CN114736214A - 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途。本发明涉及一种式(I)所示的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，包含其药物组合物，以及其制备方法和用途。本发明的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐具有稳定的结构、较长的半衰期、较慢的血浆清除率，显示出长效、稳定的药物释放时间，表现出了优异的抗肿瘤活性，可作为长效抗肿瘤药物的候选，具有潜在的临床应用价值和广阔的临床应用前景。

Description

一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种倍半萜衍生物、其药物组合物以及其制备方法和用途。
背景技术
在过去的几十年里，全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年递增，恶性肿瘤已经成为人类死亡的主要因素。目前，恶性肿瘤的治疗手段主要有：手术、放射治疗以及化学治疗。然而，目前大部分的恶性肿瘤仍缺乏有效的治疗手段，临床上对于恶性肿瘤的治疗效果并不理想，并且，传统抗肿瘤药物由于毒副作用大等缺点阻碍了其在临床上的进一步应用。同时，小分子药物的快速发展为恶性肿瘤的治疗提供了新的选择，其已逐渐成为近年来的研发热点。
天然倍半萜类化合物具有抗肿瘤功效；然而，这类化合物普遍存在共轭双键，该结构使得化合物具有一些缺点，比如水溶性差、稳定性差、口服生物利用度低等。因此，可以通过采用合成前药的方式对这类化合物进行修饰，形成一些氨基结构，再通过成盐的方式，即可获得水溶性好、结构稳定、口服生物利用度高的前药分子。最常见的合成此类化合物的前药的方式是：用二甲胺对这类化合物进行修饰，然后成盐。然而，二甲胺及二乙胺等烷烃二胺的类似物修饰，所得前药在血浆中释放太快、半衰期短，很难维持长时间的药物浓度。因此，需要开发一种结构稳定且具有更长半衰期、更慢的血浆清除率以适应长效给药需求的倍半萜类化合物的衍生物。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
发明目的
本发明的目的在于提供一种结构稳定且具有较长的半衰期、较慢的血浆清除率，适于长效给药的倍半萜类化合物的衍生物或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、其制备方法以及其在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
解决方案
为实现本发明目的，本发明提供了以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，所述倍半萜类衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0003645198770000021
其中，R为3-9元饱和杂环氨基，所述杂环氨基含有至少一个N原子和任选地O原子作为环原子，并且，所述杂环氨基通过其氨基部分与分子其余部分连接。
在一个优选的实施方案中，式(I)中，所述R为5-6元饱和杂环氨基，所述杂环氨基含有1-2个N原子和0-1个O原子作为环原子，并通过其氨基部分与分子其余部分连接；
任选地，所述杂环氨基选自以下组成的组：吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、N-取代哌嗪基，其中，N-取代的取代基选自以下：H、C1-C3烷基。
在优选的具体实施方案中，本发明所述倍半萜类衍生物为选自以下的化合物：
Figure BDA0003645198770000022
在优选的实施方案中，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物与无机酸或有机酸所形成的盐；
优选地，所述无机酸选自由以下组成的组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；
优选地，所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
进一步优选地，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物的富马酸盐。
在优选的具体实施方案中，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐选自以下：
Figure BDA0003645198770000031
第二方面，本发明提供了一种如上述第一方面所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003645198770000032
其中，所述Sol.为溶剂，选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或多种。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：如上述第一方面所述倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
优选地，所述药物组合物为口服剂型或肠胃外给药剂型；
进一步优选地，所述口服剂型选自口服液、糖浆剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片、丸剂或颗粒剂；
进一步优选地，所述肠胃外给药剂型选自静脉、肌内、皮内、皮下、脊椎腔注射剂。
第四方面，本发明提供了一种如上述第一方面所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐或者如上述第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
在具体实施方案中，所述肿瘤选自由以下组成的组：黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌和脑胶质瘤。
有益效果
本发明的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐具有稳定的结构、较长的半衰期、较慢的血浆清除率，显示出长效、稳定的药物释放时间，表现出了优异的抗肿瘤活性，为长效抗肿瘤药物的潜在候选，具有潜在的临床应用价值和广阔的临床应用前景。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里，专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。在这里，作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1显示了通过模拟生理pH设计的前药体外缓释筛选模型所检测的、本发明倍半萜类衍生物的体外缓释效果，如实施例9中记载的；
图2显示了通过采用小鼠血浆模型的缓释研究方法所检测的、本发明倍半萜类衍生物的体外缓释效果，如实施例10中记载的。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
以下实施例中所用的材料或试剂等，如无特殊说明，均可通过商购获得。
实施例1：化合物1的制备
化合物1的结构如下：
Figure BDA0003645198770000051
其制备过程如下：
0℃下，将二氧化硒(2.86g，25.8mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，加入过氧化叔丁醇(15.5mL)，搅拌反应30分钟后，将异土木香内酯(30g，0.129mol)的二氯甲烷(250mL)溶液缓慢地加入到上述体系中，室温下搅拌8小时，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)淬灭反应，分液后，水相用二氯甲烷萃取(300mL×3)，将有机相合并、干燥、浓缩，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到中间体1(白色固体，19.5g，产率61％)，其随后直接用于下一步。
0℃下，将化合物中间体1(19.5g，78.5mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，缓慢将间氯过氧苯甲酸(16.3g，94.2mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液滴加到上述体系中，室温下反应2小时，然后用饱和硫代硫酸钠(300mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，有机相用NaHCO3饱和溶液(100mL)洗涤一次，再用无水Na2SO4干燥，过滤除去固体，将母液浓缩，得到化合物CP0105粗品；所得化合物CP0105粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到化合物CP0105(16.8g，产率81％)，其结构式如下所示：
Figure BDA0003645198770000052
将化合物CP0105(1.00g，3.78mmol)溶解在四氢呋喃(16mL)中，向体系中加入吗啉(1.65g，18.9mmol)，25℃下将反应体系搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩除去四氢呋喃，得到化合物1的粗产物；然后通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化粗产物，得到化合物1(白色固体，998mg，产率75％)。
对化合物1进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.48(d,J＝4.2Hz,1H),3.56(t,J＝4.7Hz,4H),3.16(dd,J＝10.7,4.7Hz,2H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.47–2.35(m,6H),2.28(dt,J＝10.7,4.5Hz,2H),2.09(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),1.96(d,J＝15.3Hz,1H),1.80–1.65(m,1H),1.63–1.42(m,3H),1.35–1.24(m,1H),1.24–1.13(m,1H),0.83(s,3H),0.66(q,J＝12.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.42,77.46,71.09,66.11,60.87,53.27,53.17,47.99,43.80,41.32,38.43,36.78,34.71,34.25,27.66,17.92,15.52.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H29NO5Na+[M+Na]+374.1938,found 374.1942.
实施例2：化合物1的富马酸盐——化合物5的制备
化合物5的结构如下：
Figure BDA0003645198770000061
将实施例1所制备的化合物1(998mg,2.84mmol)溶解在四氢呋喃中(20mL)中，搅拌均匀后，向体系中加入富马酸(313mg，2.70mmol)，室温下搅拌反应3小时，反应结束后，减压浓缩除去四氢呋喃，然后向反应体系中加入乙酸乙酯(100mL)，得到悬浊液，抽滤后得到化合物5(白色固体，815mg，产率61％)。
对化合物5进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.62(s,2H),4.48(d,J＝4.2Hz,1H),3.56(t,J＝4.7Hz,4H),3.16(dd,J＝10.7,4.7Hz,2H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.47–2.35(m,6H),2.28(dt,J＝10.7,4.5Hz,2H),2.09(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),1.96(d,J＝15.3Hz,1H),1.80–1.65(m,1H),1.63–1.42(m,3H),1.35–1.24(m,1H),1.24–1.13(m,1H),0.83(s,3H),0.66(q,J＝12.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.42,166.07,134.04,77.46,71.09,66.11,60.87,53.27,53.17,47.99,43.80,41.32,38.43,36.78,34.71,34.25,27.66,17.92,15.52.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H29NO5Na+[M+Na]+374.1938,found 374.1942.
实施例3：化合物2的制备
化合物2的结构如下：
Figure BDA0003645198770000062
其制备过程如下：
使用N-甲基哌嗪(1.89g，18.9mmol)，按照实施例1中化合物1的合成步骤获得目标化合物2(白色固体，993mg，产率72％)。
对化合物2进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.47(s,1H),3.17(d,J＝2.7Hz,1H),3.13(td,J＝6.2,3.1Hz,1H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.60(s,4H),2.57–2.51(m,2H),2.51(d,J＝1.8Hz,1H),2.49–2.45(m,2H),2.41(dd,J＝12.9,4.5Hz,2H),2.36(s,1H),2.34(s,4H),2.07(dd,J＝12.9,2.3Hz,1H),1.95(dd,J＝15.5,1.9Hz,1H),1.71(dt,J＝15.0,3.8Hz,1H),1.60–1.52(m,2H),1.48(dd,J＝15.5,4.3Hz,1H),1.32–1.24(m,1H),1.19(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),0.83(s,3H),0.69–0.59(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.5,77.5,71.1,60.9,53.7,52.5,48.0,44.3,44.1,41.3,38.4,36.8,34.7,34.3,27.7,18.0,15.5.HRMS(ESI):m/zcalcd for C20H32N2O4Na+[M+Na]+387.2254,found 387.2258.
实施例4：化合物2的富马酸盐——化合物6的制备
化合物6的结构如下：
Figure BDA0003645198770000071
使用实施例3所制备的化合物2(992mg,2.73mmol)和富马酸(300mg，2.59mmol)，按照实施例2中化合物5的合成步骤获得目标化合物6(白色固体，846mg，产率65％)。
对化合物6进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.55(s,2H),4.47(s,1H),3.17(d,J＝2.7Hz,1H),3.13(td,J＝6.2,3.1Hz,1H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.60(s,4H),2.57–2.51(m,2H),2.51(d,J＝1.8Hz,1H),2.49–2.45(m,2H),2.41(dd,J＝12.9,4.5Hz,2H),2.36(s,1H),2.34(s,4H),2.07(dd,J＝12.9,2.3Hz,1H),1.95(dd,J＝15.5,1.9Hz,1H),1.71(dt,J＝15.0,3.8Hz,1H),1.60–1.52(m,2H),1.48(dd,J＝15.5,4.3Hz,1H),1.32–1.24(m,1H),1.19(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),0.83(s,3H),0.69–0.59(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.5,166.9,134.5,77.5,71.1,60.9,53.7,52.5,48.0,44.3,44.1,41.3,38.4,36.8,34.7,34.3,27.7,18.0,15.5.HRMS(ESI):m/z calcd for C20H32N2O4Na+[M+Na]+387.2254,found 387.2258.
实施例5：化合物3的制备
化合物3的结构如下：
Figure BDA0003645198770000072
其制备过程如下：
使用哌啶(1.61g，18.9mmol)，按照实施例1中化合物1的合成步骤获得目标化合物3(白色固体，1.08g，产率82％)。
对化合物3进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.48(d,J＝4.3Hz,1H),3.37–2.98(m,2H),2.74(d,J＝4.4Hz,1H),2.65–2.51(m,4H),2.48–2.27(m,4H),2.09(d,J＝12.6Hz,1H),1.95(d,J＝15.3Hz,1H),1.74(dd,J＝16.3,12.4Hz,1H),1.54(ddt,J＝20.8,15.2,8.8Hz,7H),1.43–1.09(m,5H),0.83(s,3H),0.62(q,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.3,77.4,71.1,60.9,53.7,53.0,48.0,43.9,41.3,38.6,36.8,34.7,34.2,27.7,24.9,23.4,17.9,15.6.HRMS(ESI):m/z calcd for C20H31NO4Na+[M+Na]+372.2145,found 372.2148.
实施例6：化合物3的富马酸盐——化合物7的制备
化合物7的结构如下：
Figure BDA0003645198770000081
使用实施例5所制备的化合物3(1.08g,3.09mmol)和富马酸(341mg，2.94mmol)，按照实施例2中化合物5的合成步骤获得目标化合物7(白色固体，1.09g，产率76％)。
对化合物7进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.59(s,2H),4.48(d,J＝4.3Hz,1H),3.37–2.98(m,2H),2.74(d,J＝4.4Hz,1H),2.65–2.51(m,4H),2.48–2.27(m,4H),2.09(d,J＝12.6Hz,1H),1.95(d,J＝15.3Hz,1H),1.74(dd,J＝16.3,12.4Hz,1H),1.54(ddt,J＝20.8,15.2,8.8Hz,7H),1.43–1.09(m,5H),0.83(s,3H),0.62(q,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ177.3,166.4,134.2,77.4,71.1,60.9,53.7,53.0,48.0,43.9,41.3,38.6,36.8,34.7,34.2,27.7,24.9,23.4,17.9,15.6.HRMS(ESI):m/z calcd for C20H31NO4Na+[M+Na]+372.2145,found372.2148.
实施例7：化合物4的制备
化合物4的结构如下：
Figure BDA0003645198770000082
其制备过程如下：
使用四氢吡咯(1.34g，18.9mmol)，按照实施例1中化合物1的合成步骤获得目标化合物4(白色固体，914mg，产率72％)。
对化合物4进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.18(s,2H),2.88(t,J＝11.3Hz,1H),2.81–2.58(m,6H),2.47(d,J＝7.7Hz,3H),2.10(d,J＝12.6Hz,1H),1.96(d,J＝15.3Hz,1H),1.75(d,J＝6.2Hz,5H),1.62–1.44(m,3H),1.32(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),1.20(d,J＝12.4Hz,1H),0.83(s,3H),0.63(q,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.8,77.5,71.1,60.9,53.5,49.9,48.0,45.2,41.2,38.4,36.7,34.7,34.2,27.7,22.9,17.9,15.7.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H29NO4Na+[M+Na]+358.1989,found 358.1989.
实施例8：化合物4的富马酸盐——化合物8的制备
化合物8的结构如下：
Figure BDA0003645198770000091
使用实施例7所制备的化合物4(913mg,2.73mmol)和富马酸(301mg，2.59mmol)，按照实施例2中化合物5的合成步骤获得目标化合物8(白色固体，754mg，产率61％)。
对化合物8进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.57(s,2H),4.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.18(s,2H),2.88(t,J＝11.3Hz,1H),2.81–2.58(m,6H),2.47(d,J＝7.7Hz,3H),2.10(d,J＝12.6Hz,1H),1.96(d,J＝15.3Hz,1H),1.75(d,J＝6.2Hz,5H),1.62–1.44(m,3H),1.32(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),1.20(d,J＝12.4Hz,1H),0.83(s,3H),0.63(q,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.8,166.7,134.4,77.5,71.1,60.9,53.5,49.9,48.0,45.2,41.2,38.4,36.7,34.7,34.2,27.7,22.9,17.9,15.7.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H29NO4Na+[M+Na]+358.1989,found 358.1989.
对比例1：对照化合物9的制备
化合物9的结构如下：
Figure BDA0003645198770000092
其制备过程如下：
将化合物CP0105(1.00g，3.78mmol，可按照实施例1中记载的有关方法制得)溶解在四氢呋喃(16mL)中，向其中加入二甲胺(2M in THF,9.46mL，18.9mol)，25℃下将反应体系搅拌4小时，反应结束后，旋转蒸发以除去溶剂，所得产物浓缩后再次溶解在四氢呋喃中(20mL)，搅拌均匀后，向体系中加入富马酸(346mg，2.98mmol)，室温下搅拌反应3小时，反应结束后，减压浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(100mL)，得到悬浊液，抽滤后得到化合物9(白色固体，951mg，产率52％)。
对化合物9进行检测，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,2H),4.50(q,J＝2.8,2.0Hz,1H),3.24–3.05(m,2H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.62(dd,J＝12.8,10.4Hz,1H),2.50–2.45(m,3H),2.44–2.37(m,1H),2.26(s,6H),2.08(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),1.96(dd,J＝15.4,2.0Hz,1H),1.74(tt,J＝15.3,3.6Hz,1H),1.63–1.46(m,3H),1.30(ddd,J＝13.6,5.8,2.4Hz,1H),1.25–1.14(m,1H),0.83(s,3H),0.64(q,J＝12.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,167.0,134.8,78.0,71.5,61.3,54.1,48.5,45.1,44.7,41.7,38.9,37.2,35.2,34.7,28.2,18.4,16.0.HRMS(ESI):m/z calcd for C17H27NO4Na+[M+Na]+332.1832,found 332.1838.
对比例2：对照化合物10的制备
化合物10的结构如下：
Figure BDA0003645198770000101
使用CP0105(1.00g，3.78mmol，参考实施例1中描述的方法所制备)、二乙胺(1.38g,18.9mmol)和富马酸(346mg，2.98mmol)，按照对比例1中化合物9的合成步骤获得目标化合物10(白色固体，1.13g，66％)。
对化合物10进行检测，其NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.49(q,J＝6.9Hz,1H),3.69(ddt,J＝7.1,5.1,3.4Hz,1H),3.23(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.08(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.75(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.68(d,J＝4.9Hz,1H),2.57(d,J＝5.1Hz,1H),2.42–2.32(m,2H),2.17(dq,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.93(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.83–1.77(m,3H),1.73(t,J＝6.8Hz,1H),1.58(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.43(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),1.38–1.23(m,4H),1.16(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.08–0.99(m,6H),0.75(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ177.4,78.9,72.1,63.2,53.8,50.6,47.8,44.6,44.4,42.7,39.0,35.3,33.6,27.7,26.3,23.8,11.3.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H32NO4 +[M+H]+:338.2326；found 338.2324.
实施例9：通过体外缓释模型，检测本发明化合物的缓释效果
本实施例中，采用模拟生理pH设计的前药体外缓释模型，检测上述实施例所制备的本发明化合物和对比例所制备的对照化合物的缓释效果，具体实验程序如下：
向5mL、pH为7.5的碱性缓冲液(100mM Hepes,100mM NaCl)中加入待测倍半萜类衍生物(即，前药)5.0mg，配制成浓度为1mg/mL的缓冲液样品，加入倍半萜衍生物混匀后立刻计时；分别在0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12hr时取出缓冲液样品100μl+100μl甲醇，混匀后过滤膜，HPLC(甲醇：0.1％甲酸水＝10：90)进样20μL，分析各测试化合物所释放的原药CP0105的含量。其结果如图1所示。
由图1可知，与对照化合物9、10相比，本发明的倍半萜类衍生物均表现出明显的缓释效果，即，其缓释持续时间较长；特别是，化合物6的缓释持续时间最长久，12小时还没有释放完；提示：本发明的倍半萜类衍生物具有明显更长的缓释持续时间，有作为长效缓释药物的潜能。
实施例10：在小鼠血浆模型上，检测本发明化合物的缓释效果
本实施例中，研究了实施例9中显示最长体外缓释时间的本发明化合物6在小鼠血浆模型中的缓释效果，具体实验步骤如下：
向小鼠空白血浆900μL中加入100μL、浓度8mg/mL的待测倍半萜类衍生物(即，前药)溶液，配制成血浆浓度为0.8mg/mL的血浆样品，加入倍半萜类衍生物溶液后立刻计时；分别在0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12hr时取出血浆样品75μL+150μL乙腈沉淀剂，涡旋混匀2-3min，12000rpm 4℃离心10分钟，取上清液，过滤膜，HPLC(甲醇：0.1％甲酸水＝10：90)进样20μl，分析前药以及所释放的原药CP0105的含量。结果如图2所示。
由图2可知，与对照化合物CP0105相比，本发明的化合物6在小鼠血浆中能够长时间持续缓慢释放原药(CP0105)，具有明显更优的缓释效果。
实施例11：药代动力学研究
本实施例中，研究了本发明化合物6与对照化合物9在小鼠体内的药代动力学和缓释效果，具体实验步骤如下：
本实验所使用小鼠为雄性CD-1小鼠(6-8周)，购自北京Vital River实验室(中国北京)。12只小鼠平均分为四组，分别为：
化合物6静脉注射组，化合物6口服给药组，化合物9静脉注射组，和化合物9口服给药组。
按照100mg化合物/Kg体重的剂量，分别以静脉注射、口服两种不同给药方式向小鼠给药优选的倍半萜类衍生物6和对照化合物9，给药后立刻计时；分别在0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12hr时取出血浆样品20μL，向其中加入180μL乙腈沉淀剂，涡旋混匀2-3min，12000rpm 4℃离心10分钟，取上清液，通过过滤膜过滤，HPLC(甲醇：0.1％甲酸水＝10：90)进样20μl，分析前药以及所释放的原药CP0105的含量。化合物6、9静脉注射组给药后迅速达到峰值。口服给药的实验结果如以下表1所示。
表1
Figure BDA0003645198770000121
由表1可知，与对照化合物9相比，本发明的化合物6在小鼠体内具有明显更优的缓释效果，具体表现为：口服药物最大血药浓度为9650ng/mL，相较于对照化合物9更高；半衰期为6.2h，相较于对照化合物9更长；药物血浆维持时间为32h，相较于对照化合物9更持久；口服生物利用度为92％，相较于对照化合物9更高。
实施例12：本发明化合物的抗肿瘤功效研究
本实施例中，检测了本发明化合物与对照化合物在小鼠移植瘤模型中的抗肿瘤功效，具体程序如下：
收集生长状态良好的肿瘤细胞B16F10、LLC、PAN02、H22、CT26、MFC和GL261，分别用1×PBS洗涤2次，用细胞计数仪计算细胞总数，用1×PBS将细胞液稀释成1×107个细胞/ml的细胞悬浮液。
本实验所使用小鼠均购自北京Vital River实验室(中国北京)。上述不同种类的肿瘤细胞分别接种于不同的小鼠类型以产生各自相应的荷瘤小鼠，具体如下：
B16F10选用6-8周龄C57BL/6雌性小鼠，LLC选用6-8周龄Balb/c雌性小鼠，Pan02选用6-8周龄C57BL/6J雌性小鼠，H22选用6-8周龄C57BL/6雌性小鼠，CT26选用6-8周龄Balb/c雌性小鼠，MFC选用6-8周龄BALB/c-nu/nu雌性小鼠，GL261选用6-8周龄C57BL/6雌性小鼠。
按每只小鼠1×106个肿瘤细胞的接种量(即，100μL细胞悬浮液/只小鼠)，将上述细胞悬浮液接种至小鼠前肢腋窝处；待肿瘤平均体积超过100cm3时(个体间肿瘤体积差异不超过10％)，将小鼠随机几组，每组8只，按100mg/kg体重的给药剂量，将化合物5、6、7、8、9每两天口服灌胃给药一次，直至实验终点。
实验结束后，用安乐死的方式处死小鼠，收集肿瘤组织，并对其体积、重量进行测试，计算肿瘤抑制率。
肿瘤抑制率＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)*100％
实验结果如下表2所示。
表2、各化合物对一系列肿瘤的抑制率
Figure BDA0003645198770000131
由表2可知，口服给药化合物5、6、7、8、9均对肿瘤细胞B16F10、LLC、PAN02、H22、CT26、MFC和GL261产生了显著的抗肿瘤活性；化合物5、6、7、8相较于对照化合物9在各个肿瘤细胞中的抗肿瘤活性都有明显提升，其中，化合物6的抗肿瘤活性最好，与对照化合物9相比，其药效显著提升，特别是在一些肿瘤中，其肿瘤抑制率提高了约2-3倍。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure FDA0003645198760000011
其中，R为3-9元饱和杂环氨基，所述杂环氨基含有至少一个N原子和任选地O原子作为环原子，并且，所述杂环氨基通过其氨基部分与分子其余部分连接。
2.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R为5-6元饱和杂环氨基，所述杂环氨基含有1-2个N原子和0-1个O原子作为环原子，并通过其氨基部分与分子其余部分连接；
任选地，所述杂环氨基选自以下组成的组：吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、N-取代哌嗪基，其中，N-取代的取代基选自以下：H、C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物为选自以下的化合物：
Figure FDA0003645198760000012
4.根据权利要求1-3任一项所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物与无机酸或有机酸所形成的盐；
优选地，所述无机酸选自由以下组成的组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；
优选地，所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、苯甲酸或取代苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐为所述倍半萜类衍生物的富马酸盐；
优选地，所述倍半萜类衍生物的药学上可接受的盐选自以下：
Figure FDA0003645198760000021
6.根据权利要求1所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线如下
Figure FDA0003645198760000022
其中，所述Sol.为溶剂，选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或多种。
7.一种药物组合物，其包括：如权利要求1-5任一项所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂型或肠胃外给药剂型；
优选地，所述口服剂型选自口服液、糖浆剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片、丸剂或颗粒剂；
优选地，所述肠胃外给药剂型选自静脉、肌内、皮内、皮下、脊椎腔注射剂。
9.根据权利要求1-5任一项所述的倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自由以下组成的组：黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌和脑胶质瘤。
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