ES2256790T3 - Sal de morfina-6-glucuronido. - Google Patents
Sal de morfina-6-glucuronido.Info
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Abstract
Una sal bromhidrato de 6-â-D-glucurónido de morfina (M6HuHBr). Una composición farmacéutica que comprende una cantidad analgésicamente eficaz de M6G HBr junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende una cantidad analgésicamente eficaz de M6G HBr para el tratamiento de falta de aliento en un sujeto con cáncer avanzado, junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Description
Sal de
morfina-6-glucorónido.
Esta invención se refiere a una sal de
morfina-6-\beta-D-glucurónido
(M6G, véase la Figura 1) con estabilidad mejorada, y al uso de la
sal como un medicamento, en particular como un analgésico.
La M6G es un metabolito de la morfina que es
conocido por ser un analgésico más poderoso que la morfina misma, y
tiene sin embargo menos efectos secundarios. Se describen métodos de
preparación de M6G en los documentos WO 93/03051, WO 93/05057, WO
99/58545 y WO 99/38876,
Aunque la base de M6G es estable cuando se
almacena a -20ºC, se degrada cuando se almacena a temperatura
ambiente. Esta degradación no se observa sólo por un aumento de los
productos de degradación detectables, sino también por un marcado
cambio de color del compuesto. Esto limitará la vida útil del M6G
básico a temperatura ambiente.
Se ha encontrado ahora que la sal bromhidrato de
M6G (M6G HBr) es sorprendentemente estable comparada con la base de
M6G y otras sales de M6G, en particular las sales clorhidrato (M6G
HCl) y sulfato (M6G_{2} H_{2}SO_{4}). El M6G HBr mostró una
cantidad muy limitada de degradación y nada de decoloración después
de almacenamiento a temperatura ambiente durante 6 años (véase el
ejemplo 1 siguiente).
Según la invención, se proporciona una sal
bromhidrato de M6G (M6G HBr). Se describen métodos de preparación
de M6G HBr en los ejemplos 2 y 3 a continuación.
El M6G HBr puede utilizarse como un medicamento,
en particular como un analgésico. Son ejemplos para el tratamiento
de dolor nociceptivo de moderado a grave, agudo y crónico (tal como
dolor postoperatorio, dolor asociado a enfermedades malignas y no
malignas) y dolor neuropático.
El M6G-HBr puede administrarse
mediante cualquier vía adecuada. Son ejemplos en forma de una
formulación sólida (por ejemplo para vía oral, inhalación de polvo
seco), en forma de una formulación en solución (por ejemplo
intravenosa (incluyendo infusión para PCA), subcutánea, intranasal o
sublingual), o en forma de una formulación transdérmica (por
ejemplo, mediante difusión simple o mediante métodos
electroforéticos potenciados). Se describe la administración
transdérmica de sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de M6G en el documento US 5.705.186.
Según la invención, se proporciona también una
composición farmacéutica que comprende una cantidad analgésicamente
eficaz de M6G HBr junto con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La cantidad analgésicamente eficaz de M6G HBr
variará con la vía de administración y con factores tales como la
edad, el sexo, el peso y el estado del sujeto al que se esté
administrando, y con el tipo de afección que se esté tratando. En
general, una dosis adecuada para una afección aguda será menor que
para una afección crónica.
Una dosis adecuada está en el intervalo de
1-1.000 mg/70 kg, preferiblemente
1-200 mg/70 kg, más preferiblemente en el intervalo
de 5-75 mg/70 kg. Una dosis preferida para uso agudo
está en el intervalo de 5-75 mg/70 kg. Una dosis
preferida para uso crónico está en el intervalo de
30-500 mg/kg. Las dosificaciones para vías de
administración en las que la biodisponibilidad es alta (por ejemplo,
intravenosa, subcutánea, intranasal, sublingual) serán menores que
para vías con baja biodisponibilidad (por ejemplo oral).
El M6G-HBr puede utilizarse
también para el tratamiento sintomático de falta de aliento en
pacientes con cáncer avanzado. Puede utilizarse cualquier vía de
administración adecuada, pero es una vía preferida la inhalación de
M6G HBr nebulizado. Se describe el efecto de la administración de
M6G nebulizado por Quigley et al. (en J. Pain
Symptom. "Manage. Letters", vol. 23, nº 1 (2002), páginas
7-9). La dosificación de M6G HBr eficaz para el
tratamiento de la falta de aliento en un sujeto con cáncer avanzado
variará con la vía de administración y con factores tales como la
edad, el sexo y el estado del sujeto al que se está administrando.
La dosis adecuada está en el intervalo de 1-200
mg/70 kg, preferiblemente en el intervalo de 5-75
mg/70 kg.
Se proporciona adicionalmente según la invención
un método de preparación de M6G HBr que comprende: (i) poner en
contacto una solución de bromuro de hidrógeno con una solución de
M6G en metanol; (ii) poner en contacto la solución resultante de la
etapa (i) con un disolvente orgánico para precipitar el M6G HBr; y
(iii) aislar el M6G HBr precipitado en la etapa (ii).
Preferiblemente, las soluciones y el disolvente
están a -15ºC o menos. Esto minimiza la formación de productos de
degradación.
Preferiblemente, el M6G HBr precipitado se lava
para minimizar la cantidad de disolvente orgánico presente. Por
ejemplo, el M6G HBr precipitado puede lavarse con dietiléter.
Es un disolvente orgánico preferido el
2-propanol.
Según un método preferido, se añade una solución
diluida enfriada de HBr a una solución continuamente agitada
enfriada (al menos a -15ºC) de M6G en metanol. Después, se añade
2-propanol (u otro disolvente orgánico adecuado) y
se mantiene la suspensión resultante por debajo de -15ºC con
agitación continua. Después de la agitación de la suspensión, se
filtran los cristales resultantes y se lavan con un disolvente
adecuado (por ejemplo 2-propanol o dietiléter) y se
secan por medios adecuados (por ejemplo a vacío a temperatura
ambiente).
Los siguientes ejemplos 1 y 2 se refieren a la
estabilidad de las sales de M6G a temperatura ambiente, y a métodos
de preparación de sales de M6G, respectivamente. La Tabla 1 muestra
los datos de estabilidad para las sales de M6G ensayadas, y la
Figura 1 muestra la estructura química de M6G y los productos
degradados identificados. El ejemplo 3 se refiere a la estabilidad
de las sales de M6G y la base a 25ºC/60% de HR, 40ºC/75% de HR y
60ºC. Las Tablas 2-4 muestran los datos referentes
al ejemplo 3.
Se almacenaron muestras de la sal clorhidrato
(M6G HCl) (205-2056), la sal sulfato (M6G_{2}
H_{2}SO_{4}) (205-2060) y la sal bromhidrato
(M6G HBr) (205-2059) de M6G a temperatura ambiente
durante casi 6 años, y después se analizaron por HPLC. Los
resultados se muestran en la Tabla 1, junto con los resultados del
análisis por HPLC de muestras preparadas en condiciones similares
unos meses antes.
M6G HCl (205-2056): El contenido
de M6G se redujo al 69% (partiendo de \sim82%).
HN-67002 y HN-67003 (que son
productos de oxidación típicos) aumentaron a 1,3% y 2,1%,
respectivamente. El contenido de HN-33177, una
impureza sintética de M6G, permaneció sin cambios. Sin embargo, hay
17 picos presentes en el cromatograma que no pueden identificarse
mediante el tiempo de retención. El total de estas impurezas es un
9,2% del área.
M6G_{2} H_{2}SO_{4}
(205-2060): El contenido de M6G se redujo a 63%
(partiendo de \sim77%). HN-67002 y
HN-67003 aumentaron a 1,1% y 1,8%, respectivamente.
El contenido de HN-33177 no cambió. Sin embargo,
existen 13 picos presentes en el cromatograma que no pueden
identificarse por el tiempo de retención. El total de estas
impurezas es un 10,7% del área con un pico dominante a 23,5 min
(6,55% del área).
M6G HBr (205-2059): El contenido
de M6G no se redujo en absoluto y el contenido de
HN-67002 (0,5%) y HN-67003 (0,2%)
en mucho menor que en las muestras discutidas anteriormente. Existen
sólo 4 picos adicionales presentes en el cromatograma. Ninguno de
estos es mayor de un 0,4% del área. El resultado es superior a las
otras dos sales ensayadas.
La sal bromhidrato de M6G muestra una degradación
muy limitada y no se decoloraba después de almacenamiento durante 6
años a temperatura ambiente, en comparación con la base libre y las
otras sales investigadas. Por tanto, la sal bromhidrato de M6G
tiene una estabilidad mejorada a temperatura ambiente comparada con
las sales clorhidrato y sulfato de M6G.
Se disolvieron 4,99 g de M6G 2H_{2}O en 11 ml
de metanol y se enfriaron a -15ºC. Se diluyeron 1,16 ml de HBr (al
48% en agua) con 0,85 ml de metanol, se enfriaron a -15ºC y se
añadieron lentamente a la solución de M6G. Se obtuvo una solución
amarilla pálida transparente altamente viscosa. Se agitó la solución
durante 5 minutos antes de añadir 100 ml de
2-propanol (-15ºC). El producto precipitó
inmediatamente. Se agitó la suspensión durante 3,5 horas a -20ºC,
se separaron los cristales por filtración, se lavaron con 37,5 ml de
2-propanol frío (-20ºC) y se secaron a temperatura
ambiente a alto vacío. El rendimiento fue de 5,61 g.
Se disolvieron 5,02 g de M6G·2H_{2}O en 11 ml
de metanol y se enfriaron a -15ºC. Se diluyeron 0,35 ml de
H_{2}SO_{4} (al 96%) con 0,85 ml de metanol, se enfriaron a
-15ºC y se añadieron lentamente a la solución de M6G. Se obtuvo una
solución amarilla pálida transparente altamente viscosa. Se agitó la
solución durante 5 minutos antes de añadir 100 ml de
2-propanol (-15ºC). El producto precipitó
inmediatamente. Se agitó la suspensión durante 3,5 horas a -20ºC,
se separaron los cristales por filtración, se lavaron con 37,5 ml
de 2-propanol frío (-20ºC) y se secaron a
temperatura ambiente a alto vacío. El rendimiento fue de 5,36 g.
Los datos analíticos siguientes proporcionan una
clara evidencia de que la estabilidad de la sal bromhidrato es
superior a la de todas las demás sales evaluadas, y además parecería
ser más estable que la base de
morfina-6-glucurónido. Los datos
demuestran que la sal bromhidrato es estable cuando se somete a
condiciones de almacenamiento de 25ºC/60% de HR y 40ºC/75% de HR
durante 3 meses y 60ºC durante 1 mes. La base parece ser
relativamente estable a las condiciones de almacenamiento de
25ºC/60% de HR después de tres meses, pero muestra signos de
degradación a 40ºC/75% de HR durante 3 meses y a 60ºC durante 1
mes.
Todas las demás sales muestran cierta forma de
degradación a 25ºC/60% de HR y a una temperatura y humedad
elevadas.
La sal sulfato de
morfina-6-glucurónido es la menos
estable a 25ºC/60% de HR, mientras que el clorhidrato de
morfina-6-glucurónido es la menos
estable a 40ºC/75% de HR, ya que ésta muestra el mayor nivel de
degradación de todas las sales.
Se han sometido diversas sales y la base de
morfina-6-glucurónido a condiciones
de almacenamiento de 25ºC/60% de HR y 40ºC/75% de HR durante 3
meses y a 60ºC durante 1 mes.
El ensayo analítico comprendía:
- \bullet
- apariencia visual,
- \bullet
- contenido de agua (% p/p) por análisis de Karl Fischer,
- \bullet
- ensayo (% p/p) y determinación de sustancias relacionadas, color de la solución por espectrometría UV.
Los resultados obtenidos para cada ensayo se
utilizaron para evaluar la estabilidad de las diversas sales y la
base.
Se prepararon seis sales diferentes de
morfina-6-glucurónido a partir de la
base de morfina-6-glucurónido: la
sal bromhidrato (HBr), sulfato (H_{2}SO_{4}), fosfato
(H_{3}PO_{4}), clorhidrato (HCl), fumarato y maleato. La sal
HBr se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 2. La única
diferencia fue que, después de filtrar la suspensión de
2-propanol, se lavó después el sólido tres veces con
dietiléter, antes de secar a vacío a temperatura ambiente. Se
empleó esta etapa adicional para retirar todo el
2-propanol posible de la sal.
Las demás sales inorgánicas (sulfato, fosfato,
clorhidrato) se prepararon de modo similar, concretamente mediante
la adición del ácido relevante a una suspensión enfriada agitada de
base de morfina-6-glucurónido en
metanol, trituración de la solución resultante con
2-propanol enfriado para formar una suspensión, y
después agitación continua a baja temperatura. La filtración del
sólido es seguida por lavado con dietiléter, y después secado a
temperatura ambiente a presión reducida.
El maleato y fumarato se prepararon mediante la
adición del ácido deseado, con agitación a temperatura ambiente, a
una solución acuosa de base de
morfina-6-glucurónido hasta que se
disolvió todo el material. Se liofilizó después la solución
produciendo el sólido requerido.
Se utilizó el mismo lote de base de
morfina-6-glucurónido (lote M01003)
para preparar cada sal. Este lote se había sintetizado y ensayado
para confirmar la identidad, pureza química y microbiológica.
Todas las sales preparadas se ensayaron para
confirmación de la apariencia, ensayo (% p/p) por HPLC,
confirmación de la presencia del contraión correcto, contenido de
agua (% p/p) por análisis de Karl Fisher, análisis de disolvente
residual por CG y determinación del color de la solución por medida
de la absorbancia de UV de una solución al 5% p/v a 420 nm.
Descripción de las sales de
morfina-6-glucurónido
| Descripción | Peso molecular | Número de lote |
| Sal bromhidrato de M6G M6G HBr | 542,37 | JCCA24B |
| Sal sulfato de M6G (M_{6}G)2 H_{2}SO_{4} | 1.021,00 | JCCA25B |
| Sal fosfato de M6G M6G H_{3}PO_{4} | 559,46 | JCCA26B |
| Sal fumarato de M6G (M6G)_{2}fumarato | 1.039,00 | MM13A |
| Sal maleato de M6G (M6G)_{2}maleato | 1.039,00 | MM14A |
| Sal clorhidrato de M6G M6G HCl | 497,92 | MM10C |
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las sustancias de
referencia utilizadas en el ensayo de
sales
| Sustancia de referencia | Descripción | Número de lote |
| HN-33169 | M6G | 401-2055 |
| HN-33177 | Impureza sintética | 401-2052 |
| HN-75083 | Producto de degradación | 401-2054 |
| HN-75076 | Producto de degradación | 401-2044 |
| HN-67003 | Producto de degradación | 401-2058 |
| Sulfato de morfina pentahidratado | Producto de degradación | 40IK1192 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se almacenó cada material de ensayo a entre
2-8ºC antes de disponer para estabilidad. Se
subdividió cada material en alícuotas de 900 mg, se transfirió a
botellas de plástico marrones opacas de HDPE y se purgó con argón
antes de sellar. Se proporcionaron suficientes muestras para cada
momento, así como sobrantes, para cada condición de almacenamiento.
Se dispusieron las muestras en incubadores apropiados activados a
condiciones de almacenamiento de 25ºC/60% de HR, 40ºC/75% de HR y
60ºC.
Se almacenaron los materiales de referencia en
condiciones seguras a -20ºC o menos hasta requerir el ensayo.
Se almacenaron las muestras para análisis según
la siguiente tabla:
| Condición de almacenamiento | Inicial | 1 mes | 3 meses |
| 25ºC/60% de HR | X | X | |
| 40ºC/75% de HR | X | X | X |
| 60ºC | X | - | |
| \begin{minipage}[t]{150mm} X= Apariencia, contenido de agua por análisis de Karl Fischer, ensayo y sustancias relacionadas y color por espectrofotometría UV/Vis.\end{minipage} | |||
Se realizó el ensayo por duplicado (2 x 25 mg)
según un método de ensayo HPLC indicador de la estabilidad.
Se reseñaron los resultados del ensayo como M6G
como tal, M6G como material anhidro libre de disolvente y material
anhidro libre de disolvente corregido para la forma de sal
utilizando el factor de conversión relevante.
Se determinó el contenido de agua por duplicado
en una alícuota de material equilibrado (aproximadamente 100 mg)
utilizando un Tritrino 720 KFS Titrator.
Se preparó una solución de material de ensayo al
5% p/v en agua y se midió la absorbancia a 420 nm en una celda de
sílice de 1 cm utilizando un espectrofotómetro Unicam UV4
visible/UV.
Se muestran en las Tablas
2-4.
Con almacenamiento durante 3 meses a 25ºC/60% de
HR, bromhidrato, clorhidrato, fosfato y base permanecen en forma de
sólidos cristalinos blancos, las demás sales muestran grados
variables de coloración. Sin embargo, con almacenamiento a 40ºC/75%
de HR durante el mismo periodo, todas las sales (excepto el
bromhidrato) más la base muestran signos de volverse de apariencia
amarilla. El cambio de apariencia se refleja en los resultados del
color de la solución, que aumentan en valor a medida que el color
amarillo del sólido se vuelve más intenso.
La tendencia general en el contenido de humedad
es que cuanto mayor es la humedad de almacenamiento, mayor es el
contenido de humedad de las muestras. Sin embargo, la excepción es
la base, en la que el contenido de humedad es razonablemente
consistente independientemente de la condición de almacenamiento. De
las sales, la de mayor cambio en el contenido de humedad es con el
fosfato (aumento de aproximadamente 8% a 40ºC/75% de HR comparada
con la inicial).
La revisión de los datos del ensayo de 3 meses
muestra ciertas tendencias interesantes. Los materiales más
estables (basado en el ensayo de % p/p) son bromhidrato, base y
fosfato. Debe observarse que la razón por la que los valores de
ensayo del fosfato sean altos a lo largo del estudio
(aproximadamente 110%±5%) es que hubo ciertos problemas en la
preparación de esta sal. Estos temas dieron como resultado que el
material estuviera presente en forma de una mezcla de fosfato/base
en una relación de aproximadamente 10,8/1. El maleato y fumarato
muestran una caída en el ensayo de aproximadamente 10% después de 3
meses a 40ºC/75% de HR comparado con los valores iniciales. De
forma interesante, el clorhidrato muestra una pequeña reducción en
el ensayo después de 3 meses de almacenamiento a 25ºC/60% de HR
(aproximadamente 6% en comparación con el inicial), y sin embargo
una dramática reducción a los 3 meses de almacenamiento a 40ºC/75%
de HR (aprox. 34% de reducción comparada con la inicial). Esta
reducción es de hecho mayor que la observada con la sal sulfato, que
por los datos de 1 mes solo se creía que era la sal más inestable.
El bajo valor de ensayo observado a los 3 meses a 40ºC/75% de HR
puede estar ligado a la descomposición de la forma cristalina a alta
humedad, que da como resultado un alto grado de degradación. Esta
degradación se refleja en la cantidad de productos de degradación
observados en esta muestra (total de aproximadamente 54,5%).
Incluso después de 3 meses de almacenamiento a
40ºC/75% de HR, no hay básicamente aumento en la cantidad de
productos de degradación en la sal bromhidrato medido por HPLC. En
las mismas condiciones, hay un aumento de aproximadamente 3% en la
cantidad de productos de degradación en la base. Los niveles de
degradación son similares para fumarato y maleato, ligeramente
menores para fosfato. Las sales menos estables son sulfato y
clorhidrato, con cierta indicación de que el clorhidrato es más
estable que el sulfato a 25ºC/60% de HR pero siendo el caso inverso
a 40ºC/75% de HR.
Los resultados obtenidos indican que la sal
bromhidrato parece más estable que todas las demás sales y la base.
Una revisión global de los datos sugiere el siguiente orden de
estabilidad: bromhidrato>base>>fosfato/maleato/fumarato>
sulfato>clorhidrato.
sulfato>clorhidrato.
Claims (12)
1. Una sal bromhidrato de
6-\beta-D-glucurónido
de morfina (M6G HBr).
2. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad analgésicamente eficaz de M6G HBr junto con un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad analgésicamente eficaz de M6G HBr para el tratamiento de
falta de aliento en un sujeto con cáncer avanzado, junto con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. M6G HBr para uso como un medicamento.
5. Uso de M6G HBr en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del dolor.
6. Uso según la reivindicación 5 para el
tratamiento de dolor moderado a grave en afecciones agudas o
crónicas
7. Uso de M6G HBr en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la falta de aliento en un sujeto
con cáncer avanzado.
8. Un método de preparación de M6G HBr que
comprende:
- (i)
- poner en contacto una solución de bromuro de hidrógeno con una solución de M6G en metanol;
- (ii)
- poner en contacto la solución resultante de la etapa (i) con un disolvente orgánico para precipitar el M6G HBr; y
- (iii)
- aislar el M6G HBr precipitado en la etapa (ii).
9. Un método según la reivindicación 8, en el que
las soluciones y el disolvente están a -15ºC o menos.
10. Un método según la reivindicación 8 ó 9, que
comprende adicionalmente lavar el M6G HBr precipitado para
minimizar la cantidad de disolvente orgánico presente.
11. Un método según la reivindicación 10, en el
que el M6G HBr precipitado se lava con dietiléter.
12. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, en el que el disolvente orgánico de la
etapa (ii) es 2-propanol.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GBGB0218811.8A GB0218811D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Salts of morphine-6-glucuronide |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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