KR20000070228A - 흡수작용이 향상된 아세틸살리실산 함유 경피 치료계 - Google Patents

Abstract

유효성분 - 및 수분 - 불침투성 지지층, 유효성분 저장기 및 필요에 따라 재분리 가능한 보호층을 갖는 아세틸살리실산 함유 경피 치료계는 유효성분 - 유효부위에서 디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨의 최소한 50:50(g/g)의 혼합비를 갖는 리모넨과 디메틸이소소르바이드의 함량에 의하여 특징이 있다.

Description

흡수작용이 향상된 아세틸살리실산 함유 경피 치료계{Transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system with reinforced resorption}

인간의 피부를 통하여 침투할 수 있어 경피 치료계의 성분으로서 적당한 유효성분 아세틸살리실산의 능력은 또한 공지되어 있으며, 로기어(Rougier)와 그의 동료는 피부의 선택된 부위에서 피부속으로 아세틸살리실산 흡수에 관한 (다소 낮은) 속도 의존성에 대하여 J. Pharm. Sci. 176, 451-454(1987)에서 이미 기술한 바있다.

본 발명은 유효성분 - 및 수분 - 불침투성 지지층, 유효성분 저장기 및 필요에 따라 재분리 가능한 보호층을 갖는 아세틸살리실산 함유 경피 치료계에 관한 것이다. 경피 치료계(TTS)는 다수의 질환의 의약적 치료제로서 오래전부터 시판되어 왔다.

아세틸살리실산은 치료지수가 높은 비교적 안전한 의약 물질이다. 매우 높은 투여량에서(1일 1g 이상) 항류마티스 제제로 사용되고, 중간 투여량에서(1일 250∼500mg) 해열 진통제로 사용되고, 낮은 투여량에서(1일 30∼150mg) 혈소판 응집억제제로서 사용된다. 아세틸살리실산은 낮은 온도(약 139℃)에서 용해하며 상기 온도에서 현저한 휘발성을 나타내는 물질이다.

불안정한 에스테르기로 인하여, 아세틸살리실산은 가수분해 및 트랜스에스테르화 하기 쉽다. 따라서, 트랜스에스테르화 또는 가수분해 반응에서 있을 수 있는 동반자로서 물, 알콜 및 에스테르의 제거 ; 아세트산 또는 무수 아세트산의 첨가 ; 또는 PH 2∼3 으로의 조절 등과 같은 여러가지 안정화 방법이 이미 고려되어 왔으며, 또한 미국특허출원 제4228162호에는 안정화 용매로서 디메틸이소소르바이드가 언급되어 있다.

더우기, 아세틸살리실산을 함유하는 제약적으로 유효한 경피 치료계의 개발의 주요 장애는 매일 요구되는 높은 치료 투여량에 비하여 피부를 통한 유효성분의 침투성이 낮다는데 있다. 따라서 아존, 카르복실 에스테르, 계면활성제 등과 같은 다수의 침투 촉진제가 첨가제로서 이미 제안되어 왔다.

또한 미국특허출원 제5164416호에는 아세틸살리실산의 침투 향상 물질로서 리모넨을 언급하고 있으나, 이에 의하면, 그의 용도는 있을 수 있는 자극적인 알칼리성 첨가제의 동시 첨가에 한정되어 있다. 더우기, 이 기술에 따라 아세틸살리실산에 대하여 달성될 수 있는 침투율은 여전히 불충분하게 높다.

놀랍게도, 리모넨과 디메틸이소소르바이드를 특별한 혼합비율로 혼합첨가하면 피부를 통한 아세틸살리실산의 침투에 있어서 예상할 수 없었던 상당한 증진효과가 나타난다는 것을 알게 되었다.

따라서, 본 발명에 따른 경피 치료계는 유효성분 - 유효부위에서 디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨의 최소한 50:50(g/g)의 혼합비를 갖는 리모넨과 디메틸이소소르바이드의 함량에 의하여 본질적인 특징이 있다.

문제점에 대한 이와 같은 해결방법은 숙련된 사람에 대하여 우수한 용매인 염기성 물질을 매개로하여 보다 양호한 생체내 이용율 갖는 의약형태에 이르게 하는 방법 만큼이나 놀라운 사실이지만, 리모넨은 아세틸살리실산에 대하여, 심지어 디메틸이소소르바이드의 첨가시에도 극히 낮은 용해도를 나타내고 있다.

본 발명의 특별한 특징은 특허청구범위 및 하기하는 설명으로부터 명백해 진다. 본 발명에 따른 원리는 매트릭스계 및 저장기/막계에 모두 이용될 수 있다. 또한 제형이 염기성 물질 아세틸살리실산, 리모넨 및 디메틸이소소르바이드를 피부에 전달하는데 적당한 한에 있어서는 중합체, 수지 및 있을 수 있는 기타 첨가제를 첨가하는 것은 중요하지 않다. 가장 간단한 경우 세개의 특징적인 출발물질 모두를 염기성 중합체의 용액에 분산 또는 용해시킬 수 있으며, 또 혼합물을 적당한 기질(일반적으로 실리콘화 열가소성 시이트)에 코팅하고 필요에 따라 열을 가하여 용매함량을 증발시킨 후 경피 치료계의 그 다음 후측을 형성하는 다른 시이트로 덮을 수 있다. 경피 치료계는 요구되는 기하학적 형상(원, 둥글게된 장방형 등)으로 평탄구조를 절단 함으로서 그와 같은 적층판으로부터 얻어진다.

그러나 , 다른 실시예는 유효성분을 분산형태 또는 용액형태로 함유하는 피부측에 면하는 제1층, 및 리모넨과 디메틸이소소르바이드를 소망하는 혼합비로 함유하는 피부로부터 멀리 면하는 제2층으로 구성되는 2층 매트릭스를 형성하는 것으로 구성될 수도 있다. 그러나, 이와 같은 디자인의 변형은 숙련된 사람에게 알려져 있는 다수의 가능한 개념의 계중 가장 간단한 것에 불과하다. 따라서, 물론 2층 이상을 갖는 매트릭스계가 가능하며, 필요에 따라 추가적인 유효성분이 제공될 수 있다. 특히 본 발명에 따른 계에 적당한 염기성 중합체는 아크릴레이트 공중합체, 스티렌/디엔 공중합체, 실리콘 중합체, 폴리이소부틸렌과 적당한 열가소성 수지와의 혼합물이다. 이들 목록은 완전한 것은 아니지만 본 발명에 따른 원리의 광범위한 적용성을 보여 주고 있다. 특히, 디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨의 혼합비는 50:50 ∼ 99:1 의 범위이며, 85:15 ∼ 95:5 의 범위가 바람직하고, 90:10 의 범위가 특히 바람직하다. 더우기, 아세틸살리실산 농도의 크기의 정도를 갖는 리모넨 함량을 제공할 수 있으며 또한 제공하는 것이 유리하다.

실시예 1

20g의 미분화 아세틸살리실산, 30g의 리모넨, 및 1g의 디메틸이소소르바이드를 600g의 아크릴레이트 공중합체 용액(고체함량 : 50% g/g)에 분산시키거나 용해시켰다. 상기 조성물을 실리콘화 폴리에스테르 시이트(100㎛ 두께)에 코팅하여, 150g/㎡의 단위 면적당 중량을 갖는 층을 얻었다. 온화한 조건하에 10시간 동안 공기중에서 실온에 보관하여 건조시켰다. 이와 같이 하여 얻어진 매트릭스를 다른 시이트(폴리에스테르 시이트 15㎛ 두께)와 적층시킨 다음 펀치를 사용하여 20㎠의 크기를 갖는 원형으로 절단하였다.

이 결과, 소망하는 치료효과를 달성하기 위하여 실리콘화 폴리에스테르 시이트의 분리직후에 피부에 붙일 수 있는 경피 치료계가 얻어졌다.

실시예 2

1) 20g의 미분화 아세틸살리실산을 160g의 아크릴레이트 공중합체 용액(고체함량 : 50% g/g)에 분산시켰다. 이 조성물을 실리콘화 폴리에스테르 시이트(100㎛두께)에 코팅하여, 52g/㎡의 단위 면적당 중량을 갖는 층을 얻었다. 10시간 동안 공기중에서 실온에 보관하여 건조시켰다. 이와 같이 하여 얻어진 매트릭스를 다른 시이트(폴리에스테르 시이트 15㎛ 두께)와 적층시켰다.

2) 20g의 미분화 아세틸살리실산을 160g의 아크릴레이트 공중합체 용액(고체함량 : 50% g/g)에 분산시켰다. 이 조성물을 실리콘화 폴리에스테르 시이트(100㎛두께)에 코팅하여, 93g/㎡의 단위 면적당 중량을 갖는 층을 얻었다. 10시간 동안 공기중에서 실온에 보관하여 건조시켰다.

크기가 2.54㎠인 직물(솜)의 환상 디스크를 상기(2)로부터 얻은 적층판의 접착대역에 붙였다. 10%(g/g)의 디메틸이소소르바이드와 90%(g/g)의 리모넨의 혼합물 8.5㎎(5시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하여 아세틸살리실산으로 미리 포화시킨 것)을 직물의 디스크에 방울방울 적용하였다. 상기(1)로부터 얻은 적층판 및 직물의 디스크를 층(2)을 갖는 접착면에 덮어서, 폴리에스테르 시이트(15㎛),52g/㎡의 폴리아크릴레이트와 아세틸살리실산, 직물(2.54㎠)의 도우프 디스크 및 93g/㎡의 폴리아크릴레이트와 아세틸살리실산의 샌드위치를 얻은 다음, 이것을 접착작용으로 실리콘화 폴리에스테르 보호층에 의하여 접착면에 덮었다.

직물의 디스크가 중간에 위치되는 방식으로 이 적층판을 7.10㎠의 원으로 절단하였다. 잘라 낸 쥐의 피부에 적용한 후 시험관 내에서 침투성을 측정하였다.

48시간 후에 평균 침투는 632.6㎍/㎠의 아세틸살리실산 이었다.

실시예 3 (실시예 2 에 대한 비교 실시예)

실시예 2 에 따라 층(1 및 2)을 제조하였다.

크기가 2.54㎠인 직물(솜)의 환상 디스크를 상기(2)로부터 얻은 적층판의 접착대역에 붙였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하여 아세틸살리실산으로 미리 포화시킨 8.5㎎의 순수한 디메틸이소소르바이드를 직물의 디스크에 방울방울 적용하였다. 상기(1)로부터 얻은 적층판 및 직물의 디스크를 실시예 2 와 유사하게 7.10㎠의 견본으로 절단하였다. 또한 절단된 쥐의 피부의 침투에 관한 측정을 동일한 방식으로 수행하였다.

48시간 후에 평균 침투는 130.4㎍/㎠의 아세틸살리실산 이었다.

실시예 4 (실시예 2 에 대한 비교 실시예)

실시예 2 에 따라 층(1 및 2)을 제조하였다.

크기가 2.54㎠인 직물(솜)의 환상 디스크를 상기(2)로부터 얻은 적층판의 접착대역에 붙였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하여 아세틸살리실산으로 미리 포화시킨 8.5㎎의 순수한 리모넨을 직물의 디스크에 방울방울 적용하였다. 상기(1)로부터 얻은 적층판 및 직물의 디스크를 실시예 2 와 유사하게 7.10㎠의 견본으로 절단하였다. 또한 절단된 쥐의 피부의 침투에 관한 측정을 동일한 방식으로 수행하였다.

48시간 후에 평균 침투는 253.3㎍/㎠의 아세틸살리실산 이었다.

실시예 5 (실시예 2 에 대한 비교 실시예)

실시예 2 에 따라 층(1 및 2)을 제조하였다.

크기가 2.54㎠인 직물(솜)의 환상 디스크를 상기(2)로부터 얻은 적층판의 접착대역에 붙였다. 매질의 방울방울 적용은 행하지 않았다. 상기(1)로부터 얻은 적층판 및 직물의 디스크를 실시예 2 와 유사하게 7.10㎠의 견본으로 절단하였다. 또한 절단된 쥐의 피부의 침투에 관한 측정을 동일한 방식으로 수행하였다.

48시간 후에 평균 침투는 52.9㎍/㎠의 아세틸살리실산 이었다.

실시예 2∼5 에 대한 침투 결과의 비교는 본 발명에 따른 계의 우수성이 명백함을 보여 주고 있다.

Claims (6)

1. 유효성분 - 및 수분 - 불침투성 지지층, 유효성분 저장기 및 필요에 따라 재분리 가능한 보호층을 갖는 아세틸살리실산 함유 경피 치료계에 있어서, 유효성분 - 유효부위에서 디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨의 최소한 50:50(g/g)의 혼합비를 갖는 리모넨과 디메틸이소소르바이드의 함량을 특징으로 하는 경피 치료계.
2. 제1항에 있어서, 유효성분 저장기로서 일층 또는 다층 매트릭스가 사용되며, 그의 최소한 하나의 층은 50:50 ∼ 99:1 (디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨)의 혼합비로 리모넨과 디메틸이소소르바이드를 함유함을 특징으로하는 경피 치료계.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 디메틸이소소르바이드에 대한 리모넨의 85:15 ∼ 95:5(g/g), 특히 90:10 임을 특징으로 하는 경피 치료계.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 아세틸살리실산, 리모넨 및 디메틸이소소르바이드는 염기성 중합체에 용해 또는 분산되어 존재함을 특징으로 하는 경피 치료계.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, 그의 층이 피부로부터 멀리 면하는 최소한 2-층 매트릭스는 리모넨과 디메틸이소소르바이드를 일정한 혼합비로 함유함을 특징으로 하는 경피 치료계.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나에 있어서, 리모넨 함량이 아세틸살리실산 농도의 크기 정도임을 특징으로 하는 경피 치료계.