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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Salz von Morphin-6-β-glucuronid
(M6G; siehe 1) mit verbesserter Stabilität, sowie
die Verwendung des Salzes als Medikament, insbesondere als Analgetikum.
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M6G
ist ein Metabolit von Morphin, der bekanntlich ein stärkeres Analgetikum
als Morphin selbst ist und doch weniger Nebenwirkungen hat. Verfahren
zur Herstellung von M6G sind in der WO 93/03051, WO 93/05057, WO
99/58545 und WO 99/38876 beschrieben.
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Die
M6G-Base ist zwar bei einer Lagerung bei –20°C stabil, doch baut sie bei
einer Lagerung bei Raumtemperatur ab. Dieser Abbau zeigt sich nicht
nur durch eine Zunahme nachweisbarer Abbauprodukte, sondern auch
durch eine deutliche Farbveränderung
der Verbindung. Dadurch wird die Lagerfähigkeit der M6G-Base bei Umgebungstemperaturen
begrenzt.
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Es
wurde nun gefunden, dass das Hydrobromidsalz von M6G (M6G·HBr) im
Vergleich zur M6G-Base und anderen M6B-Salzen, insbesondere die
Hydrochlorid-(M6G·HCl)-
und Sulfat-(M6G2·H2SO4)-Salze, überraschend stabil ist. M6G·HBr wies
einen sehr begrenzten Abbaugrad und keine Verfärbung nach einer Lagerung bei
Raumtemperatur über
einen Zeitraum von sechs Jahren auf (siehe Beispiel 1 unten).
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Gemäß der Erfindung
wird ein Hydrobromidsalz von M6G (M6G·HBr) bereitgestellt. Verfahren
zur Herstellung von M6G·HBr
sind in den folgenden Beispielen 2 und 3 beschrieben.
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M6G·HBr kann
als Medikament, insbesondere als Analgetikum, verwendet werden.
Zu Behandlungsbeispielen gehören
mäßige bis
starke, akute und chronische nozizeptive Schmerzen (wie postoperative Schmerzen,
Schmerzen in Verbindung mit malignen und nicht malignen Krankheiten)
und neuropathische Schmerzen.
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M6G·HBr kann über einen
beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden, wie z.B. als feste
Formulierung (z.B. orale Trockenpulverinhalation), als Lösungsformulierung
(z.B. intravenös
(einschließlich
Infusion für
die PCA), subkutan, intranasal oder sublingual) oder als transdermale
Formulierung (z.B. durch einfache Diffusion oder er weiterte elektrophoretische
Verfahren). Die transdermale Verabreichung pharmazeutisch akzeptabler
Säureadditionssalze
von M6G ist in der
US 5,705,186 beschrieben.
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Gemäß der Erfindung
wird außerdem
eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine analgetisch
wirksame Menge von M6G·HBr
zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel
umfasst.
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Eine
analgetisch wirksame Menge von M6G·HBr variiert je nach der
Verabreichungsmethode und Faktoren wie Alter, Geschlecht, Gewicht
und Zustand des behandelten Patienten und dem behandelten Krankheitstyp.
Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis für eine akute Krankheit unter
der für
eine chronische Krankheit.
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Eine
geeignete Dosis liegt bei 1–1000
mg/70 kg, vorzugsweise 1–200
mg/70 kg, bevorzugter bei 5–75 mg/70
kg. Eine bevorzugte Dosis für
den akuten Gebrauch liegt bei 5–75
mg/70 kg. Eine bevorzugte Dosis für den chronischen Gebrauch
liegt bei 30–500
mg/kg. Dosierungen für
Verabreichungswege mit hoher Bioverfügbarkeit (z.B. intravenös, subkutan,
intranasal, sublingual) sind niedriger als für Verabreichungswege mit geringer
Bioverfügbarkeit
(z.B. oral).
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M6G·HBr kann
auch zur symptomatischen Behandlung von Kurzatmigkeit bei Patienten
mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium verwendet werden. Es kann
jede beliebige geeignete Verabreichungsmethode angewendet werden,
allerdings wird die Inhalation von zerstäubtem M6G·HBr bevorzugt. Der Effekt
der Verabreichung von zerstäubtem
M6G wird von Quigley et al (in J. Pain Symptom Manage., Letters,
Bd. 23, Nr. 1 (2002), Seiten 7–9)
beschrieben. Eine zur Behandlung von Kurzatmigkeit bei einem Patienten
mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium wirksame Dosierung von M6G·HBr variiert
je nach dem Verabreichungsweg und Faktoren wie Alter, Geschlecht,
Gewicht und Zustand des behandelten Patienten. Eine geeignete Dosis
liegt bei 1–200
mg/70 kg, vorzugsweise bei 5–75
mg/70 kg.
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Ferner
wird gemäß der Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von M6G·HBr bereitgestellt, das die folgenden
Schritte umfasst: (i) Inkontaktbringen einer Bromwasserstofflösung mit
einer Lösung
aus M6G in Methanol; (ii) Inkontaktbringen der aus Schritt (i) hervorgehenden
Lösung
mit einem organischen Lösungsmittel
zum Präzipitieren
von M6G·HBr;
und (iii) Isolieren des im Schritt (ii) präzipitierten M6G·HBr.
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Vorzugsweise
liegen die Lösungen
und Lösungsmittel
bei –15°C oder darunter.
Dadurch wird die Entstehung von Abbauprodukten minimiert.
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Vorzugsweise
wird das präzipitierte
M6G·HBr
gewaschen, um die Menge von anwesendem organischem Lösungsmittel
zu minimieren. Das präzipitierte
M6G·HBr
kann zum Beispiel mit Diethylether gewaschen werden.
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Ein
bevorzugtes organisches Lösungsmittel
ist 2-Propanol.
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Gemäß einem
bevorzugten Verfahren wird eine gekühlte verdünnte Lösung aus HBr zu einer ständig gerührten, gekühlten (auf
wenigstens –15°C) Lösung von
M6G in Methanol gegeben. Anschließend wird 2-Propanol (oder
ein anderes geeignetes organisches Lösungsmittel) zugegeben, und
die resultierende Suspension wird unter ständigem Rühren unter –15°C gehalten. Nach dem Rühren der
Suspension werden die resultierenden Kristalle filtriert und mit
einem geeigneten Lösungsmittel
(z.B. 2-Propanol oder Diethylether) gewaschen und mit geeigneten
Mitteln (z.B. unter Vakuum bei Raumtemperatur) getrocknet.
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Die
folgenden Beispiele 1 und 2 beziehen sich jeweils auf die Stabilität von M6G-Salzen
bei Raumtemperatur und Verfahren zur Herstellung von M6G-Salzen.
Tabelle 1 zeigt die Stabilitätsdaten
für die
getesteten M6G-Salze und 1 stellt die chemische Struktur
von M6G und identifizierten Abbauprodukten dar. Beispiel 3 betrifft
die Stabilität
von M6G-Salzen und -Base bei 25°C/60%
RH, 40°C/75%
RH und 60°C.
Die Tabellen 2–4
zeigen die Daten zu Beispiel 3.
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Einleitung
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Verschiedene
Salze und die Base von Morphin-6-Glucuronid wurden den folgenden
Lagerungsbedingungen ausgesetzt: 25°C/60% RH und 40°C/75% RH
3 Monate lang und 60°C
1 Monat lang.
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Die
analytische Prüfung
beinhaltete:
- – visuelles Aussehen
- – Wassergehalt
(% w/w) durch Karl-Fisher-Analyse
- – Assay
(% w/w) und Bestimmung verwandter Substanzen
- – Farbe
der Lösung
per UV-Spektrophotometrie
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Anhand
der für
jeden Test erhaltenen Ergebnissen wurde die Stabilität der verschiedenen
Salze und der Base beurteilt.
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Versuchsdurchführung
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Materialien
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Charakterisierung des
Prüfgegenstands,
Probenbeschreibung
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Sechs
verschiedene Salze von Morphin-6-Glucuronid wurden von Morphin-6-glucuronid-Base;
dem Hydrobromid (HBr), Sulfat (H2SO4), Phosphat (H3PO4), Hydrochlorid (HCl), Fumarat und Maleat
hergestellt. Das HBr-Salz wurde mit dem im 2. Beispiel beschriebenen
Verfahren hergestellt. Der einzige Unterschied bestand darin, dass
nach dem Filtrieren des 2-Propanolschlamms der Feststoff dreimal
mit Diethylether gewaschen wurde, bevor eine Trocknung unter Vakuum
bei Raumtemperatur stattfand. Dieser zusätzliche Schritt wurde ausgeführt, um
möglichst
viel 2-Propanol aus dem Salz zu entfernen.
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Die
anderen anorganischen Salze (Sulfat, Phosphat, Hydrochlorid) wurden
in ähnlicher
Weise hergestellt, d.h. durch die Zugabe der relevanten Säure zu einer
gekühlten,
gerührten
Suspension von Morphin-6-glucuronid-Base in Methanol, Trituration
der resultierenden Lösung
mit gekühltem
2-Propanol, um eine Suspension zu bilden, und dann kontinuierliches
Rühren
bei niedriger Temperatur. Nach der Filtration des Feststoffs erfolgte
eine Wäsche
mit Diethylether und dann eine Trocknung bei Raumtemperatur unter
reduziertem Druck.
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Zum
Produzieren von Maleat und Fumarat wurde die gewünschte Säure unter Rühren bei Raumtemperatur zu
einer wässrigen
Lösung
aus Morphin-6-glucuronidbase gegeben, bis alle Materialien gelöst waren. Die
Lösung
wurde dann gefriergetrocknet, so dass der benötigte Feststoff entstand.
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Für die Herstellung
der jeweiligen Salze wurde die gleiche Charge der Morphin-6-glucuronid-Base (Charge
M01003) verwendet. Diese Charge wurde synthetisiert und getestet,
um Identität,
chemische und mikrobiologische Reinheit zu bestätigen.
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Alle
hergestellten Salze wurden im Rahmen der folgenden Tests beurteilt:
Aussehen, Assay (% w/w) durch HPLC, Bestätigung der Anwesenheit des
richtigen Gegenions, Wassergehalt (% w/w) durch Karl-Fisher-Analyse,
Restlösungsmittelanalyse
durch GC und Farbbestimmung der Lösung durch Messen der UV-Absorbanz
einer 5% w/v Lösung
bei 420 nm.
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Beschreibung
von Salzen von Morphin-6-glucuronid:
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Beschreibung
von Vergleichssubstanzen, die beim Testen der Salze verwendet wurden:
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Jedes
Testmaterial wurde zwischen 2 und 8°C vor dem Setzen auf Stabilität gelagert
[sic]. Jedes Material wurde in 900 mg Aliquote unterteilt, in braune,
lichtundurchlässige
HDPE-Plastikflaschen gegeben und vor dem Verschließen mit
Argon gespült.
Für jeden
Zeitpunkt wurden genügend
Proben bereitgestellt sowie Reserven für jede Lagerungsbedingung.
Die Proben wurden in geeignete Inkubatoren gegeben, die zuvor bei Lagerungsbedingungen
von 25°C/60%
RH, 40°C/75%
RH und 60°C
in Betrieb genommen wurden.
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Die
Vergleichsmaterialien wurden unter sicheren Bedingungen bei –20°C oder darunter
aufbewahrt, bis sie zum Testen benötigt wurden.
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Verfahren
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Die
Proben wurden zur Analyse gemäß der folgenden
Tabelle aufbewahrt:
- X
- = Aussehen, Wassergehalt
durch Karl-Fisher-Analyse, Assay und verwandte Substanzen und Farbe durch
UV/Vis-Spektrophotometrie.
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Testablauf
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Test mit Bezug auf Kenngehalt
und Unreinheiten
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Der
Test wurde in doppelter Ausführung
(2 × 25
mg) gemäß einem
Stabilität
anzeigenden HPLC-Assayverfahren durchgeführt.
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Die
Assay-Ergebnisse wurden im Hinblick auf M6G an sich, M6G als wasserfreies,
lösungsmittelfreies Material
und als wasserfreies, lösungsmittelfreies
Material gegeben, das mit Bezug auf die Salzform unter Verwendung
des relevanten Umwandlungsfaktors bereinigt ist.
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Wassergehalt nach Karl-Fisher-Analyse
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Der
Wassergehalt wurde im Rahmen eines Duplikattests an einer Aliquote
von äquilibriertem
Material (etwa 100 mg) mit einem Tritrino 720 KFS Titrator bestimmt.
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Farbe durch Spektrophotometrie
im sichtbaren Bereich
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Eine
5% w/v Lösung
von Testmaterial wurde in Wasser hergestellt und die Absorbanz wurde
bei 420 nm in einer 1 cm Kieselzelle mit einem Unicam UV4 UV/Vis-Spektrophotometer
gemessen.
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Ergebnisse
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Die
Ergebnisse sind in den Tabellen 2–4 aufgeführt.
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Erörterung
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Nach
einer 3-monatigen Lagerung bei 25°C/60%
RH behalten Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat und Base ihre weiße, kristalline
Feststoffform bei, wobei die anderen Salze unterschiedliche Verfärbungsgrade aufweisen.
Nach einer Lagerung bei 40°C/75%
RH über
den gleichen Zeitraum weisen jedoch alle Salze (außer Hydrobromid)
und die Base Anzeichen für
ein Gelbwerden auf. Die Veränderung
des Aussehens spiegelt sich in den Ergebnissen der Lösungsfarbe
wider, deren Wert mit zunehmendem Gelbwerden des Feststoffs steigt.
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Die
allgemeine Tendenz beim Feuchtigkeitsgehalt ist, dass, je höher die
Lagerungsfeuchtigkeit ist, desto höher ist der Feuchtigkeitsgehalt
der Proben. Eine Ausnahme ist jedoch die Base, bei der der Feuchtigkeitsgehalt
unabhängig
von den Lagerungsbedingungen ziemlich konstant bleibt. Bei den Salzen
liegt die größte Veränderung
des Feuchtigkeitsgehalts beim Phosphat vor (Zunahme von etwa 8%
bei 40°C/75%
RH im Vergleich zur Ausgangssituation).
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Eine Überprüfung der
3-Monats-Assaydaten liefert einige interessante Tendenzen. Die stabilsten
Materialien (bezogen auf % w/w Assay) sind Hydrobromid, Base und
Phosphat. Es ist zu bemerken, dass der Grund, weshalb die Phosphat-Assaywerte
im Laufe der gesamten Studie hoch sind (etwa 110% ± 5%),
darin besteht, dass es bei der Herstellung dieses Salzes einige
Probleme gab. Diese Probleme führten
dazu, dass das Material als ein Gemisch aus Phosphat/Base in einem
Verhältnis
von etwa 10,8:1 vorlag. Maleat und Fumarat weisen in dem Assay einen
Rückgang
von etwa 10% nach 3 Monaten bei 40°C/75% RH im Vergleich zu den
Ausgangswerten auf. Interessanterweise weist das Hydrochlorid in
dem Assay einen geringen Rückgang
nach einer 3-monatigen Lagerung bei 25°C/60% RH (etwa 6% im Vergleich
zum Ausgangswert) auf, allerdings einen drastischen Rückgang nach
einer 3-monatigen Lagerung bei 40°C/75%
RH (ein Rückgang
von etwa 34% im Vergleich zum Ausgangswert). Diese Reduktion ist
in der Tat höher
als die beim Sulfatsalz, das alleine anhand der 1-Monatsdaten als
das unstabilste Salz angesehen wurde. Der geringe Assaywert nach
3 Monaten bei 40°C/75%
RH hängt
möglicherweise
mit dem Zusammenbruch der Kristallform bei hoher Feuchtigkeit zusammen,
der in einem hohen Abbaugrad resultiert. Dieser Abbau wird in der
Menge von Abbauprodukten in dieser Probe (insgesamt etwa 54,5%)
reflektiert.
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Selbst
nach einer 3-monatigen Lagerung bei 40°C/75% RH gibt es im Grunde keine
Zunahme der Abbauproduktmenge in dem Hydrobromidsalz, wie anhand
von HPLC gemessen. Unter den gleichen Bedingungen gibt es eine Zunahme
von etwa 3% bei der Menge an Abbauprodukten in der Base. Das Abbauniveau
ist bei Fumarat und Maleat ähnlich
und beim Phosphat etwas geringer. Die am wenigsten stabilen Salze
sind Sulfat und Hydrochlorid, wobei es einige Anzeichen dafür gibt,
dass das Hydrochlorid bei 25°C/60%
RH stabiler als Sulfat ist, wobei bei 40°C/75% RH das Gegenteil der Fall
ist.
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Schlussfolgerung
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Die
erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass das Hydrobromidsalz stabiler
als alle anderen Salze und die Base zu sein scheint. Eine Gesamtüberprüfung der
Daten legt die folgende Stabilitätsreihenfolge
nahe:
Hydrobromid > Base >> Phosphat/Maleat/Fumarat > Sulfat/Hydrochlorid Tabelle
1: Stabilitätsdaten
von M6G-Salzen, die bei Umgebungstemperatur gelagert wurden (1.
Beispiel)
- n.d.
- = nicht nachweisbar
- ---
- = nicht untersucht
- M6G unberein.
- = Gehalt als M6G-Base
berechnet
- M6G bereinigt
- = Gehalt berechnet
als M6G-Derivat = M6G unberein. × f
- f
- = rel. Molekülmasse (M6G-Derivat)/rel.
Molekülmasse
(M6G)
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