 700,000 내지 200,000,000 Da의 범위이고, LMW PIB 의 분자량은 보통 35,000 내지 60,000 Da의 범위이다. 본 명세서에 언급된 분자량은 보통 점도 평균 분자량이다. 접착제중 HMW PIB와 LMW PIB의 질량비는 1:1 내지 1:10의 범위이다. PIB 접착제는 또한 일반적으로 폴리부텐 오일과 같은 점착제(tackifier)와 EXXON 케미컬사로부터 입수가능한 ESCOREZ^TM과 같은 고Tg 저분자량 지방족 수지를 단독 또는 혼합으로 함유한다. 폴리이소부틸렌 중합체의 VISTANEX^TM라는 이름의 EXXON 케미컬사 제품이 유용하다. HMW PIB는 그 자신의 분자량에 따라 VISTANEX L-80, L-100, L-120과 L-140으로 나뉜다. LMW PIB 역시 분자량에 따라 VISTANEX LM-MS-LC, LM-MH-LC와 LM-H-LC로 분류된다. 상기 접착성 중합체 물질의 함량은 일반적으로 30∼99중량%이다.

본 발명의 바람직한 예에서, 소염제 또는 항염증제는 접착제중에 약제학적 유효량으로 존재한다. 일반적으로 이 양은 패취의 압력감지 접착제층의 총중량에 대해 약 0.5∼25중량%, 바람직하게 약 2∼10중량%이다. 소염제는 항염증, 진통 또는 항류마티즘과 같은 효과를 갖는 약물을 포함한다. 그러한 약물은 살리실산, 아세틸살리실산, 플루페남산, 메페남산, 아세메타신, 알클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 설인닥, 톨메틴, 로벤자리트, 페니실아민, 옥사프로진, 디푸니살, 펜부펜, 플루프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 티아프로펜, 서프로펜, 펠비낙, 에토돌락, 잘토프로펜 및 피록시캄을 포함한다. 이들 약물은 유리산 형태 또는 염 형태로 사용될 수 있고 단독으로 또는 함께 사용될수 있다.

하기하는 바와 같이 무모 마우스를 사용하여 측정한 경우, 특정 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르의 배합물을 첨가함으로써 인 비트로에서 약물 투과를 크게 증진시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 패취는 피부 투과 증진제가 없는 경우에 비해 피부를 통한 항염증제의 투과를 증진시키기 위한 유효량으로 2 이상의 성분의 배합물을 포함하는 접착성 코팅을 갖는다. 지방산 모노글리세리드는 하기 화학식 1로 나타내어진다:

RCOOCH₂CH(OH)CH₂OH

상기 식에서, R은 포화 또는 불포화 C₅-C₁₇알킬이다.

이 그룹내에서 바람직한 모노글리세리드는 글리세롤 모노카프로에이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 모노글리세리드로 시판되는 상업적으로 입수가능한 물질이 반드시 그러한 것은 아니지만 전형적으로 모노글리세리드 자체, 디글리세리드, 트리글리세리드, 글리세롤, 다른 지방산 글리세리드와의 혼합물임을 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "모노글리세리드"는 순수한 화합물과 전형적으로 상업적으로 얻어지는 혼합물 모두를 포함하는 것이다. 예를 들면, 적절한 글리세롤 모노카프릴레이트는 HULS AMERICA, INC.(Piscataway, NJ, USA)의 상표명 IMWITOR 308 또는TAIYO KAGAKU CO., Ltd.(Japan)의 상표명 Sunsoft No. 700P-2로 상업적으로 입수가능하고, 그들은 최소한 80%의 모노글리세리드를 포함한다.

지방산 에스테르는 하기 화학식 2로 나타내어진다:

RCOOR'

상기 식에서, R은 포화 또는 불포화 C₅-C₁₇알킬쇄이며, R'은 포화 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₃알킬쇄이다.

이 그룹내에서 바람직한 지방산 에스테르는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레이트, 메틸 라우레이트 등이다.

증진제 조성물중에서 두 성분의 상대적인 양은 필수적인 것은 아니지만, 바람직하게는 하기와 같다: (1) 약 0.5wt% 내지 15wt%, 바람직하게는 2wt% 내지 10wt%의 모노글리세리드; (2) 약 1wt% 내지 15wt%, 바람직하게는 3wt% 내지 10wt%의 지방산 에스테르. 모노글리세리드는 예를 들면, 글리세롤 모노카프로에이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다. 지방산 에스테르는 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 올레이트를 포함한다.

더욱 특히, 접착성 코팅은 투과 증진제로서 이소프로필 미리스테이트 및 글리세롤 모노카프릴레이트를 포함한다. 이소프로필 미리스테이트는 일반적으로 접착성 코팅 총중량의 약 3 내지 10중량%, 바람직하게는 약 3 내지 8중량%로 존재하고, 글리세롤 모노카프릴레이트는 일반적으로 약 2 내지 15중량%, 바람직하게는 약 3 내지 10중량%로 존재한다. 약물 제제중에 존재하는 증진제 조성물의 양은 예를 들면, 특정 증진제 조성물의 효능, 목적하는 피부 투과성의 증가 정도, 특정한 증진제 조성물과 약물 제제의 적합성 및 전달이 필요한 약물량과 같은 다수의 인자에 따라 달라진다.

본 발명의 특별한 특징은 약물 방출 촉진제로서 미분화된 수-유인제를 사용함에 있다. 약물은 소수성 매트릭스 환경보다 수-유인제 상에 우세하게 분배된다. 피부에 적용되는 경피 시스템 또는 패취상에서, 미분화된 수-유인제 상은 물을 흡수하고, 수화되며, 항염증제와 투과 증진제를 위한 확산 채널을 형성한다. 특히, 액상 지방산 에스테르와, 모노글리세리드 또는 지방산 모노글리세리드 혼합물의 투과 증진제 시스템은 미분화된 수-유인제의 존재하에, 약물 방출도 및 경피 흡수도를 상승적으로 증가시킨다. 미분화된 수-유인제는 예를 들면, 불용성 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF; Polyplasdone™, ISP) 및 가용성 폴리비닐피롤리돈(Kollidon, BASF), 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 포함하고, 보다 구체적으로는, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 폴리비닐피롤리돈(PVP CLM), 소듐 폴리아크릴산(Carbapol), 폴리비닐알콜 등과 같은 비닐 수-유인제; 에틸셀룰로스(EC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸셀룰로스(NaCMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP),하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 등을 포함한다. 더욱 특히, 접착성 매트릭스는 미분화된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M 또는 Polyplasdone INF-10)을 포함한다. Kollidon CL-M은 일반적으로 4 내지 25중량%, 바람직하게는 약 8 내지 20중량%로 존재한다.

항염증제가 소수성의 접착 지지체에 불용성일 때, 그 제제는 또한 그 지지체내에 약물을 용해시킬 수 있는 가용화제를 함유할 수 있다. 적절한 가용화제의 예는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 시트르산과 같은 유기산, 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 에타노디아민과 같은 유기염기, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘과 같은 무기염기를 포함한다. 가용화제는 일반적으로 제제에 사용된 약물과 동일 당량으로 존재한다.

방출 라이너(4)는 단지 적용전에 장치를 보호하기 위한 일회용 요소이다. 전형적으로, 방출 라이너는 약물, 담체 및 접착제에 대해 비투과성이고, 접촉 접착제로부터 쉽게 벗겨지는 물질로 형성된다. 방출 라이너는 전형적으로 실리콘 또는 플루오르화탄소로 처리된다. 본 발명에서는 실리콘-코팅된 폴리에스테르가 바람직하다.

경피 패취의 제조

본 발명의 경피 장치는 바람직하게는 압력감지 접착제, 항염증제, 투과 증진제, 약물 방출 촉진제 및 가용화제를 유기용매 또는 유기용매의 혼합물(예: 에틸아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, 톨루엔, 알칸 및 그들의 혼합물)과 배합하여 코팅 제제를 제공함으로써 제조된다. 코팅 제제의 성분을 배합하고 균일한 제제를 수득할 때까지 혼합한후, 방치하여 기포를 소산시킨다. 생성된 코팅 제제를 적절한 방출 라이너상에 나이프 코팅(knife coating)하여, 미리 정해진 균일한 두께의 코팅 제제를 제공한다. 적절한 방출 라이너는 플루오로중합체와 같은 적절한 코팅 또는 퍼플루오르화 그룹을 포함하는 기타 코팅, 실리콘 기제 코팅 또는 폴리에틸렌과 같은 탄화수소 기제 코팅으로 코팅된, 폴리에스테르 직물, 폴리에틸렌 직물, 폴리스티렌 직물 또는 종이와 같은 공지의 쉬트 물질을 포함한 통상적인 방출 라이너를 포함한다. 그후, 코팅된 방출 라이너를 건조시켜 유기용매를 제거한후, 통상의 방법으로 지지체에 적층한다. 선택된 건조 파라미터(예: 오븐 온도, 오븐내에서의 방치 시간, 오븐을 통한 기류)에 따라, 건조하는 동안 일부 보조제가 접착제층으로부터 제거될 수도 있다. 이러한 손실은 코팅 제제에 추가의 보조제를 포함시킴으로써 상쇄시킬 수 있다. 필요한 추가의 보조제 양을 통상의 건조 실험을 이용하여(즉, 알려진 양의 보조제를 포함하는 제제를 방출 라이너상에서 코팅하고, 조절된 조건하에서 코팅된 방출 라이너를 건조하며, 생성된 코팅중 보조제의 양을 측정하고, 건조하는 동안 손실된 보조제의 양을 계산함) 본 기술분야의 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

패취로부터 약물의 방출

USP <724> 경피 전달 시스템을 위한 약물 방출 시험방법을 pH 7.4의 인산 완충 식염수내에서 패취로부터의 약물 방출을 모니터링하는데 사용한다. USP <724>중 장치 5를 조립하고 500 ㎖ 부피의 용출 배지를 용기에 위치시키고 32±5℃으로 평형화한다. 보호용 방출 라이너를 제거한후, 시스템의 방출 표면이 가능한한 평평하도록 경피 시스템을 스테인레스 스틸 디스크 어셈블리(stainless steel disk assembly)에 부착시킨다. 시험 시스템을 갖는 디스크 어셈블리를 방출 표면이 위쪽으로 향하게 하고 패들 블레이드(paddle blade)의 가장자리와 용출 배지의 표면과 평행이 되도록 용기 바닥에 위치시킨다. 패들의 하부 가장자리는 디스크 어셈블리 표면으로부터 25±2 mm이다. 즉시 장치를 50 rpm의 속도로 운전한다. 표본을 각각의 샘플링 시간 간격에 샘플링하고 분석한다.

인 비트로 피부 투과

하기 시험방법을 사용하여 경피 패취의 피부 투과시험을 수행하였다. 8 주령의 수컷 무모 마우스를 척추 탈구(spinal dislocation)에 의해 희생시킨후, 마우스로부터 직사각형 조각의 복부 피부 조직을 조심스럽게 떼어내고 결합되어 있는 지방 조직과 내장으로부터 분리한다. 피부 표본을 프란쯔(Franz) 확산 셀의 공여체(donor) 및 수용체(receptor) 챔버 사이에 쌓는다. 수용체 챔버내에서, 각질층을 주위 조건에 노출시키고 진피측이 pH 7.4의 인산 완충 식염수쪽으로 향하게 하여, 진피측의 생리적 pH 7.3 내지 7.4를 흉내낸다.

그후 셀을 정온(32±1 ℃) 및 정습(50±11%, 상대 습도) 챔버에 위치시킨다. 수용체 유체를 실험내내 자기 막대로 교반하여 샘플을 균질화시키고 피부의 진피 측에 확산 장벽을 감소시킨다. 전체 부피의 수용체 유체를 특정 시간 간격으로 빼내고 즉시 신선한 유체로 교체한다. 빼낸 유체를 0.45 ㎛의 필터를 통해 여과시킨후 약물에 대하여 분석한다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 록소프로펜 패취

5% 록소프로펜 유리산, 13.8% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 6% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 9% 이소프로필 미리스테이트, 1.2% 에탄올아민 및 65% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)를 포함하는 약물-압력감지 접착 혼합물을 하기와 같이 IPA(isopropyl alcohol)/헥산(2:9)의 혼합물에 용해시켜 제조하였다.

록소프로펜 용액은 1.5 g의 록소프로펜산을 4 g의 IPA, 20 g의 헥산, 1.8 g의 글리세롤 모노카프릴레이트, 2.7 g의 이소프로필 미리스테이트 및 0.36 g의 에탄올아민을 포함하는 용액에 용해시켜 제조하였다. 4.14 g의 Kollidon CL-M(BASF)를 용액중에서 현탁시켰다. 현탁액을 헥산중에서 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 36.9 g의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 457 ㎛ 갭 가드너(Gardener) 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상으로 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 110 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력-감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 11 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.55 ㎎/㎠의 록소프로펜산을 포함하였다. 상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 2에 누적 유입량을 도시하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써, 항염증제(록소프로펜)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다.

실시예 2: 록소프로펜 패취

5% 록소프로펜 유리산, 14% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 6% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 9% 이소프로필 미리스테이트 및 66% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)을 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 IPA/헥산(2:9)의 혼합물에 용해시켜 제조하였다.

록소프로펜 용액은 1.5 g의 록소프로펜산을 4 g의 IPA, 20 g의 헥산, 1.8 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308) 및 2.7 g의 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 용액에 용해시켜 제조하였다. 4.2 g의 Kollidon CL-M을 용액중에 현탁시켰다. 현탁액을 헥산중에서 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 37.5 g의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 457 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(MylanTechnologies Inc.)상으로 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 110 ㎛ 두께의 약물-압력-감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력-감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 11 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.55 ㎎/㎠의 록소프로펜산을 포함하였다. 상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 2에 누적 유입량을 도시하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써, 항염증제(록소프로펜)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다.

실시예 3: 록소프로펜 패취

8% 록소프로펜 유리산, 13% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 6% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 9% 이소프로필 미리스테이트 및 64% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC, 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)를 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 IPA/헥산(2:9)의 혼합물에 용해시켜 제조하였다.

록소프로펜 용액은 2.4 g의 록소프로펜산을 4 g의 IPA, 19 g의 헥산, 1.8 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308) 및 2.7 g의 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 용액에 용해시켜 제조하였다. 3.9 g의 Kollidon CL-M을 용액중에서 현탁시켰다. 현탁액을 헥산중에서 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 36.4 g의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 457 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상으로 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 110 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 11 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.88 ㎎/㎠의 록소프로펜산을 포함하였다. 상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 2에 누적 유입량을 도시하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써, 항염증제(록소프로펜)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다.

실시예 4: 록소프로펜 패취

8.7% 록소프로펜 소듐, 14% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 4% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 7% 이소프로필 미리스테이트, 2.1% 시트르산 및 64.2% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)를 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 제조하였다.

0.63 g의 시트르산 및 1.2 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308)를 10 g의 에틸 알콜/에틸 아세테이트 혼합물(중량비 1:4)에 용해시켰다. 2.62 g의록소프로펜 소듐을 용액에 용해시켜 용액을 백색의 균질액으로 변화시킨후, 2.1 g의 이소프로필 미리스테이트를 가하였다. 4.3 g의 Kollidon CL-M을 약물 용액중에서 현탁시켰다. 현탁액을 7 g의 헥산 및 헥산중에 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 26 g의 PIB 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 254 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상에 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 69 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다.

실시예 5: 피록시캄 패취

8%피록시캄, 14.2% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 5% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 8% 이소프로필 미리스테이트, 1.8% 에탄올아민 및 63% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)를 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 제조하였다.

4.26 g의 Kollidon CL-M을 2.4 g의 이소프로필 미리스테이트, 1.5 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308) 및 13.4 g의 헥산을 포함하는 용액에 분산시켰다. 2.4 g의 피록시캄을 9.6 g의 에틸 아세테이트, 3.8 g의 에탄올 및 0.54 g의 에탄올아민을 포함하는 용액에 용해시켰다. 약물 용액을 Kollidon CL-M(BASF) 분산액과 잘 혼합하였다. 혼합물을 헥산중에 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 33.5 g의 PIB 용액과 재혼합하였다. 생성된 혼합물을 380 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상에 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 90 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 9 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.72 ㎎/㎠의 피록시캄을 포함하였다.

상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 3에 시간에 대한 누적 유입량을 도시하였다. 또한, 상기 한 패취를 사용하여 패취로부터 약물의 용출을 수행하였다. 도 6에 시간에 대한 약물 방출(%)을 도시하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써, 항염증제(피록시캄)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 대부분의 약물이 2 시간내에 방출되어, 본 발명의 제형은 약물 방출력 또한 뛰어남을 알 수 있다.

실시예 6: 디클로페낙 패취

5% 디클로페낙, 14% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 5% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 8% 이소프로필 미리스테이트, 1.2% 디에틸아민 및 66.8% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)를 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 제조하였다.

9.8 g의 Kollidon CL-M을 5.6 g의 이소프로필 미리스테이트, 3.5 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308) 및 32 g의 헥산을 포함하는 용액에 분산시켜 Kollidon-분산액을 제조하였다.

3.5 g의 디클로페낙을 16.4 g의 에틸 아세테이트, 6.7 g의 에탄올 및 0.86 g의 에탄올아민을 포함하는 용액에 용해시켰다. 약물 용액을 Kollidon CL-M(BASF) 분산액과 잘 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 헥산중에 53wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 87.5 g의 PIB 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 432 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상에 캐스팅시켰다. 용매를 증발시켜 100 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력감지 접착 필름을 폴리우레탄 지지체(CoTran 9700, 3M)에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 10 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.5 ㎎/㎠의 디클로페낙을 포함하였다.

상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 4에 시간에 대한 누적 유입량을 도시하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써, 항염증제(디클로페낙)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다.

실시예 7: 케토프로펜 패취

6% 케토프로펜, 14% 미분화된 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M, BASF), 6% 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308), 8% 이소프로필 미리스테이트 및 66% 폴리이소부틸렌 접착제(VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)의 혼합물)을 포함하는 약물-압력감지 접착제 혼합물을 하기와 같이 제조하였다.

케토프로펜 용액은 6 g의 케토프로펜을 12 g의 IPA, 55 g의 헥산, 6 g의 글리세롤 모노카프릴레이트(IMWITOR 308) 및 9 g의 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 용액에 용해시켜 제조하였다. 14 g의 Kollidon CL-M을 상기 용액에 분산시켰다. 분산액을 핵산중에 49wt%의 VISTANEX L-100, VISTANEX LM-MS-LC 및 폴리부텐(Indopol H-1900, EXXON)을 포함하는 135 g의 PIB 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 381 ㎛ 갭 가드너 나이프로 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름(Mylan Technologies Inc.)상에 캐스팅하였다. 용매를 증발시켜 86 ㎛ 두께의 약물-압력감지 접착 필름을 수득하였다. 약물-저장소 압력감지 접착 필름을 부직 폴리에스테르 직물에 적층시켰다. 상기 시스템은 약 8.6 ㎎/㎠의 제제 및 약 0.52 ㎎/㎠의 케토프로펜을 포함하였다.

상기한 바와 같이 무모 마우스의 피부를 사용하여 패취상에서 피부 유입량 연구를 수행하였다. 도 5에 시간에 대한 케토프로펜의 누적 유입량을 도시하였다. 상기한 바와 같이, 패취를 사용하여 용출 연구를 수행하고 도 6에 패취로부터 약물 방출(%)을 도시하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 미세화된 수-유인제를 함유하는 소수성 접착제내에 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르를 용해시켜 제조된 투과력 향상 시스템을 사용함으로써 항염증제(케토프로펜)의 경피흡수력을 크게 향상시킬 수 있다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 대부분의 약물이 2 시간내에 방출되어, 본 발명의 제형은 약물 방출력 또한 뛰어남을 알 수 있다.

본 발명의 경피 패취는 자극이 거의 없고 접착이 양호하면서 만족할만한 약물 방출과 경피 흡수도를 얻을 수 있다. 따라서, 본 패취는 류마티스 관절염, 건염(tenditis), 근육통, 및 좌상(contusion), 왜곡(distortion) 등과 같은 외상으로부터의 종창(swelling)으로 인한 통증을 경감시키는데 유용하다.

Claims

(a) 소수성 압력감지 접착제와 혼합된, 치료학적 유효량의 항염증제, 피부 투과-증진 혼합물 및 미분화된 수팽윤성 또는 수용성 수-유인제(hydro- attractants)를 포함하는 저장소; 및,

(b) 상기 저장소의 피부-원위부 표면상의 지지체를 포함하는,

항염증제 또는 소염제를 치료학적 유효 속도로 경피 투여하기 위한 장치.
제1항에 있어서, 항염증제가 살리실산, 아세틸살리실산, 플루페남산, 메페남산, 아세메타신, 알클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 설인닥, 톨메틴, 로벤자리트, 페니실아민, 옥사프로진, 디푸니살, 펜부펜, 플루비프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 티아프로펜, 서프로펜, 펠비낙, 에토돌락, 잘토프로펜 또는 피록시캄인 장치.
제2항에 있어서, 약물의 함량이 약물 저장소 접착제중에 0.5중량% 내지 25중량% 범위인 장치.
제1항에 있어서, 피부 투과-증진 혼합물이 지방산 모노글리세리드와 지방산 에스테르의 배합물인 장치.
제4항에 있어서, 지방산 모노글리세리드가 화학식 1로 나타내어지는 것인 장치:

[화학식 1]

RCOOCH₂CH(OH)CH₂OH

상기 식에서, R은 포화 또는 불포화 C₅-C₁₇알킬이다.
제5항에 있어서, 지방산 모노글리세리드가 글리세롤 모노카프로에이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 또는 글리세롤 모노리놀레이트, 또는 그들의 혼합물인 장치.
제4항에 있어서, 지방산 모노글리세리드의 함량이 0.5중량% 내지 15중량%인 장치.
제4항에 있어서, 지방산 에스테르가 화학식 2로 나타내어지는 것인 장치:

[화학식 2]

RCOOR'

상기 식에서, R은 포화 또는 불포화 C₅-C₁₇알킬쇄이고, R'은 포화 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₃알킬쇄이다.
제8항에 있어서, 지방산 에스테르가 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레이트 또는 메틸 라우레이트, 또는 그들의 혼합물인 장치.
제4항에 있어서, 지방산 에스테르의 함량이 1중량% 내지 15중량% 범위인 장치.
제1항에 있어서, 미분화된 수팽윤성 또는 수용성 수-유인제가 에틸셀룰로스(EC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 소듐 카르복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로부터 선택되는 셀룰로스 유도체; 또는, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 폴리비닐피롤리돈(PVP CLM), 소듐 폴리아크릴산 (Carbapol) 또는 폴리비닐알콜로부터 선택되는 비닐 화합물인 장치.
제11항에 있어서, 수-유인제의 함량이 4중량% 내지 25중량%인 장치.
제1항에 있어서, 약물 저장소 접착제중에 약물 가용화제를 추가로 함유하는 장치.
제13항에 있어서, 약물 가용화제가 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기염기인 장치.
제14항에 있어서, 유기산이 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 시트르산, 또는 그들의 혼합물인 장치.
제14항에 있어서, 무기산이 염산 또는 황산인 장치.
제14항에 있어서, 유기염기가 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 에타노디아민, 또는 그들의 혼합물인 장치.
제14항에 있어서, 무기염기가 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘, 또는 그들의 혼합물인 장치.
제13항에 있어서, 약물 가용화제의 함량이 약물과 동당량인 장치.
제1항에 있어서, 소수성의 접착성 중합체 물질이 천연 고무-기제, 합성 고무-기제 또는 실리콘 고무-기제인 장치.
제20항에 있어서, 합성 고무-기제 물질이 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 폴리이소부틸렌(PIB), 또는 그들의 혼합물인 장치.
제20항에 있어서, 소수성의 접착성 중합체의 함량이 30중량% 내지 99중량%인 장치.
제21항에 있어서, 폴리이소부틸렌(PIB) 접착제가 고분자량(HMW)의 PIB 및 저분자량(LMW)의 PIB의 혼합물을 포함하는 것인 장치.
제23항에 있어서, HMW PIB의 분자량이 약 700,000 내지 200,000,000 Da의 범위이고, LMW PIB의 분자량이 35,000 내지 60,000 범위인 장치.
제24항에 있어서, 접착제중 HMW PIB 대 LMW PIB의 중량비가 1:1 내지 1:10인 장치.
제23항에 있어서, 소수성 접착성 폴리머가 폴리부텐 오일, 고Tg 저분자량 지방족 수지 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 점착제를 포함하는 장치.
제1항에 있어서, 지지체가 수증기에 대해 투과성인 장치.
제1항에 있어서, 지지체가 폐쇄막인 장치.
제1항에 있어서,

(a) PIB 접착제와 혼합된, 치료학적 유효량의 항염증제, 글리세롤 모노카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 미분화된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 저장소; 및,

(b) 저장소의 피부-원위부 표면상의 지지체를 포함하는 장치.
제29항에 있어서, 항염증제가 록소프로펜산인 장치.
제29항에 있어서, 항염증제가 록소프로펜 소듐인 장치.
제29항에 있어서, 항염증제가 디클로페낙산인 장치.
제29항에 있어서, 항염증제가 디클로페낙산 염인 장치.
제29항에 있어서, 항염증제가 피록시캄인 장치.
제29항에 있어서, 약물 저장소 접착제중 약물의 함량이 0.5중량% 내지 25중량% 범위인 장치.
제29항에 있어서, 글리세롤 모노카프릴레이트의 함량이 0.5중량% 내지 15중량% 범위인 장치.
제29항에 있어서, 이소프로필 미리스테이트의 함량이 1중량% 내지 15중량% 범위인 장치.
제29항에 있어서, 미분화된 폴리비닐피롤리돈의 함량이 4중량% 내지 25중량% 범위인 장치.
제29항에 있어서, PIB 접착제중의 HMW PIB 대 LMW PIB의 중량비가 1:1 내지 1:10인 장치.
제39항에 있어서, PIB 접착제가 폴리부텐 오일 또는 고Tg 저분자량 지방족 수지로부터 선택되는 점착제를 포함하는 장치.
제31항에 있어서, 약물이 시트르산에 의해 가용화된 장치.
제32항에 있어서, 약물이 디에틸아민에 의해 가용화된 장치.
제33항에 있어서, 약물이 에탄올아민에 의해 가용화된 장치.
제29항에 있어서, 지지체가 폴리우레탄 필름인 장치.