PL211031B1

PL211031B1 - Sól bromowodorkowa 6-β-D-glukuronidu morfiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę sól, zastosowanie soli oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL211031B1
Application number: PL373553A
Authority: PL
Inventors: John Aitken Graham; Rudolf Franzmair; Andreas Koch; Herwig Schneider
Original assignee: Cenes Ltd
Priority date: 2002-08-14
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2012-04-30
Also published as: JP2006500360A; DE60303149D1; GB0218811D0; NO20051261L; IL166596A0; EP1537132A1; US20060166900A1; ATE315041T1; DE60303149T2; JP4727990B2; EA200500175A1; PL373553A1; KR20050055710A; CA2494812A1; CA2494812C; AU2003255790A1; EA008212B1; WO2004016633A1; EP1537132B1; KR101077501B1

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 373553 (22) Data zgłoszenia: 14.08.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

14.08.2003, PCT/GB03/003562 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

26.02.2004, WO04/016633 (11) 211031 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07H 17/00 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01)

Sól bromowodorkowa 6-e-D-glukuronidu morfiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę sól, zastosowanie soli oraz sposób jej wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	PAION UK LIMITED, Histon, GB
14.08.2002, GB, 0218811.8	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.09.2005 BUP 18/05	JOHN AITKEN GRAHAM, Histon, GB RUDOLF FRANZMAIR, Bruck/Mur, AT ANDREAS KOCH, Linz, AT HERWIG SCHNEIDER, Linz, AT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Jadwiga Witusowska

PL 211 031 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy soli 6-e-D-glukuronidu morfiny (M6G; patrz Fig. 1) o ulepszonej trwałości oraz zastosowania soli jako leku, w szczególności jako leku przeciwbólowego. Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomnianą sól oraz sposobu jej wytwarzania.

M6G jest metabolitem morfiny, który jest znany jako lek przeciwbólowy mocniejszy niż sama morfina, ale ma mniej skutków ubocznych. Sposoby wytwarzania M6G opisano w WO 93/03051, WO 93/05057, WO 99/58545 i WO 99/38876.

O ile zasada M6G jest trwała przy przechowywaniu w -20°C, to rozkłada się przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej. Ten rozkład zaznacza się nie tylko wzrostem wykrywalnych produktów rozkładu, ale też wyraźną zmianą koloru związku. Ogranicza to okres składowania zasady M6G w temperaturze otoczenia.

Stwierdzono obecnie, że sól bromowodorkowa M6G (M6G.HBr) jest niespodziewanie trwała w porównaniu z zasadą M6G i innymi solami M6G, w szczególności solą chlorowodorkową (M6G.HCl) i siarczanową (M6G2. H2SO4). M6G.HBr wykazał bardzo ograniczony stopień rozkładu i brak zmiany barwy (koloru) po przechowywaniu w temperaturze pokojowej przez sześć lat (patrz Przykład 1 poniżej).

Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się sól bromowodorkową M6G (M6G.HBr). Sposoby wytwarzania MSG.HBr opisano w Przykładach 2 i 3 poniżej.

M6G.HBr może być stosowany jako lek, w szczególności jako lek przeciwbólowy. Przykłady obejmują leczenie umiarkowanego do silnego, ostrego i przewlekłego bólu nocyceptywnego (takiego jak ból pooperacyjny, ból związany z chorobami nowotworowymi i nienowotworowymi) i bólu neuropatycznego.

M6G.HBr można podawać za pomocą wszelkich dogodnych sposobów. Przykłady obejmują preparaty stałe (np. doustne, inhalacje suchym proszkiem), preparaty roztworów (np. dożylne (w tym wlewy dla PCA), podskórne, donosowe lub podjęzykowe) lub jako preparaty przezskórne (np. przez zwykłą dyfuzję lub usprawnione metody elektroforetyczne). Podawanie przezskórne akceptowalnych farmaceutycznie addycyjnych soli kwasowych M6G opisano w US 5705186.

Według wynalazku dostarcza się również kompozycję farmaceutyczną, zawierającą skuteczną przeciwbólowo ilość M6G.HBr wraz z akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.

Skuteczna przeciwbólowa ilość M6G.HBr będzie się zmieniać w zależności od drogi podawania i czynników takich jak wiek, płeć, waga i stan leczonego pacjenta oraz od rodzaju leczonej choroby. W przypadku ogólnym dawka odpowiednia dla stanu ostrego będzie niższa niż dla stanu przewlekłego.

Odpowiednia dawka mieści się w zakresie 1-1000 mg/70 kg, w przypadku korzystnym 1-200 mg/70 kg, a w przypadku bardziej korzystnym 5-75 mg/70 kg. Dawka korzystna dla zastosowania w przypadku ostrym znajduje się w zakresie 5-75 mg/70 kg. Dawka korzystna dla zastosowania w przypadku przewlekłym znajduje się w zakresie 30-500 mg/70 kg. Dawki dla dróg podawania, w których biodostępność jest wysoka (np. dożylnej, podskórnej, donosowej, podjęzykowej) będą niższe niż dla dróg o niskiej biodostępności (np. doustnej).

M6G.HBr można również zastosować dla objawowego leczenia duszności u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Można zastosować każdą z odpowiednich dróg podawania, ale drogą korzystną jest inhalacja znebulizowanego MSG.HBr. Efekt podawania znebulizowanego M6G opisali Quigley i wsp. (w J. Pain Symptom Manage., Letters, tom 23, nr 1 (2002), strony 7-9). Dawka M6G.HBr skuteczna dla leczenia duszności u pacjenta z zaawansowanym rakiem będzie się zmieniać w zależności od drogi podawania i czynników takich jak wiek, płeć, waga i stan leczonego pacjenta. Odpowiednia dawka mieści się w zakresie 1-200 mg/70 kg, a w przypadku korzystnym w zakresie 5-75 mg/70 kg.

Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się również sposobu wytwarzania MSG.HBr, który obejmuje:

(i) kontaktowanie roztworu bromowodoru z roztworem M6G w metanolu;

(ii) kontaktowanie roztworu powstałego w etapie (i) z rozpuszczalnikiem organicznym w celu wytrącenia MSG.HBr i;

(iii) wyodrębnienie MSG.HBr wytrąconego w etapie (ii).

W przypadku korzystnym roztwory i rozpuszczalnik mają temperaturę -15°C lub niższą. Minimalizuje to tworzenie produktów rozkładu.

W przypadku korzystnym wytrącony M6G.HBr przemywa się w celu minimalizacji obecności rozpuszczalnika organicznego. Na przykład wytrącony M6G.HBr można przemyć eterem dietylowym.

PL 211 031 B1

Korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym jest 2-propanol.

Według sposobu korzystnego, ochłodzony rozcieńczony roztwór HBr dodaje się do nieustannie mieszanego, ochłodzonego (do przynajmniej -15°C) roztworu M6G w metanolu. Następnie dodawany jest 2-propanol (lub inny odpowiedni rozpuszczalnik organiczny), a powstałą zawiesinę utrzymuje się poniżej -15°C, stale mieszając. Po zakończeniu mieszania zawiesiny powstałe kryształy sączy się i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. 2-propanolem lub eterem dietylowym) i suszy za pomocą odpowiednich środków (np. pod próżnią w temperaturze pokojowej).

Następujące przykłady 1 i 2 dotyczą kolejno trwałości soli M6G w temperaturze pokojowej oraz sposobów wytwarzania soli M6G.

Tabela 1 ukazuje dane o trwałości badanych soli M6G, a Fig. 1 przedstawia strukturę chemiczną M6G i zidentyfikowanych produktów rozkładu.

Przykład 3 dotyczy trwałości zasady i soli M6G w 25°C/60%WW (wilgotności względnej], 40°C/75%WW i 60°C. Tabele 2-4 ukazują dane związane z przykładem 3.

P r z y k ł a d 1

Trwałość soli M6G w temperaturze pokojowej w ciągu 6 lat. Badanie analityczne za pomocą

HPLC

Próbki soli chlorowodorkowej (M6G.HCl) (205-2056), soli siarczanowej (M6G₂.H₂SO₄) (205-2060) i soli bromowodorkowej (M6G.HBr) (205-2059) M6G przechowywano w temperaturze pokojowej przez prawie 6 lat, a następnie zanalizowano za pomocą HPLC.

Wyniki ukazuje Tabela 1, wraz z wynikami analizy HPLC próbek otrzymanych w podobnych warunkach kilka miesięcy wcześniej.

Wyniki (M6G.HCl) (205-2056): Zawartość M6G spadła do 69% (wyjściowo ~82%). HN-67002 i HN-67003 (które są typowo produktami utlenienia) wzrosły odpowiednio do 1,3% i 2,1%. Zawartość HN-33177, zanieczyszczenia syntetycznego M6G pozostała bez zmian. W chromatogramie obecnych jest jednak 17 pików, których nie można zidentyfikować na podstawie czasu retencji. Całkowita zawartość tych zanieczyszczeń wynosi 9,2% powierzchni.

(M6G2.H2SO4) (205-2060): Zawartość M6G spadła do 63% (wyjściowo ~77%). HN-67002 i HN-67003 (które są typowymi produktami utlenienia) wzrosły odpowiednio do 1,1% i 1,8%. Zawartość HN-33177 pozostała bez zmian. W chromatogramie obecnych jest jednak 13 pików, których nie można zidentyfikować na podstawie czasu retencji. Całkowita zawartość tych zanieczyszczeń wynosi 10,7% powierzchni, z dominującym pikiem przy 23,5 min. (6,55% powierzchni).

(M6G.HBr) (205-2059): Zawartość M6G w ogóle nie spadła, a zawartość HN-67002 (0,5%) i HN-67003 (0,2%) jest znacznie niższa niż w próbkach omawianych powyżej. W chromatogramie obecne są tylko 4 dodatkowe piki. Żaden z nich nie jest większy niż 0,4% powierzchni. Wynik ten wykazuje wyższość w stosunku do dwóch pozostałych badanych soli.

Wniosek

Sól bromowodorkowa M6G wykazuje bardzo ograniczony rozkład i nie zmienia barwy po przechowywaniu przez sześć lat w temperaturze pokojowej, w porównaniu z wolną zasadą i innymi badanymi solami. Sól bromowodorkowa M6G wykazuje zatem podwyższoną trwałość w temperaturze pokojowej w porównaniu z solą chlorowodorkową i siarczanową M6G.

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie soli bromowodorkowej i siarczanowej M6G

Otrzymywanie Q 3196 (M6G.HBr, 304-4428):

4,99 g M6G.2H2O rozpuszczono w 11 ml metanolu i ochłodzono do -15°C. 1,16 ml HBr (48% w wodzie) rozcieńczono za pomocą 0,85 ml metanolu, ochłodzono do -15°C i dodano powoli do roztworu M6G. Otrzymano przejrzysty, wysoce lepki jasnożółty roztwór. Roztwór mieszano przez 5 minut, zanim dodano 100 ml 2-propanolu (-15°C). Produkt wytrącił się natychmiast. Zawiesinę mieszano przez 3,5 godziny w -20°C, kryształy odsączono i wysuszono w temperaturze pokojowej pod wysoką próżnią. Uzysk wyniósł 5,61 g.

Otrzymywanie Q 3195 (M6G2.H2SO4, 304-4429):

5,02 g M6G.2H2O rozpuszczono w 11 ml metanolu i ochłodzono do -15°C. 0,35 ml H2SO4 (96%) rozcieńczono za pomocą 0,85 ml metanolu, ochłodzono do -15°C i dodano powoli do roztworu M6G. Otrzymano przejrzysty, wysoce lepki jasnożółty roztwór. Roztwór mieszano przez 5 minut, zanim dodano 100 ml 2-propanolu (-15°C). Produkt wytrącił się natychmiast. Zawiesinę mieszano przez

PL 211 031 B1

3,5 godziny w -20°C, kryształy odsączono, przemyto za pomocą 37,5 ml zimnego 2-propanolu (-20°C) i wysuszono w temperaturze pokojowej pod wysoką próżnią. Uzysk wyniósł 5,36 g.

P r z y k ł a d 3

Trwałość soli M6G po miesiącu w 60°C i 3 miesiącach w 25°C/60% wilgotności względnej i 40°C/75% wilgotności względnej

Poniższe dane analityczne dają jednoznaczne dowody, że trwałość soli bromowodorkowej przewyższa wszystkie inne badane sole i w dodatku wydaje się większa od trwałości zasady 6-glukuronidu morfiny. Dane wykazują, że sól bromowodorkowa jest trwała, gdy podda się ją warunkom przechowywania 25°C/60%WW, 40°C/75%WW przez 3 miesiące i 60°C przez 1 miesiąc. Zasada wydaje się być względnie trwała w warunkach przechowywania 25°C/60%WW po trzech miesiącach, ale wykazuje oznaki rozkładu w 40°C/75%WW po trzech miesiącach i w 60°C po miesiącu.

Wszystkie inne sole wykazują jakąś postać rozkładu w 25°C/60%WW oraz przy podwyższonej temperaturze i wilgotności.

Sól siarczanowa 6-glukuronidu morfiny jest najmniej trwała w 25°C/60%WW, podczas gdy chlorowodorek 6-glukuronidu morfiny jest najmniej trwały w 40°C/75%WW i wówczas wykazuje największy stopień rozkładu spośród wszystkich soli.

Prezentacja

Rozmaite sole i zasadę 6-glukuronidu morfiny poddano warunkom przechowywania 25°C/60%WW i 40°C/75%WW przez trzy miesiące i w 60°C przez miesiąc.

Badanie analityczne obejmowało:

• wygląd • zawartość wody (%wag./wag.) za pomocą analizy Karla Fishera • sprawdzenie (%wag./wag,) i określenie substancji pokrewnych • kolor roztworu za pomocą spektrofotometrii UV.

Wyniki uzyskane dla każdego z testów wykorzystano do oceny trwałości rozmaitych soli i zasady.

Procedury eksperymentalne

Materiały

Charakterystyka poszczególnych testów, opis próbek

Z zasady 6-glukuronidu morfiny otrzymano sześć różnych soli 6-glukuronidu morfiny; bromowodorek (HBr), siarczan (H2SO4), fosforan (H3PO4), chlorowodorek (HCl), fumaran i maleinian. Sól HBr otrzymano za pomocą sposobu opisanego w Przykładzie 2. Jedyną różnicę stanowiło to, że po odsączeniu zawiesiny w 2-propanolu trzykrotnie przemyto substancję stałą za pomocą eteru dietylowego, przed wysuszeniem pod próżnią w temperaturze pokojowej. Ten dodatkowy etap zastosowano w celu usunięcia z soli jak największej ilości 2-propanolu.

Inne sole organiczne (siarczan, fosforan, chlorowodorek) otrzymano w podobny sposób, tj. przez dodanie odpowiedniego kwasu do schłodzonej, mieszanej zawiesiny zasady 6-glukuronidu morfiny w metanolu, wytrącanie powstałego roztworu za pomocą schłodzonego 2-propanolu dla uzyskania zawiesiny, a następnie ciągłe mieszanie w niskiej temperaturze. Po odsączeniu ciała stałego następowało przemycie eterem dietylowym, a potem suszenie w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem.

Fumaran i maleinian otrzymano przez dodanie pożądanego kwasu w temperaturze pokojowej do roztworu wodnego zasady 6-glukuronidu morfiny, z mieszaniem aż do rozpuszczenia całości materiału. Roztwór liofilizowano następnie dla uzyskania wymaganego ciała stałego.

Do uzyskania wszystkich soli wykorzystano tą samą serię zasady 6-glukuronidu morfiny (seria M01003). Tą serię zsyntezowano i zbadano by potwierdzić tożsamość, czystość chemiczną i mikrobiologiczną.

Wszystkie wytworzone sole zbadano dla potwierdzenia wyglądu, sprawdzano czystość (%wag./wag.) za pomocą HPLC, potwierdzono obecność właściwego przeciwjonu, zawartość wody (%wag./wag.) za pomocą analizy Karla Fishera, pozostałość rozpuszczalnika zanalizowano za pomocą GC, a kolor roztworu ustalono za pomocą pomiaru absorbancji UV 5% wag./obj. roztworu przy 420 nm.

PL 211 031 B1

Opis soli 6-glukuronidu morfiny

Opis	Masa cząsteczkowa	Numer serii
Sól bromowodorkowa M6G M6G.HBr	542,37	JCCA24B
Sól siarczanowa M6G (M6G)2.H2SO4	1021,00	JCCA25B
Sól fosforanowa M6G M6G.H3PO4	559,46	JCCA26B
Sól fumaranowa M6G (M6G)2.fumaran	1039,00	MM13A
Sól maleinianowa M6G (M6G)2.maleinian	1039,00	MM14A
Sól chlorowodorkowa M6G M6G.HBr	497,92	MM10C

Opis substancji odnośnikowych, użytych w badaniu soli

Substancja odnośnikowa	Opis	Numer serii
HN-33169	M6G	401-2055
HN-33177	Zanieczyszczenie syntetyczne	401-2052
HN-75083	Produkt rozkładu	401-2054
HN-75076	Produkt rozkładu	401-2044
HN-67003	Produkt rozkładu	401-2058
Pentahydrat siarczanu morfiny	Produkt rozkładu	40IK1192

Każdą z substancji badanych przechowywano przed testem trwałości w 2-8°C. Każdą z substancji podzielono na porcje po 900 mg, przeniesiono do brązowych, nieprzezroczystych butelek plastikowych HDPE i przepłukano argonem przed szczelnym zamknięciem. Dla każdych z warunków przechowywania zapewniono próbki wystarczające dla każdego punktu czasowego oraz próbki zapasowe. Próbki umieszczono w odpowiednich inkubatorach, zatwierdzonych uprzednio dla warunków przechowywania 25°C/60%WW, 40°C/75%WW i w 60°C.

Substancje odnośnikowe przechowywano w bezpiecznych warunkach w -20°C lub poniżej aż do przeprowadzenia badań.

Sposoby

Próbki przechowywano dla analizy według następującej tabeli:

Warunki przechowywania	Początkowe	1 miesiąc	3 miesiące
25°C/60%WW	X	X	X
40°C/75%WW	X	X
60°C	X	-

X wygląd, zawartość wody za pomocą analizy Karla Fishera, sprawdzenie czystości i substancji pokrewnych oraz kolor za pomocą spektrofotometrii UV/Vis.

Procedury testowania

Test tożsamości zawartości i zanieczyszczeń

Badanie przeprowadzono dla dwóch próbek (2 x 25 mg) zgodnie ze sposobem badania czystości metodą HPLC, wykazującą trwałość. Wyniki badania czystości przedstawiono jako M6G jako taki, M6G jako substancję bezwodną i wolną od rozpuszczalnika oraz substancję bezwodną i wolną od rozpuszczalnika, z korekcją na postać soli, z zastosowaniem odpowiedniego współczynnika konwersji.

PL 211 031 B1

Zawartość wody za pomocą analizy Karla Fishera

Zawartość wody sprawdzono dla dwóch próbek, używając porcji zrównoważonej substancji (około 100 mg), za pomocą aparatu do miareczkowania KFS Tritrino 720.

Kolor za pomocą spektrofotometrii w zakresie widzialnym

Sporządzano roztwór badanej substancji 5% wag./obj. w wodzie, a absorpcję mierzono przy 420 nm w 1 cm kuwetach kwarcowych, za pomocą spektrofotometru Unicam UV4 Visible/UV.

Wyniki

Przedstawiono je w Tabelach 2-4.

Dyskusja

W wyniku przechowywania przez 3 miesiące w 25°C/60%WW bromowodorek, chlorowodorek, fosforan i zasada pozostały białymi stałymi substancjami krystalicznymi, a inne sole wykazały zabarwienie w różnym stopniu. Jednak w wyniku przechowywania w tym samym okresie w 40°C/75%WW wszystkie sole (z wyjątkiem bromowodorku) oraz zasada wykazały oznaki zażółcenia. Zmiana wyglądu odzwierciedla się w kolorze roztworu, którego intensywność wzrasta w miarę wzrostu intensywności żółtego zabarwienia ciała stałego.

Zasadnicza tendencja w zawartości wilgoci jest taka, że im wyższa wilgotność przechowywania tym wyższa zawartość wilgoci w próbkach. Wyjątek stanowi tu zasada, której zawartość wilgoci jest dość stała niezależnie od warunków przechowywania. Spośród soli największą zmianę zawartości wilgoci wykazuje fosforan (wzrost około 8% w 40°C/75%WW w porównaniu z wartością wyjściową).

Przegląd danych 3-miesięcznego badania czystości wykazuje pewne interesujące tendencje. Najtrwalszymi substancjami (w odniesieniu do badania czystości %wag./wag.) są bromowodorek, zasada i fosforan. Należy zauważyć, że przyczyną, dla której wartości badania czystości dla fosforanu w całym badaniu są wysokie (około 110% ± 5%) jest to, że przy otrzymywaniu tej soli wystąpiły pewne problemy. W wyniku tychże otrzymano substancję w postaci mieszanin fosforanu i zasady w stosunku około 10,8:1. Maleinian i fumaran wykazały spadek w badaniu czystości o około 10% po 3 miesiącach w 40°C/75%WW, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Co ciekawe, chlorowodorek wykazał mały spadek w badaniu czystości po 3 miesiącach przechowywania w 25°C/60%WW (około 6% w porównaniu z wartością wyjściową), ale dramatyczny spadek po 3 miesiącach przechowywania w 40°C/75%WW(około 34% w porównaniu z wartością wyjściową). Ten spadek jest w istocie większy, niż taki, który zaobserwowano dla siarczanu, o którym sądzono na podstawie wyników po 1 miesiącu, że jest solą najbardziej nietrwałą. Niski wynik w badaniu czystości zaobserwowany po 3 miesiącach w 40°C/75%WW może być związany z rozpadem postaci krystalicznej przy wysokiej wilgotności, czego wynikiem jest duży stopień rozkładu. Ten rozkład odzwierciedla się w ilości produktów degradacji, stwierdzonych dla tej próbki (w sumie około 54,5%).

Zgodnie z pomiarem HPLC, nawet po 3 miesiącach przechowywania w 40°C/75%WW zasadniczo zawartość produktów rozkładu w soli bromowodorkowej nie wzrasta. W tych samych warunkach zawartość produktów rozkładu w zasadzie rośnie o około 3%. Poziom rozkładu dla fumaranu i maleinianu jest podobny, odrobinę mniejszy dla fosforanu. Najmniej trwałymi solami są siarczan i chlorowodorek, z pewnym wskazaniem, że chlorowodorek jest trwalszy niż siarczan w 25°C/60%WW, ale w 40°C/75%WW jest na odwrót.

Wniosek

Uzyskane wyniki wskazują, że sól bromowodorkowa wydaje się być trwalszą niż wszystkie pozostałe sole oraz zasada.

Całościowy przegląd danych sugeruje następujący szereg trwałości: bromowodorek > zasada >> fosforan/maleinian/fumaran > siarczan/chlorowodorek.

PL 211 031 B1

T a b e l a 1

Dane dotyczące trwałości soli M6G przechowywanych w temperaturze otoczenia w Przykładzie 1

Nieznane substancje pokrewne (% powierzchni całkowitej)	<0,1	Os		n o	10,7	<0,1		<0,1	oo
HN- 33177	n o	O		n o	0,3	0,3	o	o	00 o
HN- 67003	i	fi		i 1	00	1 i	A o	niew.	niew.
HN- 75083	i	niew.		?	niew.	<0,1	g c	niew.	niew.
mor- fina	g £	A o		.i £	n o	niew.	£ '2	£ .2 ‘2	0,3
HN- 75076	2	niew.		g 2	niew.	niew.	niew.	niew.	niew.
HN- 67002	s	r*ł		1 1	3	*	0,5	niew.	niew.
6 „ O . ^2 -Si ό CQ ^K “	88,7	74,8		93,6	76,8	90,7	<*1 'g o	A 00 Os	81,2
Bada- nie M6G niesk.	ri 00	69,3		rq K r-	rn o	77,2	81,9	Brak	Brak
Okres (lata)	O	Ό		o	VO	O	Ό	O	«Λ
seria	205- 2042	205- 2056		205- 2041	205- 2060	205- 2045	205- 2059	F120 61	F120 61
35 ta	chlorowodorek		siarczan		bromowodorek	wolna zasada

niesk. x f f = masa cząsteczkowa (pochodna M6G)/masa cząsteczkowa (M6G)

PL 211 031 B1

T a b e l a 2

Wygląd, wilgoć i kolor w spektrofotometrii w zakresie widzialnym: Przykład 3

PL 211 031 B1

T a b e l a 2 (kontynuowana)

kolor (Abs w420nml	0,016	0,034	0,141	0,264	1,008	0,794		0,017	0,084	0,209	0,297	0,879	0,739
oi jt bi 12	o oo KO	7,26	008	7,94	10,89	oo o\		6,14	7,53	7,14	7,60	9,24	5,01
wygląd	biały krystaliczny proszek	biały krystabczny proszek	bladożółty krystaliczny proszek	bladożółty krystaliczny proszek	żółty krystabczny proszek	żółty krystabczny proszek		biały krystabczny proszek	biały krystabczny proszek	bladożółty krystabczny proszek	bladożółty krystabczny proszek	żółty krystabczny proszek	żółty krystabczny proszek
warunki przechowywania		θ'· O KO U o to cs	θ'- U o O 'd^-	60°C			O Ό O o CS		40°C/75%WW		o O KO
punkt czasowy	początek	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc		początek	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc
odnośnik laboratorium	299618	307569	318590	307576	318597	307583		O\ \o Oi O CS	307568	318591	307575	318598	307582
opis	fumaran	6-glukuronidu morfiny		maleinian 6-glukuronidu	morfiny

PL 211 031 B1

T a b e l a 2 kontynuowana

PL 211 031 B1

T a b e l a 3 Próba: Przykład 3

PL 211 031 B1

T a b e l a 3 (kontynuowana)

Badanie M6G (% wag./wag.)	skorygowana na postać soli	100,71	99,32	98,11	94,76	89,37	92,44		99,40	97,56	95,81 I	93,75	88,63	90,47
zasada bezwodna	89,44	88,23	87,15	84,17	OO m * Os r-	82,11		88,28	86,66 i	85,11	83,28	78,73	80,36
zasada jako taka	84,11	I 81,96	I 81,20	77,62	71,64	77,33		83,61	80,27	80,04	r~~ o ·» r- r-	72,37	76,46
warunki przechowywania		25°C/60%WW	m r- U o O Ί·	60°C			θ'- O U O		40°C/75%WW		60°C
punkt czasowy	początek	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc		początek	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc	3 miesiące	1 miesiąc
odnośnik laboratorium	299618	307569	318590	307576	318597	307583 \|		299619	307568	318591	307575	318598	307582
opis	fumaran 6-glukuronidu morfiny		maleinian 6-glukuronidu morfiny

ro c

ro ź

o o

PL 211 031 B1

T a b e l a 3 kontynuowana

PL 211 031 B1

T a b e l a 4

Substancje pokrewne: Przykład 3

całkowite substancje

pokrewne (%}

1,72

Ot <n tt

9,16

8Z.6

17,98

tn CN oc r—

2 o

0.84

0.93

0,80

0,72 1.20

1.24

5 CN

CN «η Ot

15.16

oo tn co tn

| 20,94

ΰ υ •s i

Γ*Ί

©

tn

r-

Ί U

£

,64

o r-

OO tn

c Ό

CN *n

cn

00 ©

.07

CN ł-M

Si

2 ⁰⁰5 <n

C' τζ

m <n

r- Tt~

2;

1.5

<Ί. Ό

8 '3

o

CM

©

M3

o

O

&

©*

© O

©

1“^

tn

S

o N

o\

oo <o

1,59

2,58

3,09

2,75

»n <n

Ό 00 ©“

0,77

0,81

u, u 0,82

0,77

1,08

n © CN

3,91

7,01

TC

m

oo

m

ΠΊ

Ν’

00

v—4

©

m

04

»n

δ <n

to

m

Γ-

CM

«η

r-

»n

t©

©

J c>

©

W Γ

θ'

o

θ'

o

©

θ'

©

o

©*

o ‘

a o

o

©

o

©

©'

r-

Γ-*·

Cs

m

CM

o

m

CM

r-

tt

2»

m

cn

©

1»4

CN

I T<1

Ό

tn

CM

n

C

r-

r*

r-

- SO

to

\o

•n

Tf

©

»—1

S m

O

o

©

2> ©

©

O

©

O

cn

δ

O

tn

C

M3

oo

CN

m

3

δ

&

Ϊ ©

r-

oo

»—<

*»*«

tn

Ό

tn

Γ-

r-

L

Ł

J r-4

o

f*l

m

©

r-·

tn

K Ό

cT

O

»—«

ł—t

CN

O

'3

a

’3 '

3 ©'

©'

O

m”

cn

rn

J

i δ

Ϊ7

δ

ii

r-

ł-t

Γ-

CM

δ

oo

•n

to

o

0)

U

CM

ΗΊ

aj

4J

c

> *

4.

4J

CM

©

n

Tt

a

©

O*

©*'

<©

'3

•a

'3

•a

3 a

•a

Ή

©

©*

©'

9 g

Λ δ

Ό

i 1

1 niew.

Ił

HN 7507

»·** O ©~

niew

ź u '3

0,06

s ©

0,26

1 niew

δ 4> •a

ν,νζ. 0,04

0,01

0,04

Xf cn ©~

^5

1 0,55

{

o

tn

o

tn

s

tn

1Ί

Ό

c;

to

υ

r»

C »

o

p

P

d

O

g a

n

3

©

tn

£>

©

tn

©

£ o.

CM

to

CM

tt

o

CM

SO

4>

o

4

O

4>

&

a*

.3-

.§

iesiąc

£

iesiąc

.S.s

Ś¹.3*

zątek

&

.s*

w w

&

f

i>

4>

.2

,g

sr

o

43 4

4>

1

4>

8

•8

3 «§

o

a

3

g

R

a

g

g 1

' a

o

P

g

c

g

P

o

H

P, O

Pm

»—♦

m

»—t

m

*“*

u

m

»~-t r*

u.

r-4

m

ł—t

ii i

a -2

ΙΖΊ

r*-

oo

tj-

»n

to

o

oo

»r

Tt

tn

Os

CM

n

Ot

35 pi

T<

»

r*

3t

30

r-4

30

a

oo

o

>0

3s

to

«η

tn

n

tn

*n

to

n

n tr

tn

sO

n

m

n

Cs

**

jo

γ-»

JO

3t

30

oc

r*

?t

*»

>0

ao

3 -S

Cs

©

T—»

o

»—t

□

3S

o

O ·-

o

7s

©

o J2

CN

m

cn

m

CN

m

m c

m

CM

m

•n

m

§ a

^4

§

A4 U

§

ts

a

O ' Ό

a

o

O

P

δ

>>

δ

>»

N O

g

O A « £ 3 ą

2-

§ tS

3

a

bO

c

o

oo

o

§'

b0

o

3*

a m5

a

.O M3

a

υ Ό

a

PL 211 031 B1

T a b e l a 4 (kontynuowana)

całkowite substancje pokrewne (%)

wn ch θ'

o ©

O

o MD ni

1 9,07 I

! 3,85 1

0,85

Ch CH

m νγ m

O oo tT

1 9,94 1

Ch © ©

s a

i i

3 i 3 '3

CM

r-»

Ch

Tt

O

T—ł

ΜΊ

r<ł

cO

G*

o θ'

o σ'

θ'

σ M5

σ\

o o

Tt ©

n*> fi

©, rn

Ch

rn

i

I U N

ty*»

Ό oo θ'

m oc ©

oo T—4

m 5

oo ni

a—* σγ

V~i OO ©

oo Ch σ'

r~*

©^ m

00 ni

cn

%

et

co

o

CM

cM

*z>

ΜΎ

c*j

CM

□

o. o*

© o

θ'

O O

<LJ ‘2

O

©

O <O

© ©

•a

r-

<r>

V>

O

r·*

ΓΜ

Ό

\o

<m

«Zł

©

O

ώ <*> K m

o

oo o*

Γ- ©

r- cT

Mh ©

© o

r- ©

ł> o”

Ml O

Ό ©

θ'

Wł θ'

8 *Z o M W <5

3 O

£ 3

M? CM O

OO M~> θ'

MD md «-^

f σ> ©“

s θ'

t θ'

00 1ΖΊ θ'

3 ©*

oo \o

4) -j—»

a

£

i

Γ

o

M-ł

Tt

ił

£

3

ΓΊ

m

CM

Q

Ł>

4>

σ

<M

o

<u

»-<

Tt

<*»

S ©Y ta

a

•a

‘3

θ'

o

O

o

a

0'

©

O

11 1 5

Ό r-

ż

ił

£

O

Ό

i*

si

i'

Γ*Ί

©

*t

<t>

<~ł

Tt

©

o

u

O

Tt

R p.

W r-

•a

*3

o

©

•a

a

©

O

et

i

1

O

>Zi

!·§

©

d

'O

Q

g $

0

υ

o

Q

U

§ B

O

©

<zi

©

O

$ P.

cm

Tt

<©

<M

©

<«>

u

.1 ćn

4J

-S¹ ’Σλ

r

g,

Q S

g

3¹

.1

g *w

«3

03?

<t>

o

<u

<1>

ro

ti

O

Łł

tu

L>

*is V3 Pu U

N O

·§

g

O rt

g

P

m

r-»

m

1-ł

O

m

lik torium

oo

Ch

σ

Ό

r-

m

ch

oo

V»

OO

fM

mo

o.

r-

o>

oo

V0

Ch

r>

Ch

OO

Ό

*zi

Ml

*ΖΊ

Ml

»z>

MO

M*>

ΜΊ

kZ>

tfl

*z>

•§1

Ch

p-

oo

00

r~

ch

r-

OO

r*

00

Γ-

Ch

O

o

Ch

©

O

o ^2

CM

m

(M

en

<*>

<·*>

Ό

a

2

§

>>

Ί

o

>,

«$

ij

<s

ł§

t»

Γ

u

U o

oO

o

§·

«

s

i

\ó

s

PL 211 031 B1

T a b e l a 4 ()kontynuowana

PL 211 031 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sól bromowodorkowa 6-e-D-glukuronidu morfiny (M6G.HBr).
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną przeciwbólowo ilość M6G.HBr wraz z akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera ilość M6G.HBr skuteczną dla leczenia duszności u pacjentów z zaawansowanym rakiem wraz z akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
4. M6G.HBr do zastosowania, jako lek.
5. Zastosowanie M6G.HBr do wytwarzania leku do leczenia bólu.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że służy do leczenia od umiarkowanego do silnego bólu w stanach ostrych lub przewlekłych.
7. Zastosowanie M6G.HBr do wytwarzania leku do leczenia duszności u pacjentów z zaawansowanym rakiem.
8. Sposób wytwarzania M6G.HBr, znamienny tym, że obejmuje:

(i) kontaktowanie roztworu bromowodoru z roztworem M6G w metanolu;

(ii) kontaktowanie roztworu powstałego w etapie (i) z rozpuszczalnikiem organicznym z wytrąceniem M6G.HBr; i (iii) wyodrębnianie M6G.HBr wytrąconego w etapie (ii).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że roztwory i rozpuszczalnik mają temperaturę -15°C lub niższą.
10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że obejmuje dodatkowo przemywanie wytrąconego M6G.HBr dla zminimalizowania obecności rozpuszczalnika organicznego.
11. Sposób według dowolnego z zastrz. 8 do 10, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym w etapie (ii) jest 2-propanol.
12. Sposób według dowolnego z zastrz. 8 do 11, znamienny tym, że organicznym rozpuszczalnikiem stosowanym do przemywania M6G.HBr z etapu (ii) jest eter dietylowy.

PL 211 031 B1

Rysunek

Fig. 1 Struktura M6G i zidentyfikowane substancje pokrewne