PL208164B1 - Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL208164B1
PL208164B1 PL383412A PL38341207A PL208164B1 PL 208164 B1 PL208164 B1 PL 208164B1 PL 383412 A PL383412 A PL 383412A PL 38341207 A PL38341207 A PL 38341207A PL 208164 B1 PL208164 B1 PL 208164B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phe
formula
gly
ala
tyr
Prior art date
Application number
PL383412A
Other languages
English (en)
Other versions
PL383412A1 (pl
Inventor
Aleksandra Misicka-Kęsik
Andrzej W. Lipkowski
Agnieszka Głowińska
Original Assignee
Inst Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Pan Im M Mossakowskiego
Univ Warszawski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Pan Im M Mossakowskiego, Univ Warszawski filed Critical Inst Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Pan Im M Mossakowskiego
Priority to PL383412A priority Critical patent/PL208164B1/pl
Priority to PCT/PL2008/000068 priority patent/WO2009041841A1/en
Publication of PL383412A1 publication Critical patent/PL383412A1/pl
Publication of PL208164B1 publication Critical patent/PL208164B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza w postaci wlewów lub zastrzyków dożylnych, lub implantów.
Wprawdzie leczenie nowotworów jest ciągle niedostatecznie efektywne, wprowadzenie do leczenia związków platyny spowodowało ogromny postęp w skuteczności stosowanych chemoterapii. Głównymi związkami stosowanym jest cisplatyna lub jej analogi. Wykazano skuteczność stosowania kompleksów platyny takich jak cisplatyna w większości zaawansowanych postaci nowotworów (Rosenberg, Cancer 1985, 55, 2303 2316; Prestayko et al., Cancer Treat. Rev. 1979, 6, 17 39). Niestety stosowanie dotychczas znanych związków platyny w terapii powoduje szereg reakcji niepożądanych w tym wymioty, nefrotoksyczność i neurotoksyczność (Sleijfer et al., Pharm Weekbl Sci. 1985, 7, 237 244), a szczególnie wysoki poziom bólów. Efekty uboczne stosowania dotychczas znanych związków powodują konieczność znacznego ograniczania dawek. Dlatego też proponowane jest stosowanie różnych innych nowych związków, jak na przykład opisanych w patencie USA nr 7,208,611 autorstwa Qingzhi Gao, Mark A. Gallop, Jia-Ning Ziang.
Poszukując nowych metod zwalczania bólu towarzyszącemu chemoterapii z zastosowaniem związków platyny, nieoczekiwanie okazało się, że można wytworzyć kompleks peptydu opioidowego oraz platyny z zachowaniem właściwości przeciwbólowych peptydu oraz właściwości terapeutycznych platyny.
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2 (wzór 1), w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jako chlorowiec korzystny jest Cl.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki o wzorach 2-4.
PL 208 164 B1
Η
Wzór 4 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i podobne lub z kwasami organicznymi, jak octowy, propionowy, heksanowy, cyklopentanopropionowy, mlekowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy i podobne.
Sposób otrzymywania nowych peptydowych kompleksów platyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że peptyd o ogólnym wzorze Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA, (wzór 5), ewentualnie w postaci soli addycyjnej, poddaje się reakcji ze związkiem Pt(II).
Otrzymany produkt można ewentualnie przekształcić w żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól konwencjonalnym sposobem.
Jako związek Pt(II) można stosować np. halogenoplatynian(II). Reakcję korzystnie prowadzi się w środowisku wodnym.
Istotną cechą sposobu według wynalazku jest to, że reszty aminokwasów metioniny, cysteiny lub histydyny chemicznie związanych z peptydem opioidowym w sposób przedstawiony we wzorach 2-4 stanowią element bezpośrednio kompleksujący platynę. Ilustruje to także schemat: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<AA-PtCl2, gdzie AA = Met, Cys, His, kwas 1,3-diaminobutanowy lub kwas 1,4-diaminopentanowy oznacza fragment kompleksujący Pt(II), a Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe oznacza peptyd opioidowy.
Pośredni peptyd do kompleksowania o wzorze 5 można otrzymać przez przyłączanie aminokwasów. Jest on związkiem nowym. Otrzymywanie peptydu opioidowego opisano w Lipkowski et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 2763-2766.
Nowe peptydowe kompleksy platyny są związkami skutecznymi w chemioterapii nowotworów, które jednocześnie wykazują działanie przeciwbólowe wywoływane przez stosowaną chemioterapię jak również zmiany nowotworowe.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworów, zawierającej jako substancję czynną nowe peptydowe kompleksy platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie dopuszczalny nośnik.
Przed podaniem związki przygotowuje się korzystnie w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych stosując znane dodatki, jak terapeutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub środek pomocniczy.
Innym aspektem wynalazku są nowe peptydowe kompleksy platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów.
Wynalazek dotyczy szczególnie nowych peptydowych kompleksów platyny o wyżej zdefiniowanym wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do zastosowania w leczeniu nowotworów z jednoczesnym całkowitym lub częściowym zablokowaniem przewodzenia bodźców bólowych w wyniku powinowactwa peptydowych kompleksów do receptorów opioidowych.
Nowe związki można podawać jako wlew dożylny lub implant podskórny, lub implant do tkanek ciała gwarantujący najlepszy dostęp uwalnianego nowego kompleksu peptydowego platyny do miejsca działania.
Nowe związki mogą być podawane jako substancja lub jako składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
PL 208 164 B1
Dla lepszego zilustrowania przedmiotowego wynalazku sposób wytwarzania nowych peptydowych kompleksów platyny, ich charakterystykę powinowactwa do receptorów opioidowych oraz właściwości przeciwnowotworowe przedstawiono w przykładach. Nie należy jednak ograniczać zakresu wynalazku jedynie do treści poniższych przykładów.
Powinowactwo do receptorów opioidowych określano w następującym teście. Homogenat mózgu szczurzego wysyca się wzorcem ligandu opioidowego, następnie dodaje badany związek i mierzy ilość znakowanego związku wypartego przez badany związek.
Działanie przeciwnowotworowe badano w teście proliferacji. Test ten polega na zliczaniu namnażających się komórek nowotworowych znajdujących się w medium zawierającym badane związki (plus pożywka). Nowe związki powodowały wyraźne zmniejszenie namnażania komórek nowotworowych T98G-ludzka glioblastoma (ok. 50% po 4 dniach w porównaniu do wzorca).
Synteza peptydów do kompleksowania
Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe-NH2 sprzęga się z zablokowanymi grupą Boc aminokwasami: Boc-Met-OH, Boc-Cys-OH oraz Boc-His-OH.
Otrzymuje się Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe— Met-Boc, Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH— Phe— Cys-Boc i Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—-His-Boc. Ze wszystkich peptydów usuwa się następnie obustronnie blokującą grupę Boc. Dwuchlorowodorowe produkty peptydowe Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Met-NH2x2HCl, Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Cys-NH2x2HCl, Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—His-NH2x2HCl wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej eterem dietylowym i odsącza otrzymując związki gotowe do reakcji kompleksowania z solą K2[PtC4] o niżej podanych wzorach 6 - 8 i danych fizykochemicznych:
OH
Wzór 6
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Met M = 748.9, M+ obliczono: 749.9, znaleziono: 749.1, 750.3
OH
Wzór 7
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH—Phe—Cys M = 720.8, M+ obliczono: 721.8, znaleziono: 721.1, 722.2
PL 208 164 B1
OH
Wzór 8
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< His
M = 754.8, M+ obliczono: 755.8, znaleziono: 755.3, 756.4
P r z y k ł a d I. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Met(S,N)PtCl2 (wzór strukturalny 2) i jego właściwości
Do roztworu 133 mg (1.7 x 10-4 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Met w 10 ml wody destylowanej dodaje się 74 mg (1.7 x 10-4 mola) K2[PtCl4]. Powstałą zawiesinę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu, przesącz odparowuje się na wyparce do sucha otrzymując surowy produkt. Wydajność 94 mg (56%).
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH+ obliczone: 1014 Da znalezione: 1014 Da
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (6.2 nM).
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 mM/L obniżał ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.
P r z y k ł a d II. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Cys(S,N)PtCl2 (wzór strukturalny 3) i jego właściwości
Do roztworu 15 mg (2 x 10-5 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<Cys w 2 ml destylowanej wody dodaje się 8.6 mg (2 x 10-5 mola) K2[PtC4]. Wytrąca się osad. Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Po odsączeniu osadu, przesącz odparowuje się do sucha otrzymując 15.3 mg zanieczyszczonego produktu w postaci żółtego, krystalicznego osadu. Wydajność 79%.
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnęj chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH obliczone: 913 Da znalezione: 913 Da
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (7.9 nM).
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 mM/L obniżał ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.
P r z y k ł a d III. Otrzymywanie Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<His(N,N)PtCl2 (wzór strukturalny 4) i jego właściwości
Do roztworu 79 mg (1.1 x 10-5 mola) 2HClxTyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH<Phe<His w 7 ml wody destylowanej dodaje się 43 mg (1.1 x 10-5 mola) K2[PtC4] wytrąca się jasnobeżowy osad. Zawiesinę miesza się przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu przesącz odparowuje się na wyparce do sucha, otrzymując surowy produkt. Wydajność 92 mg (92%).
Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 w układzie rozpuszczalników A i B H2O/ACN: 0.05% TFA w H2O (A) i 0.05% TFA w ACN (B).
MS m/z: MH+ obliczone: 1019 Da znalezione: 1019 Da
PL 208 164 B1
Związek wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych typu μ na poziomie odpowiadającym morfinie (11.2 nM)
W teście proliferacji komórek nowotworowych glejaka związek w stężeniu 20 μΜ/L obniża po 4 dniach ilość podziałów komórkowych do 50% obserwowanych w hodowli kontrolnej.

Claims (12)

1. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH^Phe^AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Kompleks według zastrz. 1, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4:
PL 208 164 B1
3. Sposób otrzymywania nowych peptydowych kompleksów platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że peptyd o ogólnym wzorze 5: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA, w którym AA ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, poddaje się reakcji ze związkiem Pt(ll).
4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia nowotworów: zawierająca substancję czynną oraz terapeutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowe peptydowe kompleksy platyny o wzorze ogólnym 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2. w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów.
6. Kompleksy według zastrz. 5 do zastosowania w postaci wlewu dożylnego lub implantu podskórnego, lub implantu do tkanek ciała.
7. Kompleksy według zastrz. 5 do podawania jako substancja lub składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
8. Kompleks według zastrz. 5, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4.
9. Nowe peptydowe kompleksy platyny o ogólnym wzorze 1: Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-NH< Phe< AA-PtX2, w którym AA oznacza resztę metioniny, cysteiny, histydyny, kwasu 1,3-diaminobutanowego lub kwasu 1,4-diaminopentanowego, a X oznacza chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania w leczeniu nowotworów z jednoczesnym całkowitym lub częściowym zablokowaniem przewodzenia bodźców bólowych w wyniku powinowactwa peptydowych kompleksów do receptorów opioidowych.
10. Kompleksy według zastrz. 9 do zastosowania w postaci wlewu dożylnego lub implantu podskórnego, lub implantu do tkanek ciała.
11. Kompleksy według zastrz. 9 do podawania jako substancja lub składnik wielolekowej kompozycji leków stosowanych w terapii.
12. Kompleks według zastrz. 9, którym jest związek wybrany spośród związków o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4.
PL383412A 2007-09-24 2007-09-24 Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL208164B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383412A PL208164B1 (pl) 2007-09-24 2007-09-24 Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
PCT/PL2008/000068 WO2009041841A1 (en) 2007-09-24 2008-09-23 Peptide-platinum complexes, method for preparation and use the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383412A PL208164B1 (pl) 2007-09-24 2007-09-24 Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL383412A1 PL383412A1 (pl) 2009-03-30
PL208164B1 true PL208164B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=40039741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383412A PL208164B1 (pl) 2007-09-24 2007-09-24 Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Country Status (2)

Country Link
PL (1) PL208164B1 (pl)
WO (1) WO2009041841A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699847B (zh) * 2017-01-04 2020-08-14 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种低成本纯化六胜肽的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL205811B1 (pl) * 2002-08-13 2010-05-31 Iwona Bonney Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego
US7208611B2 (en) * 2005-02-23 2007-04-24 Xenoport, Inc. Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use
US7655620B2 (en) * 2005-07-07 2010-02-02 Cancure Laboratories, Llc Use of one or more metal carriers to selectively kill mammalian cells

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009041841A1 (en) 2009-04-02
PL383412A1 (pl) 2009-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960010833B1 (ko) 궤양 예방용 약제학적 조성물
US9981043B2 (en) Analgesic conjugates
JP2018512376A (ja) 抗体薬物コンジュゲート
JP2013523599A (ja) 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途
US20200339628A1 (en) Advantageous salts of mu-opiate receptor peptides
EP2275419A2 (en) A lubiprostone crystal, its preparation process and its use
US20090264345A1 (en) Macrocyclic peptides and methods for making and using them
CN114736214A (zh) 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2010203A2 (en) Macrocyclic peptides and methods for making and using them
WO1988008715A1 (en) Method of tumor inhibition in warm-blooded animals
HU203766B (en) Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components
CN109796519B (zh) 一类甾体化合物及其应用
PL208164B1 (pl) Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
CN112574061B (zh) 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途
JP4467985B2 (ja) 新規なオピオイド誘導体
IE51967B1 (en) Novel pentapeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use
WO2023001224A1 (en) Novel compounds and compositions for targeted therapy of renal cancers
AU2022257363A1 (en) Folate receptor-targeted radiotherapeutic agents and their use
CN112442011A (zh) 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
CN112442010A (zh) 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
JP2021066690A (ja) オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物
WO2015158306A1 (zh) 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途
PL220880B1 (pl) Nowe pochodne melfalanu, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek farmaceutyczny oraz zastosowanie medyczne