CN114478517B - 一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸巴马汀‑阿司匹林超分子化合物及其制备方法和应用，属于药物结晶技术领域。该药物共晶的结构单元中包含盐酸巴马汀分子、阿司匹林分子和水分子，三者的摩尔比为1:1:1，分子式为[C21H22ClNO4]·[C9H8O4]•H2O。本发明将盐酸巴马汀水合物和阿司匹林按摩尔比为1:1在溶剂中混合，经喷雾干燥、蒸发或悬浮搅拌等工艺制得盐酸巴马汀‑阿司匹林超分子化合物，制备方法绿色高效，超分子化合物光稳定性、湿稳定性和热稳定性高，引湿性弱，有较好的人结直肠癌细胞抑制活性，可作为活性成分用于制备治疗或预防结直肠癌的药物组合物或保健品。

Description

一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物及其制备方法和以其为活性成分的药物组合物或保健品的应用。
背景技术
盐酸巴马汀（Palmatine chloride），又名黄藤素、盐酸掌叶防己碱，具有清热解毒的功效，临床上用于治疗妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染及眼结膜炎等。此外，盐酸巴马汀也显示了良好的抗癌，降糖，抗阿尔茨海默症等药学活性。研究表明，盐酸巴马汀联合光动力疗法对乳腺癌（Photodiagn. Photodyn. Ther., 2016, 15, 133-138.）和口腔鳞状细胞癌（Photochem. Photobiol. Sci., 2019, 18, 1596-1605）有显著的体内或体外活性。CN1582930公开了中药成分盐酸巴马汀在治疗II型糖尿病疾病中的用途。CN104873503A公开了盐酸巴马汀及以其为主要成分的组合物具有预防和治疗阿尔茨海默症的作用。
阿司匹林（Aspirin），又名乙酰水杨酸，是一种非甾体抗炎药，具有镇痛，解热，抗风湿，抗血小板聚集和预防血栓形成等作用。近年来，阿司匹林显示了良好的抗心血管疾病及抗癌疗效。研究表明，服用阿司匹林可降低晚期腺癌的死亡率，同时降低癌症转移率（Lancet, 2012, 379, 1591-1601）。
药物-药物超分子化合物是由两种或两种以上药物活性成分（Activepharmaceutical ingredients, APIs）通过氢键或其他非共价键作用形成的组成均一，结构明确，具有固定理化性质的新型药物固态形式。在溶出过程中，药物-药物超分子化合物可以实现不同APIs的同步释放，克服传统联合用药方法通常存在的药物释放不同步，协同作用受影响等缺陷。此外，通过形成超分子结构，APIs的溶解度、溶出速率、生物利用度等性质可得到显著改善。形成超分子结构也有助于改善APIs的稳定性，这对于APIs的后续制剂加工尤为重要。鉴于盐酸巴马汀和阿司匹林具有诸多相似的药理活性，从药物联用的协同作用角度，将二者形成药物-药物超分子化合物具有重要的临床应用价值。
目前尚未有盐酸巴马汀与阿司匹林超分子化合物及其制备方法与应用的公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物及其制备方法和在医药领域的应用。制备方法绿色高效，超分子化合物光稳定性、湿稳定性和热稳定性高，引湿性弱，有较好的人结直肠癌细胞抑制活性，可作为活性成分用于制备治疗或预防结直肠癌的药物组合物或保健品。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的结构单元中包含盐酸巴马汀分子、阿司匹林分子和水分子，三者之间的摩尔比为1:1:1；该超分子化合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 7.8368(7) Å，b = 11.5369(6) Å，c = 16.4916(8) Å，α = 76.151(4)º，β = 83.683(5) º，γ = 73.338(6) º，V = 1385.54(17) Å3，Z = 2，D c = 1.405 g/cm3，分子式为[C21H22ClNO4]·[C9H8O4]•H2O。所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的结构单元中两个氯离子与两个水分子通过氢键作用形成四元环，阿司匹林的羧基与水分子的氧原子之间形成氢键。所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ± 0.3°为：5.7，8.4，9.0，11.0，11.2，11.9，12.4，12.9，13.3，14.6，15.1，15.3，16.3，16.6，16.7，16.9，17.5，17.6，17.8，18.5，18.6，18.8，19.7，20.2，20.7，20.9，21.2，21.9，22.2，22.6，22.9，23.4，23.9，24.2，24.5，24.8，25.4，25.7，26.0，26.3，26.6，27.0，27.2，27.5，27.8，28.3，28.7，29.0，29.1，29.2，29.4，29.6，29.8，30.4，30.8，31.0，31.2，31.4，31.6，32.1，32.2，32.7，33.0，33.4，33.5，33.8，33.9，34.0，34.4，34.9，35.0，35.2，35.3，35.9，36.1，36.2，36.4，36.7，37.1，37.2°等处有特征衍射峰。晶体颜色为黄色。采用动态水蒸气吸附仪分析，在25 ℃，95 %相对湿度条件下，吸附平衡时其所吸附水分的重量百分比小于1 %。
一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的制备方法：将摩尔比为1:1的盐酸巴马汀水合物和阿司匹林在溶剂中溶解得到澄清溶液，通过喷雾干燥或普通蒸发的形式将混合溶液中的溶剂去除后即可制得所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。所述的溶剂为水、乙醇、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的制备方法：将摩尔比为1:1的盐酸巴马汀水合物和阿司匹林分散在溶剂中形成悬混液，将悬混液密封后，在室温下对其进行搅拌，所得沉淀经分离、干燥后制得所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。所述的溶剂为水、乙醇、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的应用：所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在制备抗菌、抗炎、解热镇痛、抗风湿、抗血小板聚集、抗血栓、抗心血管疾病、抗癌的药物组合物或保健品中的用途。优选的，所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在制备预防或治疗结直肠癌的药物组合物或保健品中的用途。所述的药物组合物或保健品，可以经肠胃道给药，经直肠给药，注射给药，经皮肤给药，经黏膜给药或经呼吸道给药。具体地，所述药物组合物或保健品可包含药学上可接受的载体或辅料，可以为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、软膏剂、擦剂、洗剂、膜剂、注射剂、喷剂、滴眼剂、滴鼻剂、舌下片、气雾剂、吸入剂。药物组合物或保健品中盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物合适使用剂量范围0.1-200 mg/kg体重/天，优选0.5-50 mg/kg体重/天。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明首次制备出盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物，其制备方法绿色高效，晶体结构明确，理化性质稳定，同时包含盐酸巴马汀和阿司匹林两种药物活性成分。
（2）在所述的盐酸巴马汀-阿司匹林药物超分子化合物的结构单元中，两个盐酸巴马汀分子中的氯离子与两个水分子通过氢键作用形成四元环，阿司匹林的羧基与水分子的氧原子之间形成氢键。这种密切的相互作用有助于改善两种药物活性成分的理化性质。动态水蒸气吸附实验表明，该盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在25 ℃，95 % RH下，吸附平衡时，所吸附水分的重量百分比仅为0.34 %，即表明该超分子化合物仅有较弱的引湿性。稳定性测试实验结果表明，该盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在光强度4500 Lx（温度25℃）条件下放置10天，或在90 % RH（温度25 ℃，避光）下放置10天，或在60 ℃（避光）下放置10天时，均未发生晶型转变，表明该超分子化合物光稳定性、湿稳定性和热稳定性优良。体外溶出实验表明，该盐酸巴马汀-阿司匹林药物超分子化合物的两种药物活性成分在溶出介质中接近同步溶出，有助于两种药物的药效协同增强。
（3）体外细胞实验显示该盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对于HT29、HCT116、SW620人结直肠癌细胞具有明确的抑制作用。在同等药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对上述三种人结直肠癌细胞的抑制率明显高于盐酸巴马汀水合物或阿司匹林单独用药。部分药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对于上述三种人结直肠癌细胞的抑制率还高于盐酸巴马汀水合物和阿司匹林单独用药抑制率的加和，表明两种药物间具有明确的协同作用。液体核磁共振波谱表征结果表明，所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物溶解到氘代水中后，盐酸巴马汀的氯离子与阿司匹林之间依然存在明确的超分子作用。
附图说明
图1是实施例1制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的晶体结构单元图。
图2是实施例1制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图。
图3是实施例2制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图。
图4是实施例2制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在25 ℃下的动态水蒸气吸附图。
图5是实施例2制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的晶型稳定性测试结果。
图6是实施例8制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图。
图7是实施例9中盐酸巴马汀水合物与阿司匹林在不同摩尔比下制备的产物的粉末X-射线衍射图。
图8是片剂3的处方原料的初始物理混合物及其压制成片后的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
将0.5 mmol盐酸巴马汀水合物和0.5 mmol阿司匹林置入50 mL无水乙醇中，加热搅拌制得澄清混合溶液；将该混合溶液于室温下晾干，得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
对该实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物进行单晶X-射线衍射表征，结果表明该超分子化合物的结构单元中包含盐酸巴马汀分子、阿司匹林分子和水分子，三者之间的摩尔比为1:1:1；该超分子化合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a =7.8368(7) Å，b = 11.5369(6) Å，c = 16.4916(8) Å，α = 76.151(4)º，β = 83.683(5) º，γ = 73.338(6) º，V = 1385.54(17) Å3，Z = 2，D c = 1.405 g/cm3，分子式为[C21H22ClNO4]·[C9H8O4]•H2O。
图1是本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的晶体结构单元（对单晶X-射线衍射数据解析后得到）。由图1知，该盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的结构单元中有两个盐酸巴马汀阳离子，两个氯离子，两个阿司匹林分子和两个水分子。两个氯离子与两个水分子通过氢键作用形成四元环，阿司匹林的羧基与水分子的氧原子之间形成氢键。
图2是本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图（仪器Rigaku SmartLab，Cu Kα辐射）。由图2知，所制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物，在衍射角2θ± 0.3°为：5.7，8.4，9.0，11.0，11.2，11.9，12.4，12.9，13.3，14.6，15.1，15.3，16.3，16.6，16.7，16.9，17.5，17.6，17.8，18.5，18.6，18.8，19.7，20.2，20.7，20.9，21.2，21.9，22.2，22.6，22.9，23.4，23.9，24.2，24.5，24.8，25.4，25.7，26.0，26.3，26.6，27.0，27.2，27.5，27.8，28.3，28.7，29.0，29.1，29.2，29.4，29.6，29.8，30.4，30.8，31.0，31.2，31.4，31.6，32.1，32.2，32.7，33.0，33.4，33.5，33.8，33.9，34.0，34.4，34.9，35.0，35.2，35.3，35.9，36.1，36.2，36.4，36.7，37.1，37.2°等处有特征衍射峰。
实施例2
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林和5 mL无水乙醇置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量无水乙醇洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
图3是本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图。由图3知，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明两者的晶体结构相同。
图4是盐酸巴马汀水合物及本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在25 ℃下的动态水蒸气吸附图（仪器SMS DVS Intrinsic）。由图4知，相对湿度从0 % RH升至95 % RH的过程中，盐酸巴马汀水合物的质量变化约14 %，而盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的质量变化仅为0.34 %，即通过与阿司匹林形成超分子化合物，可显著提高盐酸巴马汀水合物的吸湿稳定性。
图5是本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的晶型稳定性测试结果。其中，光稳定性测试条件为4500 Lx光强度（温度25 ℃）下放置10天，热稳定性测试条件为60 ℃（避光）下放置10天，湿稳定性测试条件为90 % RH相对湿度（温度25 ℃，避光）下放置10天。稳定性测试结束后重新对样品进行粉末X-射线衍射表征。由图5知，光稳定性、热稳定性和湿稳定性测试结束后，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的所有衍射峰的2θ角度保持不变，说明该超分子化合物的光稳定性、热稳定性和湿稳定性良好。
实施例3
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林和5 mL去离子水置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量去离子水洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
X-射线粉末衍射表征结果表明，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明两者的晶体结构相同。
实施例4
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林和5 mL乙腈置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量乙腈洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
X-射线粉末衍射表征结果表明，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明两者的晶体结构相同。
实施例5
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林和5 mL乙酸乙酯置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量乙酸乙酯洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
X-射线粉末衍射表征结果表明，本实施例所制得的样品的衍射峰出峰位置涵盖了实施例1所制得盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的所有衍射峰出峰位置，表明本实施例所制得的样品主要为实施例1所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
实施例6
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林，2.5 mL无水乙醇和2.5 mL去离子水置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量无水乙醇和水的混合溶液洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
X-射线粉末衍射表征结果表明，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明两者的晶体结构相同。
实施例7
将1 mmol盐酸巴马汀水合物，1 mmol阿司匹林，2.5 mL甲醇和2.5 mL去离子水置入带盖的玻璃瓶中混合，置入磁力转子并密封，在室温下磁力搅拌形成悬浮液，并保持24小时，所得沉淀经过滤、少量甲醇和水的混合溶液洗涤、晾干后得到盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。
X-射线粉末衍射表征结果表明，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明两者的晶体结构相同。
实施例8
将0.5 mmol盐酸巴马汀水合物和0.5 mmol阿司匹林溶解于50 mL 无水乙醇（或甲醇）后进行喷雾干燥处理。控制喷雾压力为0.2 Mpa，进口温度为140 ℃，出口温度为85 ℃，制得盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物。图6是本实施例制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图。由图6知，本实施例所制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例1在相同2θ角度出峰，表明采用喷雾干燥方法所得样品与采用蒸发结晶方法所得样品具有相同的晶体结构。
实施例9
考察盐酸巴马汀水合物与阿司匹林的摩尔比对产物晶型的影响。将总摩尔数为1mmol的盐酸巴马汀水合物与阿司匹林溶于50 mL无水乙醇中，控制盐酸巴马汀水合物与阿司匹林的摩尔比分别为3:1、2:1、1:1、1:2和1:3，待溶剂蒸发完后，制得系列固体产物。图7是本实施例制备的系列产物的粉末X-射线衍射图。由图7知，仅在盐酸巴马汀水合物与阿司匹林的摩尔比为1:1时可以制备出纯盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物（即实施例1）。盐酸巴马汀水合物与阿司匹林的摩尔比3:1和2:1时，产物中除了含有盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物外，还含有盐酸巴马汀水合物晶体。盐酸巴马汀水合物与阿司匹林的摩尔比1:2和1:3时，产物中除了含有盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物外，还含有阿司匹林晶体。
实施例10
盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对人结直肠癌细胞的增值抑制作用
选取人结直肠癌细胞系HCT-116、SW620和HT-29作为模型细胞测试盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的抗癌活性，经细胞复苏、细胞换液和细胞传代等操作，选取传3代后的状态稳定的细胞进行实验。采用MTT法测定细胞增殖，盐酸巴马汀水合物、阿司匹林和实施例2制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的药物浓度分别为10 μM 、25 μM 、50 μM、100 μM 、200 μM。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由表1可知，在不同药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对HT29人结直肠癌细胞的抑制率均显著高于盐酸巴马汀水合物和阿司匹林单独用药时的抑制率，且高于盐酸巴马汀和阿司匹林单独用药时抑制率的加和。上述结果表明，针对HT29人结直肠癌细胞，该超分子化合物中的盐酸巴马汀与阿司匹林产生了明确的药物协同抑制作用。
Figure 997921DEST_PATH_IMAGE002
由表2可知，在不同药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对HCT116人结直肠癌细胞的抑制率均显著高于盐酸巴马汀水合物和阿司匹林单独用药时的抑制率。除药物浓度为10 μM外，其他药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对于HCT116人结直肠癌细胞的抑制率还高于盐酸巴马汀和阿司匹林单独用药时抑制率的加和。上述结果表明，针对HCT116人结直肠癌细胞，该超分子化合物中的盐酸巴马汀与阿司匹林产生了明确的药物协同抑制作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由表3可知，在不同药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对SW620人结直肠癌细胞的抑制率均显著高于盐酸巴马汀水合物和阿司匹林单独用药时的抑制率。除药物浓度为10 μM外，其他药物浓度下，盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物对于SW620人结直肠癌细胞的抑制率还高于盐酸巴马汀和阿司匹林单独用药时抑制率的加和。上述结果表明，针对SW620人结直肠癌细胞，该超分子化合物中的盐酸巴马汀与阿司匹林产生了明确的药物协同抑制作用。
实施例11
盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的药物组合物或保健品的制备
药物组合物或保健品片剂的制备
以粉末直接压片法为例，制备过程如下：将实施例2所制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与填充剂乳糖、粘合剂（或崩解剂）微晶纤维素经粉碎、过筛后混合均匀，再加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，直接用压片机压制成片，制得不同给药剂量的药物组合物或保健品片剂。
Figure 462532DEST_PATH_IMAGE004
图8为片剂3的处方原料的初始物理混合物及其压制成片后的粉末X-射线衍射图。由图8知，片剂3的处方原料在制备片剂前后的晶型未发生变化，特别是片剂中的活性成分盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与实施例2保持一致，表明本发明所制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在片剂加工过程中具有较好的稳定性。
药物组合物或保健品胶囊剂的制备
制备过程如下：将实施例2所制备的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物与乳糖、微晶纤维素经粉碎，过筛后混合均匀，混合均匀后，装入胶囊制得不同给药剂量的药物组合物或保健品胶囊剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
本发明涉及的含有盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的药物组合物或保健品不限于片剂和胶囊剂两种剂型，可根据所治疗或预防疾病的种类或给药途径而制备成各种形式。总体上，本发明涉及的含有盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的药物组合物或保健品可以经胃肠道给药，经直肠给药，注射给药，经皮肤给药，经黏膜给药或经呼吸道给药。具体地，所述药物组合物或保健品可包含药学上可接受的载体或辅料，可以为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、软膏剂、擦剂、洗剂、膜剂、注射剂、喷剂、滴眼剂、滴鼻剂、舌下片、气雾剂、吸入剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备，不限于上述实施例中所述方法。所用到的药用辅料或载体也不限于上述实施例中所述的几种，药学上可接受的药用辅料或载体均可用于本发明药物组合物或保健品的制备。
本发明涉及的药物组合物或保健品中盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的给药剂量受下列因素影响：给药途径，所预防或治疗的疾病种类，所预防或治疗的疾病的严重性，所预防或治疗的患者的年龄、大小、体重，所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间以及诊治医师的主观判断等。本发明的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的合适使用剂量范围0.1-200 mg/kg体重/天，优选0.5-50 mg/kg体重/天。应根据实际使用情况制定不同的剂量方案。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物，其特征在于：分子式为[C21H22ClNO4]·[C9H8O4]•H2O；由盐酸巴马汀分子、阿司匹林分子和水分子构成，三者的摩尔比为1:1:1；所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的粉末X-射线衍射图在衍射角2θ ± 0.3°为：5.7，8.4，9.0，11.0，11.2，11.9，12.4，12.9，13.3，14.6，15.1，15.3，16.3，16.6，16.7，16.9，17.5，17.6，17.8，18.5，18.6，18.8，19.7，20.2，20.7，20.9，21.2，21.9，22.2，22.6，22.9，23.4，23.9，24.2，24.5，24.8，25.4，25.7，26.0，26.3，26.6，27.0，27.2，27.5，27.8，28.3，28.7，29.0，29.1，29.2，29.4，29.6，29.8，30.4，30.8，31.0，31.2，31.4，31.6，32.1，32.2，32.7，33.0，33.4，33.5，33.8，33.9，34.0，34.4，34.9，35.0，35.2，35.3，35.9，36.1，36.2，36.4，36.7，37.1，37.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物，其特征在于：属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 7.8368(7) Å，b = 11.5369(6) Å，c = 16.4916(8) Å，α = 76.151(4) º，β = 83.683(5) º，γ = 73.338(6) º，V = 1385.54(17) Å3，Z = 2，D c =1.405 g/cm3。
3.根据权利要求1所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物，其特征在于：化合物结构单元中两个氯离子与两个水分子通过氢键作用形成四元环，阿司匹林的羧基与水分子的氧原子之间形成氢键。
4.一种制备如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的方法，其特征在于：将摩尔比为1:1的盐酸巴马汀水合物与阿司匹林在溶剂中溶解得到澄清溶液，通过喷雾干燥或普通蒸发的形式将溶液中的溶剂去除后制得所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物；所述的溶剂为水、乙醇、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的至少一种。
5.一种制备如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物的方法，其特征在于：将摩尔比为1:1的盐酸巴马汀水合物和阿司匹林分散在溶剂中形成悬混液，在室温下对密封后的悬混液进行搅拌，所得沉淀经分离、干燥后制得所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物；所述的溶剂为水、乙醇、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的至少一种。
6.一种如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物或如权利要求4-5中任一项所述的方法制得的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物在制备抗菌、抗炎、解热镇痛、抗风湿、抗血小板聚集、抗血栓、抗心血管疾病、抗癌的药物组合物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化合物用于制备治疗或预防结直肠癌的药物组合物。
8.根据权利要6-7中任一项所述的应用，其特征在于：所述的药物组合物，给药方式包括经胃肠道给药、经直肠给药、注射给药、经皮肤给药、经黏膜给药、经呼吸道给药；剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、软膏剂、擦剂、洗剂、膜剂、注射剂、喷剂、滴眼剂、滴鼻剂、舌下片、气雾剂、吸入剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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